3/23/2011
1
The Hipnotics-Sedatives
Dr. Pagan Pambudi, M.Si, Sp.S
Sedatif-Hipnotik
• Adalah kelompok obat yang menimbulkan
depresi sistem saraf pusat dan pada akhirnya
menyebabkan tidur
3/23/2011
2
Neurotransmitter pada tidur
Eksitatorik
• Dopamin
• NE
• Asetilkolin
• Histamin
Inhibitorik
• GABA
• Serotonin
• Adenosin
Sleep Drive
Circadian and Homeostatic Regulation of Sleep
9 am 3 pm 9 pm 3 am
AsleepAwake
9 am
Kontrol Bangun-Tidur
Kilduff TS, Kushida CA. Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects. 1999; based on Edgar DM et al. J Neurosci. 1993;13:1065-1079.
3/23/2011
3
Circadian and Homeostatic Regulation of Sleep
Circadian Alerting Signal
9 am 3 pm 9 pm 3 am
AsleepAwake
9 am
Kilduff TS, Kushida CA. Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations, and Clinical Aspects. 1999; based on Edgar DM et al. J Neurosci. 1993;13:1065-1079.
Circadian Rhythms
Throughout the Sleep-Wake Cycle
Fase tidur
3/23/2011
4
Sleep Stage
NREM
•Quiet sleep (infants)
•Orthodox sleep
•Synchronized sleep
NREM stages 1 and 2
•Light sleep
NREM stages 3 and 4
•Deep sleep
•Slow-wave sleep
•Delta sleep
REM sleep
•Active sleep (infants)
•Paradoxical sleep
•Desynchronized sleep
The Ideal hypnotics
• Should induce sleep rapidly
• maintain sleep for the entire duration expected
• Not produces a “morning hangover
• Not induce development of tolerance or
dependence.
• No drug withdrawal, no rebound insomnia
• safety, no potential for drug–drug interactions
3/23/2011
5
Class of Sedatives-Hypnotics
• Barbiturat
– fenobarbital
• Benzodiazepin
– Estazolam
– Lorazepam
– Alprazolam
• Non benzodiazepinreceptor agonist
– Zolpidem
• Antidepresant
– Amitriptilin
• Antihistamin
– Diphenhidramin
• Natural product
– Tryptophan
– melatonin
• Melatonin receptor agonist
– Ramelteon
Barbiturat and benzodiazepin
3/23/2011
6
GABA A Receptor
GABA A rec
3/23/2011
7
BENZODIAZEPIN
Farmakokinetik:
• Absorbsi hampir lengkap lewat GI Tract
• Metabolisme di hati oleh enzim sitokrom P-450, beberapa di antaranya mempunyaimetabolit aktif � memperpanjang efek terapi
• Kadar dalam LCS = darah
• Pemberian IV: uptake ke otak cepat, redistribusi juga cepat � efek pada CNS relatifsingkat
BENZODIAZEPIN
Farmakokinetik
• Ekskresi lewat ginjal, air susu dan dapat
melewati plasenta
Farmakodinamik
• CNS: sedatif, hipnotik, anticemas,
antikonvulsan, relaksan otot, anterograde
amnesia
3/23/2011
8
Farmakodinamik
• Sistema respirasi
– Depresi nafas pada dosis sangat besar
– Hati-hati pada anak-anak, gangguan fx hepar
• Jantung dan kardiovaskular
– Menurunkan TD meningkatkan heart rate pada
dosis preanestetic
Pembagian obat-obat yang bekerja
pada reseptor GABA
US (T1/2 < 2 hrs) Short ( < 6 hrs) IM ( 6-24 hrs) LA ( > 24)
Midazolam
Tiopental
Triazolam
Zolpidem
Alprazolam
Lorazepam
Estazolam
Temazepam
oxazepam
Diazepam
Quazepam
Chlordiazepoksid
3/23/2011
9
Barbiturat
• Bekerja pada reseptor GABA A
• Dapat bekerja langsung sebagai agonis GABA tanpa adanya neurotransmitter GABA itu sendiri
• Efek adiksi lebih besar
• Efek depresi nafas lebih besar dan tidak bisadiantagonisir dengan flumazenil
• Toleransi lebih cepat terjadi
• Induksi enzim sitokrom P-450 � autoinduksi, interaksi dengan obat lain
Barbiturat
• Phenobarbital
• Amobarbital
• Pentobarbital
• Butabarbital
• Heksobarbital
• Kemital
• Sekobarbital
• tiopental
3/23/2011
10
Zolpidem
• Agonis GABA A
• T1/2 pendek
• Efek adiksi rendah
Antihistamin
• Berkerja sebagai antagonis H1 � sedasi
• Efek antikolinergik besar
• Toleransi cepat terjadi
• Tidak ada adiksi
• Yang sering digunakan adalah difenhidramin
3/23/2011
11
Antidepresant
• Berkerja menghambat reuptake serotonin --.
Serotonin meningkat � sedasi
• Sering digunakan adalah dari kelompok
antidepresan trisklik dengan efek sedasi tinggi
misalnya amitriptilin
• Efek antikolinergik besar
• Bermanfaat pada gangguan tidur karena
depresi
Gol. Agonis Melatonin
• The SCN express high levels of MT1 and MT2
receptors
• MT1 and MT2 receptors are believed to be involved in maintenance of the sleep-wake cycle
– Activation of MT1 receptors inhibits neuronal firing
– Activation of MT2 receptors helps entrain the circadian clock via phase synchronisation
3/23/2011
12
Targeting MT1/MT2 Receptors
• Agents with high affinity and selectivity for
MT1
and MT2 receptors could provide novel
treatments for sleep and circadian rhythm
disorders
– With a favourable side effect profile
• Ramelteon is a highly selective and potent
agonist of MT1/MT2 receptors
First line drugs →→→→ GABA (select/non select)
Drug Chemical Class Recommendended
dose (mg) in adults;
in Older Adults
T1/2 (hr) Receptor
Binding
Estazolam
Eszopiclone
Flurazepam
Indiplon
Quazepam
Temazepam
Traizolam
Zaleplon
Zolpidem
Cyclopyrrolone
Benzodiazepine
Pyrazolopyrimidine
Benzodiazepine
Benzodiazepine
Benzodiazepine
Pyrazolopyrimidine
Imidazopyridine
2; 1
NDA, under FDA
review
30; 15
Under development
7.5 – 15; same
30; 15
0.25; 0.125
10; 5
10;5
8-24
5-7
48-120*
1.0-1.5
48-120*
8-20
2-4
-1.0
1.5-2.4
Nonselective
Nonselective
Nonselective
GABAA alpha 1
Nonselective
Nonselective
Nonselective
GABAA alpha
1, gamma 3
GabaA alpha 1
The benzodiazepine receptor agonists listed have an FDA indication for treatment of insomnia, or they are currently in phase
3 clinical trials.
*Refers to elimination half-life of active metabolite, desalkyflurazepam
FDA, US, food and Drug Administration GABAA, gamma-aminobutyric acid, type A receptors, NDA, new drug application.
3/23/2011
13
Tatalaksana Insomnia
• Identifikasi penyebab insomnia
• Non farmakologis
– Sleep higiene
– Hindari kafein
• Farmakologis
Penyebab Insomnia
Difficulty in initiating
sleep
Difficulty in
maintaining sleep
Early morning waking
Poor sleep hygiene
Poor sleep envirenment
Drugs
Anxiety
Psychophysiological
insomnia
PLMS
DSPS
Pain, discomfort.
Poor sleep environment
Drugs
Medical problem, e.g.
asthma, nocturia
PLMS
OSA, CSA, CSR
Dementia
Psychophysiological
insomnia
Old age
Poor sleep environment
Drugs
Depression
Mania
ASPS
3/23/2011
14
Sleep Hygiene
• Optimalkan suasana terkait tidur
– ruang tidur yang nyaman dan agak redup
– kamar tidur hanya untuk tidur dan seks
– tidak terlalu kenyang atau lapar saat tidur
– relaksasi dan hindarkan stress
Pemilihan obat Sedatif-Hipnotik
• Secara umum benzodiazepin intermediate acting, zolpidem lebih terpilih untuk gangguan tidur karenaprofil keamanannya, beberapa pertimbangan lain.
• Gangguan irama sirkardian– Ramelteon, melatonin
• Ansietas– Intermiediate – long acting benzodiazepin
• Depresi– Antidepresan
• Non spesifik– antihistamin