Tratamiento farmacológico de la
obesidad: Nuevas perspectivas
Claudio D Gonzalez Departamentos de Farmacología
UBA, IUC, USAL, Universidades Austral y Favaloro
Buenos Aires, Argentina
Cambio Peso
Ingreso Energético total
menos Gasto calórico Total
Ingesta
Blanco Para Fármacos
Actividad
Efecto Térmico De la comida
G energético Basal
Blanco Para Cirugía
Blancos para Terapia Conductual
Blanco Para Fármacos
Modelo de balance energético y sitios de acción de los Fármacos en obesidad
Cambio Peso
Ingreso Energético total
menos Gasto calórico Total
Ingesta
Blanco Para Fármacos
Actividad
Efecto Térmico De la comida
G energético Basal
Blanco Para Cirugía
Blancos para Terapia Conductual
Blanco Para Fármacos
Modelo de balance energético y sitios de acción de los Fármacos en obesidad
Farmacología de la obesidad Modificado de Clapham et al 2001
• Fármacos que actúan sobre el ingreso energético – Modificadores de la biología de las aminas biógenas
• Incremento de sistema simpático • Incremento del sistema serotoninérgico • Drogas de efecto combinado (simpático + serotoninérgico) • Bupropión y topiramato • Modificadores Histaminérgicos • Modificadores del sistema dopaminérgico
– Agonistas canabinoides inversos – Neuropéptidos – Limitantes de la absorción de grasas
• Fármacos que actúan sobre el gasto calórico – “Exercise Mimetics” (ej efedrina / xantinas) – Agonistas beta 3 – Aumentadores de UCP 2 y 3 – Otros
Otros agentes no estrictamente indicados para obesidad
Bray G. 2010
• Antidiabéticos
– Metformina
– Terapias Basadas en Incretinas
• Análogos de GLP-1
• Inhibidores de DPP-4
– Inhibidores del transportador SGLT-2
• Antidepresivos
– Inhibidores de la recaptación de serotonina
FDA, 2011
• Tratamiento a “largo plazo”: orlistat
• Tratamiento de “corto plazo”:
– Fentermina
– Dietilpropión
– Benzfetamina
– Fendimetrazina
FDA, 2012
Lorcaserina y Topiramato-fentermina XR
2014
• Naltrexona / bupropión XR
• Liraglutida (3 mg)
Hipotálamo y regulación del balance energético Modificado de Weigle et al. J Clin Endocrinol Metab 2003
Catoira NP, Viale L, Di Girolamo G, Gonzalez CD. Curr Med Res Opin 2014, 30(6):961-969.
Neurona
POMC
Neurona
NPY/AgRP
Núcleo Arcuato
Núcleo Para-
ventricular y otros Comparación de
“inputs” POMC & NPY Dominio Dominio
POMC NPY Anorexia Apetito
MC4 YR
Leptina
Insulina
+ + - -
Ghrelina
+
Señales periféricas
GABA
NPY
-
Agrp
NPY
YR -
-MSH
GLP-1, PYY, PP
+
Dos estructuras del SNC fuertemente asociadas con la actividad del sistema nervioso simpático
• Núcleo del tracto solitario
• Hipotálamo (en especial, hipotálamo posterior y lateral)
Hipotálamo, péptidos y actividad simpática
Ingesta calórica Actividad simpática
Lesión del Hipotálamo VM Aumento Disminución
Hormona luteotrópica Disminución Aumento
bombesina Disminución Aumento
Beta endorfina Aumento Disminución
CART Disminución Incremento
CCK Disminución Aumento
CRH Disminución Aumento
Enterostatina Disminución Aumento
Glucagon Disminución Aumento
NPY Aumento Disminución
Modificado de Bray G. International Journal of Obesity, 2000
Efectos de GLP-1 sobre el apetito Halford et al. Nature Reviews Endocrinology 2010
Reducción de la ingesta calórica entre 10 y 30%
(Hay al menos un estudio negativo)
Efectos de agonistas GLP1 sobre
el peso corporal
Liraglutide en obesidad
Proyectos y perspectivas
Empatic (zonizamida + bupropión) Qnexa (topiramato + fentermina) Lorcaserina Bupropión + naltrexona ( Contrave) Pramlintida + metreleptina Cetilistat Liraglutida
Tesofensina Velneprit Obinepitida
TPN435 ZGN433 PP1420 GSK 598809 ADZ7687
NR Qsymia
Proyectos y perspectivas
Empatic (zonisamida + bupropión) antiepiléptico + inhibidor rec NA Qsymia (topiramato + fentermina) antiepiléptico + simpaticomimético Lorcaserina agonista HT2c Pramlintida + metreleptina análogos de leptina y amilina Cetilistat inhibidor de lipasa pancreática Liraglutida agonista GLP-1
Tesofensina inhibidor triple de recaptación Velneprit antagonista Y5 Obinepitida análogo de PYY 3-36 y del PP
TPN435 inhibidor de AgRP ZGN433 Inhibidor de metionina aminopeptidasa 2 PP1420 análogo de PP GSK 598809 antagonista D3 ADZ7687 inhibidor de diglicérido aciltransferasa (DGAT1)
Lorcaserina y Qsymia N Engl J Med 2012
Topiramato
• Antiepiléptico
• Débil actividad inhibitoria sobre la Anhidrasa Carbónica (isoformas II y IV)
• Modula receptor GABA A
• Modula receptores a glutamato (AMPA/K)
• Bloquea canales de Na+ y Calcio
• Incrementa corrientes de K+
Topiramato: Efectos adversos
• Confusión • Parestesias • Ataxia • DIsgeusia • Xerostomía • Constipación • Fatiga • Somnolencia • Cálculos renales • Depresión (rara) • Toxicidad fetal???
Drugs 2012
Topiramato y fentermina
El tratamiento con fentermina y topiramato a dosis de 7.5 mg/ 46 mg y 15 mg/ 92 mg se asoció con incrementos de la frecuencia cardíaca de 0.6 y 1.6 latidos por minuto.
N Engl J Med 2012
Expresión de Receptores 5HT2c Lorcaserina
FDA Briefing Document – NDA 22529
Selectividad de Lorcaserina
FDA Briefing Document – NDA 22529
Lorcaserina
Lorcaserina
Bupropión
• Inhibidor de recaptación de NE y DA.
• Tratamiento de la depresión y del tabaquismo.
• Respuesta en no depresivos mayor que en depresivos? (Bray, 2007)
Efectos adversos
• Insomnio
• Cefalea
• Xerostomía
• Náuseas
• Mareos / vértigo
• Inhibe el CYP2D6
• No coadministrar con drogas que reducen el umbral convulsivo
Naltrexona + bupropión (Contrave)
• La naltrexona no induce per se reducción de peso
• Pero al inhibir la actividad (opioide) a nivel de las neuronas POMC aumenta la liberación de sustancias por este grupo neuronal
Lorcaserina Fentermina / Topiramato XR
Naltrexona / bupropión XR
Mujeres en edad reproductiva
Sin reportes de teratogenia (animales)
Incidencia aumentada de labio leporino; hipospadias
Sin reportes de teratogenia
Ritmo cardíaco / Hipertensión
Leve reducción FC No datos específicos
Leve incremento FC Incremento de la PA
Incremento pequeño FC (1-3 lpm) Incremento transitorio PA
Cambios psiquiátricos
Leve incremento incidencia de alucinaciones, euforia o trastornos disociativos
Episodios psicóticos; incremento incidencia de alucinaciones, euforia o trastornos disociativos
Sin reportes definitivos
Edad>65 años Déficit cognitivo Disminución de la atención, alteraciones del habla
Dificultades cognitivas
Depresión Monitorear cuidadosamente
Monitorear. Cuidado co-administración IMAO
Síndrome símil neuroléptico maligno; síndrome serotoninérgico?
Halpern 2010
Oxintomodulina
Peptidos intestinales y apetito
Conclusiones
• La farmacología de la obesidad se reduce, en la
actualidad, a un número limitado de agentes
• La eficacia de estos agentes es en general
bastante restringida
• Los efectos adversos pueden limitar su uso o,
eventualmente, promover cambios en sus
condiciones prescriptivas
• El futuro ofrece varias alternativas de interés,
cuyo potencial deberá dirimirse en los años por
venir