Um Estudo Sobre a Modelagem da Eletrofisiologia Cardíaca
por Fernando Otaviano Campos
sob orientação dos ProfessoresRubens de Oliveira e Rodrigo Weber dos Santos
20 de janeiro de 2005
Agenda
• Motivação• Introdução• O Modelo Celular• Modelos para o Tecido• O Simulador Cardíaco• A Interface Gráfica• Exemplos de Simulação• Considerações Finais e Trabalhos Futuros
Motivação
• A contração do coração é precedida por uma reação eletroquímica nas células que causa um campo elétrico no coração e no corpo;
• A medição desse campo na superfície do corpo é chamada eletrocardiograma (ECG);
• Uma motivação para simular a atividade elétrica no coração é obter um melhor entendimento da relação entre o ECG e a condição do coração.
Introdução
• A Modelagem da Eletrofisiologia Cardíaca é um estudo que envolve múltiplas áreas do conhecimento;
• Existem dois componentes na modelagem da propagação elétrica no coração (PLONSEY e BARR, 1987);
• O primeiro é um modelo que descreve a dinâmica do fluxo iônico através da membrana;
• O segundo é um modelo elétrico para o tecido que descreve como as correntes de uma região da membrana interagem com as outras.
Fisiologia da Membrana Celular
• A célula tem seu interior delimitado por uma membrana que controla o fluxo das substâncias que entram e saem;
• A membrana é constituída de uma bi-camada fosfolipídica que impede o transporte de moléculas polares e íons;
Fisiologia da Membrana Celular
• Proteínas formam arranjos especiais que facilitam a passagem de íons, os canais iônicos;
• Os canais são especializados e somente uma substância ou um pequeno grupo de moléculas pode passar através de um canal em particular.
“Cabeça” Polar
“Cauda” Apolar
Espaço intracelular
Espaço extracelular
bi-camadafosfolipídica
Canal Iônico
A Membrana como um Capacitor
• Na hipótese de se desconsiderar a existência dos canais iônicos, a principal característica da membrana seria a de separar cargas;
• Desta forma, a bi-camada lipídica pode ser vista como um dielétrico com capacitância:
φqCm =
Modelo Elétrico para a Membrana
• Porém, como a membrana permite a passagem de íons através dos canais iônicos, a quantidade de carga separada irá variar junto com o potencial transmembrânico:
cm
m
m
Idtdq
dtdC
qC
qC
==
=
=
φ
φ
φ
Modelo Elétrico para a Membrana
),(
0),(1
0
ngdtnd
nfRdt
dC
II
mm
ionc
φ
φφ
=
=+
=+
r
ionIcImC
mR
iφ
eφ• Os canais iônicos são modelados como elementos não lineares acoplados em paralelo ao capacitor, assim teremos:
ei φφφ −=e
Modelos para a Corrente Iônica
• A modelagem do comportamento elétrico das células cardíacas é ainda tema de pesquisa;
• Porém, os diversos estudos existentes podem ser todos vistos como modificações e refinamentos do modelo desenvolvido por Hodgkin e Huxley numa série de trabalhos com o axônio gigante de lula;
• Trabalho que conferiu aos autores o prêmio Nobel em 1963.
• Os modelos têm em comum dois elementos básicos: a membrana celular e os canais iônicos que a permeiam;
Modelo de Hodgkin-Huxley
• O Modelo:
• Onde φNa e φK são os potenciais de Nernst para seus respectivos íons;
• σL é constante e σNa, σK são as condutâncias dos canais governadas por EDOs.
)()()( LLKKNaNaion
LKNaion
I
IIII
φφσφφσφφσ −+−+−=
++=
Modelos para Células Cardíacas
• O modelo Hodgkin-Huxley apresentado acima é uma acurada descrição do comportamento elétrico em um tipo específico de células nervosas;
• Porém, não é um modelo satisfatório para células cardíacas;
• Experimentos similares aos de Hodgkin-Huxley realizados com as células cardíacas:
• Modelo de Beeler-Reuter• Modelo de Fitzhugh-Nagumo• Modelo de Luo-Rudy
O Modelo Monodomínio
• O Monodomínio caracteriza-se por ser contínuo onde é desprezada a influência do meio extracelular, ou seja, o potencial extracelular é aproximado por um “terra”;
• Interior das células é conectado por junções tipo gap, canais protéicos que apresentam resistência efetiva maior que a do interior das células;
O Modelo Monodomínio
• Este meio intracelular interconectado pode ser modelado por uma distribuição de resistência que varia espacialmente, pois a resistência do citoplasma é tipicamente bem menor do que a da junção tipo gap:
xIm∆
xxR ∆)(
IxIm∆
xxR ∆)(
xIm∆
xxR ∆)(
xIm∆
xxR ∆)( xxR ∆)(
O Modelo Monodomínio
xxR ∆)( xxR ∆)(
)(xI )( xxI ∆+
xIm∆mC
)( xx ∆−φ )(xφ )( xx ∆+φdx
xdII
xxIxxII
xxIxIxI
m
m
m
)(
)()(
)()(
−=
⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
∆−∆+
−=
∆++∆=
O Modelo Monodomínio
xxR ∆)( xxR ∆)(
)(xI )( xxI ∆+
xIm∆mC
)( xx ∆−φ )(xφ )( xx ∆+φ
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛=
−=
∆−∆−
=
∆=−∆−
dxd
xRdxdI
dxd
xRxI
xxxx
xRxI
xxIxRxxx
mφ
φ
φφ
φφ
)(1
)(1)(
)()()(
1)(
)()()()(
O Modelo Monodomínio
• O Modelo Monodomínio Unidimensional:
• Onde X é a razão superfície/volume, que converte unidades de distribuição de corrente por unidade de área para corrente por unidade de volume.
),(
),(1
ngdtnd
nfRdt
dCdxd
dxd
mm
φ
φφφσ
=
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+=⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛ X
O Modelo Monodomínio
• Medidas experimentais mostram que Ri ≈ Re;
• O Monodomínio não prevê corrente fluindo no exterior da célula, ou seja, ela está confinada ao interior, mas e o ECG?
• Alguns fenômenos elétricos observados experimentalmente ou clinicamente não são explicados ou simulados pelas equações do Monodomínio.
O Modelo Bidomínio
• É um modelo mais complexo para descrever a propagação elétrica no coração;
• A base para o modelo Bidomínio (GESELOWITZ e MILLER, 1983) é a divisão do tecido cardíaco em dois domínios: o intracelular e o extracelular;
• Os domínios são contínuos e todo ponto do músculo cardíaco se encontra em ambos os domínios, os quais estão interligados por uma membrana semipermeável;
O Modelo Bidomínio
• No meio extracelular a corrente pode fluir num espaço contínuo por entre as células;
• Enquanto que no meio intracelular o modelo é justificado da mesma forma como no Monodomínio:
xxRi ∆)(
iI
xxRe ∆)(
eI
xxRi ∆)(
xxRe ∆)(
xxRi ∆)(
xxRe ∆)(
xxRi ∆)(
xxRe ∆)(
xxRi ∆)(
xxRe ∆)(
xIm∆ xIm∆ xIm∆ xIm∆
O Modelo Bidomínio
dxxdII
xxIxxII
xxIxIxI
im
iim
imi
)(
)()(
)()(
−=
⎟⎠⎞
⎜⎝⎛
∆−∆+
−=
∆++∆=
xIm∆mC
xxRi ∆)( xxRi ∆)(
)(xIi )( xxIi ∆+
)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ
xxRe ∆)( xxRe ∆)(
)(xIe )( xxIe ∆+
)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ
O Modelo Bidomínio
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛=
−=
∆−∆−
=
∆=−∆−
dxd
xRdxdI
dxd
xRxI
xxxx
xRxI
xxIxRxxx
i
im
i
ii
ii
ii
iiii
φ
φ
φφ
φφ
)(1
)(1)(
)()()(
1)(
)()()()(
xIm∆mC
xxRi ∆)( xxRi ∆)(
)(xIi )( xxIi ∆+
)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ
xxRe ∆)( xxRe ∆)(
)(xIe )( xxIe ∆+
)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ
O Modelo Bidomínio
dxxdII
xxIxxII
xIxIxxI
em
eem
eme
)(
)()(
)()(
=
∆−∆+
=
+∆=∆+
xIm∆mC
xxRi ∆)( xxRi ∆)(
)(xIi )( xxIi ∆+
)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ
xxRe ∆)( xxRe ∆)(
)(xIe )( xxIe ∆+
)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ
O Modelo Bidomínio
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛−=
−=
∆−∆−
=
∆=−∆−
dxd
xRdxdI
dxd
xRxI
xxxx
xRxI
xxIxRxxx
e
em
e
ee
ee
ee
eeee
φ
φ
φφ
φφ
)(1
)(1)(
)()()(
1)(
)()()()(
xIm∆mC
xxRi ∆)( xxRi ∆)(
)(xIi )( xxIi ∆+
)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ
xxRe ∆)( xxRe ∆)(
)(xIe )( xxIe ∆+
)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ
O Modelo Bidomínio Unidimensional
ei
mm
ee
mm
ii
ngdtnd
nfRdt
dCdxd
dxd
nfRdt
dCdxd
dxd
φφφ
φ
φφφσ
φφφσ
−=
=
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+−=⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+=⎟
⎠⎞
⎜⎝⎛
),(
),(1
),(1
X
X
O Modelo Bidomínio 2D
• A generalização bidimensional do Bidomínio é feita considerando-se que as células estão conectadas formando um plano (tecido);
• Cada ponto do meio intracelular esta associado a um ponto do meio extracelular também representado por um plano composto de uma fina camada de fluído extracelular.
O Modelo Bidomínio 2D
( )
( )
ei
mmee
mmii
ngdtnd
nfRt
C
nfRt
C
φφφ
φ
φφφσ
φφφσ
−=
=
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+
∂∂
−=∇⋅∇
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛+
∂∂
=∇⋅∇
),(
),(1
),(1
X
X
A Estrutura do Tecido Cardíaco
• A propagação do sinal elétrico é também afetada pela forma como as células estão conectadas para formar o tecido muscular;
• O tecido dos ventrículos e átrios é composto principalmente por fibras musculares;
• A condutância é maior na direção longitudinal do que na transversal;
• Conseqüentemente o tecido cardíaco é anisotrópico, com diferentes condutividades nas três principais direções.
A Estrutura do Tecido Cardíaco
• Através dos tensores σi e σe modela-se a anisotropia do tecido cardíaco, a condutividade dos meios intracelular e extracelular e a condutividade das junções tipo gap:
⎟⎟⎠
⎞⎜⎜⎝
⎛=
eiyeiyx
eixyeixei
,,,,
,,,,, σσ
σσσ
Métodos Numéricos e Implementações
• O Bidomínio é hoje o mais completo modelo matemático para descrever a propagação da atividade elétrica cardíaca;
• Porém, devido a sua complexidade é impossível obter uma solução analítica para as equações;
• Assim, é necessário discretizar o modelo no tempo e espaço a fim de se obter uma solução numérica para o problema;
• Infelizmente, a obtenção dessa aproximação numérica a cada passo de tempo se torna computacionalmente inviável;
• Uma forma para se reduzir o tempo despendido na resolução das equações é via computação paralela (MPI).
O Simulador Cardíaco (SANTOS, 2002)
• O Simulador implementa métodos numéricos para resolução dos sistemas e gera resultados que podem ser visualizados por um aplicativo chamado MeshAlyzer (VIGMOND, 2002).
• O simulador foi desenvolvido para o sistema operacional Linux, em linguagem C, tendo sua implementação feita sobre a biblioteca PETSc;
• A biblioteca PETSc emprega o padrão MPI para de troca de mensagens entre os processadores;
O Simulador Cardíaco (SANTOS, 2002)
• Os parâmetros de entrada do Simulador eram atrelados a três áreas do código;
• Foi feito um trabalho de reestruturação para que o Simulador passasse a ler os dados a partir de três arquivos texto: test.in1, Arquivo do Modelo Celular e Arquivo do Estímulo;
• O programa bido2mesh, usado no processo de conversão dos dados para o formato do MeshAlyzertambém foi reestruturado para ter seus parâmetros lidos a partir do arquivo test.in2.
A Interface Gráfica (SimuCard)
• Visando facilitar a entrada de dados no simulador cardíaco;
• A interface gráfica foi desenvolvida em Java usando os pacotes javax.swing e java.io;
• A classe SimuCardClass estende a GUI JFrame, cuja superclasse fornece os atributos e comportamentos básicos de uma janela;
Exemplos de Simulação
Considerações Finais
• As simulações com o modelo do rato podem ser úteis para entenderas conseqüências funcionais das alterações do potencial de ação em diferentes condições patológicas como infarto do miocárdio;
• Da mesma forma o modelo humano pode ser ajustado para simular cardiopatias e assim, se obter um melhor entendimento de como essas condições influenciam a leitura do ECG;
• Alguns anos de pesquisa serão ainda necessários para o desenvolvimento de modelos mais realistas da atividade elétrica no coração;
• As próximas gerações de modelos numéricos se preocuparão ainda com os diversos mecanismos de feedback que atuam na regulação e modulação da atividade elétrica.
Trabalhos Futuros
• Extensão desse trabalho para o caso tridimensional da atividade elétrica cardíaca;
• Estudo dos métodos numéricos e implementações para solução do conjunto de equações dos modelos apresentados.
Algumas Referências Bibliográficas
• SANTOS, R. W. Modelagem da Eletrofisiologia Cardíaca. Dissertação de mestrado – COPPE/UFRJ. 2002
• SANTOS, R. W. et al. Parallel multigrid preconditioner for the cardiac bidomain model. IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering In press. 2004
• SCOLLAN, D. F. Reconstructing the Heart: Development and Application of Biophysically-Based Electrical Models of Propagation in Ventricular Myocardium Reconstructed from Diffusion Tensor MRI. Johns Hopkins University, Baltimore - USA. 2002
• SUNDNES, J. et al. Numerical Methods and Software for Modeling the Electrical Activity in the Human Heart. Simula Research Laboratory, Lysaker - Norway. 2002.