Download pdf - Untersuchungen über die Gerinnbarkeit des Blutes während und nach körperlicher Arbeit

Int. Z. ~ngew. Physiol. einschl. Arbeitsphysiol., Bd. 17, S. 228--242 (1958)

Aus dem Physiologischen Institut der Universit/~t Bonn (Direktor: Prof. Dr. K. WAeHZaOLD~R)

Untersuchungen iiber die Gerinnbarkeit des Blutes w~ihrend und nach kSrperlieher Arbeit*

Von

K. KESSELER und H. EGLI

Mit 5 Textabbildungen

(Eingegangen am 29. Mdrz 195~)

Zur Kl~rung der Zusammenhi~nge zwisehen Muskel~rbeit und Ge- rinnungsfiihigkeit des Blutes sind schon mehrfach Versuche an Mensch und Tier durchgeffihrt worden (NECHELES U. MAO-KENG C~v; KAVL- BERSZ; DALTON, MASSON U. SELYE; MATTHIESSEN 11. MEYER ZUM GOT- TESBERGE; MEYER ZUIK GOTTESEERGE, ~UCttS U. ~LEYN; OVERMAN, NEWMAN U. WRIGHT; SCHNEIDER U. ZANGARI; LOOSEN, HEINEN U. PANKNIN; KOLLER, SCHWARZ U. MARTI). Dabei hatten vorzugsweise klinisehe bzw. arbeitsmedizinische Fragestellungen eine Bearbeitung an- geregt. So handelte es sich n~mlieh vorwiegend um die Frage, ob sich die /~rztliche Erfahrung eines anscheinend geh/~uften Auftretens yon Thrombosen im AnschluB an eine st/~rkere Arbeitsbeanspruchung experi- mentell begrfinden liel~e. Bei der Mehrzahl dieser Untersuchungen wurde lediglieh die Gesamtgerinnungszeit des Blutes in Anlehnung an das yon B~3RKER angegebene Verfahren untersucht. Die dabei gemessenen Werte liei~en nach kSrperlieher Arbeit gewShnlich eine Verkfirzung der Blut- gerinnungszeit erkennen. Nach MATTHIESSEN 11. MEYER ZUM GOTTES- BERGE, MEYER ZUM GOTTESBERGE, FUCItS U. KLEYN sowie LOOSEN, HEINEN U. PANENIN soll das Ausma[t dieser Gerinnungsbesehleunigung eine deutliehe Abh~ngigkeit yore Alter und Trainingszustand der Ver- suchspersonen sowie yon der St~rke der gew~hlten Belastung zeigen.

Auf Grund neuerer Erkenntnisse fiber den Vorgang der Blutgerinnung mfissen nun gegen die in diesen Untersuchungen angewandten Methoden einer Gerinnungszeitbestimmung Einw/~nde gemaeht werden, die ihren Aussagewert einschranken. Eine wesentliehe Fehlerquel]e ist z. B. in der bei einer Blutentnahme aus der Fingerbeere notwendigerweise schwan- kenden und unkontrollierbaren Beimengung yon Gewebsthrombokinase

* Durchgeffihrt mit dankenswerter Unterstii~zung seitens des Bundeskanzler- amtes sowie der Deutschen Forschungsgemeinsch~ft.

Gerinnbarkeit des Blutes wghrend und nach k6rperlicher Arbeit 229

zu erblicken, welche die Wirkung der anderen Gerinnungsfaktoren fiber- decken kann und die Erfassung der wirklichen Gerinnungszeit des B]utes erschwert. So konnte ACHENBACH an einer grSgeren Reihe H/~mophiler nur bei der H~lfte der Erkrankten mit der Biirkerschen Methode patho- logische Werte beobaehten. Aber selbst bei Verwendung yon Venenblut mfissen - - darauf haben in letzter Zeit schon WALD~O~ U. DIZ~N'eA~- mit Recht hingewiesen - - noch viele andere Fehlerque]len sorgf~]tig ausgeschlossen werden, werm bei einer Gerinnungszeitbestimmung mit Voll- blut reprodnzierbare Werte ermittelt werden sollen.

Bezfiglich des Verhaltens einzelner Gerinnungsfaktoren ]iegen bisher nur wenige Mitteilungen vor. OVErMAn, NEWMA~ u. WEmHT fanden nach einer m/~13igen Belastung (Stufentest) keinen signifikanten Einfluft auf die Prothrombinzeit. SCHS~IDER U. ZA•GAgI, die ebenfalls einen Stufentest als Belastung anwandten, beobaehteten dagegen eine Ver- kiirzung der Prothrombinzeit yon durchschnittlich 16%. Mehrere Fak- toren haben bisher anscheinend nnr KOLLER, SCHWARZ u. MARTI untersucht. Sie fanden naeh einer die Teilnehmer guBerst anstrengenden 5~--7stf indigen Skitour inkonstante Ver~tnderungen yon Prothrombin und Faktor VII. Die Thrombinzeit war dagegen regelmgl3ig verkfirzt. Diese Befunde sind aber ffir die vorliegende Fragestellung nur bedingt zu verwerten, da als besondere Belastung noeh ein H6henaufenthalt hin- zukam. In allen bisherigen Untersuchungen wurde lediglieh versueht, etwaige nach einer Arbeit vorhandene Ver/~nderungen zu erfassen. MSg- liche wghrend der Arbeitsleistung selbst auftretende Abweichungen wurden bisher jedoch nicht geprfift. Es erschien daher wfinsehenswert, die Frage einer Beeinflussung der Blutgerinnung durch Arbeitsbeanspru- ehung mit verbesserter Methodik erneut und mSglichst umfassend auf- zugreifen. Auch das Verhalten der Thrombocyten wurde in diese Unter- suchungen einbezogen. In einer ersten VerSffentlichung haben WAC~- ~OLDE~, PA~CI~WITZ, EGLI u. KESSELEZ fiber eine ErhShung der Throm- bocytenzahl und eine Verst/~rkung ihrer Haftneigung w/~hrend anstren- gender Arbeit beriehtet. Gleiehzeitig war dabei aueh schon das Verhalten des Thrombelastogramms (TEG) naeh HARTERT untersucht worden, das wghrend und z. T. noch naeh der Arbeit deutliche bis erheb]iche Ver- kiirzungen der Reaktionszeit hatte erkennen ]assen. Seitdem wurde die Zahl unserer Untersuchungen erhSht und bei der Auswertung des TE G neben der sog. Reaktions- nnd der Gerinnse]bildungszeit auch die maximale Thrombuselastiziti~t berfieksichtigt. Das Verhalten verschiedener Gerinnungsfaktoren der 1. Phase war damals ebenfalls sehon gepriift worden. Dariiber wird jedoeh erst jetzt unter Einbeziehung der inzwi- schen gewonnenen weiteren Ergebnisse ausfiihrlich beriehtet. Ein Teil der Befunde wurde bereits anf der 23. Tagung der Deutschen Physiolo- gischen Gesellschaft (K~sss~LE~, EGLI u. WACn-gOLD~ (1) vorgetragen

230 K. KESSELER und H. EGLI:

u n d in einer kurzen vorl~ufigen Mittei lung (KESSELEI~, EGLI U. WACH- ItOLI)ER (2)) verSffentlicht.

Wie bereits betont , wurde bei Durchffihrung der Versuche besonderer Wer t darauf gelegt, mSgliehe Ver~Lnderungen schon w~hrend der Arbeits- leistung se]bst zu erfassen, was in den Unte r suchungen anderer Autoren nicht geschehen war. Wei terh in wurde der Einflul3 der Arbei t noch fiber eine bes t immte Zeit nach Beendigung des Versuches hinaus verfo]gt, dami t verzSgerte Reakt ionen oder auch gegenregulatorische Vorgs nicht fibersehen wurden.

Methodik Nach einer Anzahl orientierender Vorversuche wurden in der Haup~versuchs-

reihe an 22 gesunden, mgnnlichen Studierenden im Alter yon 20--24 Jahren ins- gesamt 26 Versuche durchgefiihrt. Die Untersuehungen fanden s~mtHch vormittags start; die Versuchspersonen waren dabei stets nachtern. Die Arbeitsbeanspruchung bestand in 30 rain Tretarbeit in sitzender Stellung auf dem Fahrradergometer naeh E. A. Mi3LImR bei einer eingestellten Belastung yon 15 mkg/sec. Die Versuehsper- sonen wurden durch die Arbeit verschieden stark angestrengt, tefls well ihre Kon- stitution verschieden kraftig war, tefls weil sic kSrperliche Arbeit gewohnt oder nieht gewohnt waren. Einige Versuchspersonen trieben regelmgl3ig Sport, jedoeh w~r keine sls ausgesproehen trainiert anzusehen.

Im Laufe des Versuehes wurden ]eweils 5 Blutproben entnommen und zwar je eine vor Beginn des Versuches, kurz vor Ende der Arbeitsleistung (noch wghrend des Tretens auf dem Ergometer) sowie ~ , 11/2 und 2 ~ - - 3 Std naeh Ende der Ar- beit; in 6 F~tllen wurde der Versuch nach der 3. Blutentnahme beendet. Aulterdem wurden an 12 Versuchspersonen Leerversuche ohne Arbeitsleistung, jedoch nnter sonst vSllig gleiehen guBeren Bedingungen durehgeffihr~; insbesondere erfolgten die Blutentnahmen in den gleiehen Zeitabstgnden wie in den Arbei~sversuehen. Zur Beurteilung des Ausmal~es der Beanspruchung dureh die geforderte Arbeit wurden in kiirzeren Zeitabstgnden Pulsfrequenz und Blutdruck registriert. Aufierdem wurden die Versuehspersonen befragt, ob und wie sehr sie die Beanspruehung als an- strengend und ermfidend empfanden.

Die Blutentnahmen erfolgten mittels innenpolierter, silikonierter V2A-Kanalen aus der Cubitalvene. Die gerinnungsphysiologische Untersnehung erstreekte sich auf die Bestimmung des Prothrombins, der Faktoren V (Proaecelerin) und VII (Pro- eonvertin) sowie des Antithrombins und der Thrombinzeit.

Die Bestimmung des Prothrombins und des Faktors VII erfolgte nach der yon KOLLER, LOELIGER U. DUCKERT angegebenen Methode. Die Aktivit~t des Faktors V wurde naeh dem yon BICGS u. IVfACFARLANE angegebenen Verfahren ermittelt. Das Progressiv-Antithrombin (Antithrombin I I I naeh S~G~I~s) wurde nach Quick in thrombindefibriniertem Plasma gemessen. Dabei wurde die nach Inaktivierung dureh das Antithrombin im Plasma verbleibende Thrombinaktivit~t an einer LS- sung der Fraktion I eines vorher mit BaSO 4 behandelten Rinderplasmas getestet. Sehlie~lich wurde durch Bestimmung der Thrombinzeit nach Quick versueht, Sehwankungen der Aktivi~t des sofor~ wirkenden Thrombininhibitors (Antithrom- bin II naeh SSEG~RS) zu erfassen.

Bei jeder Blutentnahme wurde aul~erdem mit Nativblut ein Thrombe]astogramm (TEG) naeh HART~RT gesehrieben.

Bei Auswertung des TEG kennzeichnet die Rea~tionszeit r die Zeit yore Fallen der Kiivette bis zum Auftreten eines ersten Ausschlages des Lichtzeigers; sie stellt

Gerinnbarkeit des Blutes w/~hrend und naeh kSrperlieher Arbeit 231

also die eigentliehe Gerinnungszeit dar. Als Gerinnselbildungszeit lc bezeiehnet man die Zeit yore Ende der Reaktionszeit bis zum Erreiehen einer bestimmten Amplitude der geteilten Kurve: Sie ist ein MaB ffir die Gesehwindigkeit, mit der sich einThrom- bus yon bestimmter Festigkeit bildet. In manehen F~llen soll die Summe der Werte r d - k Verkiirzungen oder Verl/~ngerungen der Gerinnungszeit empfindlicher an- zeigen als r allein. Die maximale Thrombuselastizitiit me wird nach einer bestimmten Formel aus der maximalen Amplitude der beiden Kurven/~ste errechnet.

Die statistische Auswertung tier gemessenen Ver/~nderungen erfolgte nach dem t-Test und zwar in der Weise, dug die Mit- telwerte der wghrend der Ar- beitsleistung gemessenen Ab- weichungen yon der Ausgangs- lage mit den entsprechenden Mittelwerten der Leerversuche verglichen wurden.

Ergebnisse Die Arbe i t s le i s tung in der

t t aup tve r suehs re ihe wurde yon den meis ten Versuehs- personen als ans t rengend, jedoch n ieh t ersehSpfend empfunden. Mit diesen sub- j ek t i ven Angaben s t immen die wghrend der Arbe i t gemessenen W e r t e ffir Puls und B lu td ruek gut i iberein. So zeigte die Pulsf requenz im l~{ittel einen Anst ieg yon 70 auf 150 rain und der B lu td ruck yon 127/79 auf 187/68 m m Hg. W~thrend die B lu td ruekwer t e ~ S td naeh

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Abb. 1. Xndernngen dor x~d~fJv]t~f, tier Gerinnungs- fak toren nnd des TE G im Arbei t sversuch

Arbe i t sende wieder zur Ausgangslage zurf iekgekehr t waren, lagen zur gleiehe n Zeit die Pulswer te bei 9 yon 25 Versuchspersonen noch 10- -20 und in 4 Versuchen sogar rtoch fiber 30 SehlBge/min hSher als die l~uhewerte .

Gegeni iber einer sehr wei tgehenden Kons t anz in den Leerversuehen war wiihrend der ArbeitsIeistung in wei taus den meis ten FBllen ein deut - licher, z. T. erhebl ieher Anst ieg der Ak t iv i t~ t des P ro th rombins n n d der F ~ k t o r e n V und VI I , aber auch dos An t i t h romb ins zu beobaeh ten . Die Thrombinze i t h ingegen war meis t nu r wenig ve r~nder t ; i m Ganzen gesehen waren un te r der Arbe i t die Zei ten e~was kfirzer. I m Thromb- e l a s tog ramm waren die l~eakt ionszei t und Ger innselbi ldungszei t wBh- rend kSrper] ieher Beanspruchung meis t d e ud i c h ki i rzer als in Ruhe.

232 K. K~,ss~5E~ und H. EGLI:

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13o

12o

IiO

IOO

Bei der 3. Messung ~ Std nach A r b e i t s e n d e waren die erhShten Werte meist schon wieder etwas abgefallen. In mehreren Fgllen iiberd~uerte

der Anstieg das Ende der /t Arbeitsleistung. Auf diese

Weise erreichten einige Ver- . Fa,~tor v suchspersonen ihren jeweils

/ ' / "~-"~ hSchsten ~r fiir einzelne -sec.~e "Z'Q"~ ........ , - - - ~ . Faktoren erst mehr oder

-eg ~ " P \ "'-.. Pro/~ro~/~ weniger lange Zeig nach 2~i \ - ' . o _ : . 2 _ : _ : . _ : _ _ . . _ _ _ ' . o _ . . z .............. Ende der kSrperlicben Be- 22 \ ~ ansl0ruchnng. Auch die rol- e0 -~ .=- X ~ " ' ~ "~'~r~176 genden MeBwerte zeigten ~ E

s ~ bei den einzelnen Versuchs- l ~ " l r l , personen kein einheitliches

gO 120 1#0 rain 2g0 V e r h a l t e n . T e i l w e i s e s a n k e n

Abb . 2. X n d e r u n g e n der Ak t iv i t~ t tier Ge r inmmgs- sie kontinuierlieh, 6fterkam f a k t o r e n i ra A r b e i t s v e r s u c h

es jedoch ~uch zu Nach- "1 schw~nkungen mit erneu-

I

ten Aktivit~tsanstiegen. - - 3 Abbildungen sollen die

f~ktor P'B- . . . . . . . -~- . . . . Verh~ltnisse deutlicher d~r- --:-':--o~ stellen. Die Abb. 1 zeigt ver-

p,-o/h-rrornb/~ ~ ~ o m b / n ~ gleichend die Aktivit~ts~n-

de.rung der Faktoren Pro- thrombin, V, VII und Anti- thrombin sowie die zugehS-

k rigen Zeiten des Thromb- mi. Ger/en~e/b/k/ua#sze// el~stogr~mms in einem s ~ o . . o.--- - ' - ~ (k] _., A rbe i t s ve r such . Die Kurven

demonstrieren den am h~u- min ,~eu/dionsze///r) figsten beobachteten Kur- za ~ venverlauf mit einer Aktivi-

~tszunahme aller unter- suehten l%ktoren unter der

7"+k ] Arbeit. Bei den Zeiten des . . . . . . . . . . . . . . . . Thrombelastogramms wur-

de neben den Werten ffir _ _ _ I J ~ _ J I die Re~ktionszei~ and die

o ~o lzo 18o m~n 24~o Gerinnselbildungszeit ZU- Abb. 3. X n d e r u n g e n der A k ~ i v i ~ tier Ge r inmmgs -

f~k to ren mad des T E G im L e e r v e r s u c h s/~tzlich noch die Summe beider ( r -4- Is) aufgezeich-

net. Die Zunahme der Gerinnbarkeit des Blutes wi~hrend der Beanspru- chung tr i t t in dieser Kurve noch dentlicher zutage. Sie ist besonders

% 1oo

3o

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r~k rain 18

19

20

Gerinnbarkeit des Blutes wghrend und nach k5rperlieher Arbeit 233

~usgepr~gt, obwohl die ger innungsf6rdernden F~ktoren nur in einem Fall

(F. V.) die obere Grenze des Normbereiches iiberschreiten. Demgegeniiber lieB diese]be Versuchsperson in einem 2., sp~ter durchgefi ihr ten Versuch (Abb. 2) fiir alle Fak to ren deutliche, z.T. erhebliche Akt iv i t~ t szunuhmen erkennen bei ghnlichem, hier nicht abgebildetem Verhal ten des TEG. Die Abb. 3 zeigt die Verhg]tnisse in einem Leerversuch. W~hrend die fSrdernden Fak to ren hier prskt isch keine Abweichungen zeigen, ist die Akt iv i t~t des Ant i th rombins bei der 2. Messung sog~r verminder t und s inkt anch sparer noeh unter die Ausgangslsge ab. Die Abb. 4 zeigt die

yor ,4P6e/t

wS~t'end Apbe/7

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~ , i ~ , , , ~ ,

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Arbeit..<'vemuch L eer'versuch Abb. 4. Thrombelastogramme (Originalkln.ven) der ersten beiden Entn~hmen der in den

Abb. 1 u. 3 wiedergegebenen Versuche

Originalkurven der zugehSrigen Thrombel~stogr~mme der ersten beiden E n t n ~ h m e n der in den Abb. 1 u. 3 wiedergegebenen Versuche.

I m einze]nen verhie l ten sich w~hrend u n d nach der Arbei t die ver-

schiedenen F a k t o r e n u n d TEG-Ze i t en wie folgt: Das Prothrombin zeigte in 22 yon 26 Versuehen unter der Arbeit einen Anstieg

seiner Aktivit&~, der bei 4 Versuehspersonen noeh bis zur n~chsten Messung zunahm. In 4 Versuchen trat keine Anderung ein. Naeh Beendigung der Arbeit kam es meist sofort wieder zu einem Aktivit~tsriiekg~ng, ohne dab jedoch bis zur ]etzten ~Iessung der Ausg~ngswer~ erreicht wurde. In 5 yon 20 Versuehen kam es nach Beendigung der Arbeit zu einer 2. Aktivit~tszunahme.

Die Aktivit&t des Fa]ctors V stieg unter der Arbeit in 21 yon 23 Versuchen an; in 4 Versuchen trat keine )~nderung ein. In 5 Versuchen fiberdauerte der Anstieg das Ende der Arbeitsleistung, d. h. der hSehste Wert lag bei der 3. Messung. In l0 Versuchen fielen die ~u naeh Ende der Arbeitsleistung sofort wieder ab, meist ohne den Ausg~ngswert zu erreiehen. 3 yon 18 Versuehspersonen zeigten naeh a.n- fanglichem ~iickgang sparer eine 2. Aktivit~tszun~hme.

Die Bestimmung des Faktors V I I ergab in 21 yon 26 Versuchen eine Aktivit~ts- vermehrung. In 5 Versuchen trat keine Xnderung und einmal sogar ein Absinken der Aktivit~b ein. Von 20 Versuehspersonen Melt in 5 Fallen der Anstieg bis fiber das Ende der Arbeitsbeanspruehung bis zur 3. bzw. @. Messung an; in 6 Versuehen fielen nach der Arbeit die Werte sofort wieder ~b, ohne jedoch den Ausgangswert zu erreichen; 3 Versuchspersonen boten einen 2gipfligen Kurvenverlauf.

234 K. KESSELEI~ und H. EGLI:

Das Progressiv-Antithrombin zeigte in 25 yon 26 Versuchen unter der Arbeit einen Anstieg seiner Aktivit/~t. In 10 Versuchen sanken die Werte nach der Arbeits- leistung wieder bis nahe an den Ausgangswert oder sogar darunter. Meist, d. h. in 12 ,/on 20 Versuchen kam es jedoch nach einem prim/~ren Absinken gegen Ende des Versuches zu einer erneuten Aktivit/~tszunahme.

Die Bestimmung der Thrombinzeit ergab in 16 yon 24 Versuchen nach der Ar- beitsleistung ganz gering verminderte Werte.

Bei einem Vergleich der in der J~eaktionszeit des TE G zum Ausdruck kommenden Gerinnungszeiten des Blutes fand sich in 19 yon 21 Versuchen unter der Arbeit eine Verkfirzung, die in 3 F/~llen noch fiber das Ende der Arbeitsleistung hinaus zunahm; in 7 yon 15 Versuchen kam es nach Arbeitsende zu einer 2. Verkiirzung der Reak- tionszeit. 2 Versuchspersonen reagierten mit einer Verl~ngerung der l~eaktionszeit. Die Gerinnselbildungszeit des TEG war in 17 yon 20 Versuchen w~hrend der Arbeit ebenfalls verkfirzt; in 4 F/illen nahm die Verkfirzung nach Ende der Arbeitsleistung noch weiter zu. Im weiteren Verlauf kam es in 17 yon 20 F~llen zu einer 2. Abnahme der Gerinnselbildungszeit. 3 Versuchspersonen reagierten unter der Arbeit mit einer Verl/~ngerung yon k. Die jeweilige Summe r + k zeigte die gerinnungsbeschleuni- gende Wirkung der kSrperlichen Beanspruchung noch deutlicher; sie wies in 19 yon 20 ~/illen eine Verkiirzung unter der Arbeit auf. - - Das Erreichen der maximalen Thrombuselastizit~it des TEG konnte aus technischen Grfinden meist nicht ab- gewartet werden. Damit sie gemessen werden konnte, wurde in 8 Versuchen auf die letzten thrombelastographischen Bestimmungen nach Arbeitsende verzichtet. In 5 dieser 8 Versuche hatte sie w/~hrend der Arbeit zugenommen.

Tabelle. Der Ein/lu/3 k6rperlicher Arbeit au/ die Aktivitdit einzelner Gerinnungs- /aktoren sowle au/ die .Reaktions- und Gerinnselbildungszeit im TEG. Vergleich der

mittleren Abweichung zwischen der 1. und 2. Messung

Arbeitsversueh Leerversuch

Prothrombin Faktor V Faktor VII Antithrombin Thrombinzeit Reaktionszeit Gerinnselbildungszeit

+18,8% +2,2% +32,8% -71,8% +17,6% +1,5%

+7,5 sec --i,4: see --0,2 sec --0,1 sec --1,8 min --0,48 min --0,9 min +0,06 rain

< 0,01 < 0,05 < 0,05 < 0,01

Wie oben ausgefiihrt, wurde bei den einzelnen Versuchspersonen ein sehr unterschiedliches Ausmal~ der Gerirmungsbeeinfiussung un te r der Arbei t sbeanspruchung gefunden. Dennoch u n d trotz der noch verh~ltrds- m~t$ig geringen Zahl unserer Versuche war das Ergebnis der statistischen Auswertung der w~hrend der Arbei t gemessenen Akt iv i t~ ts~nderungen ziemlich eindeutig. I n der Tabelle sind die ar i thmet ischen Mittelwerte der w~hrend der Arbeitsleistung ermi t te l ten Abweichungen vom Aus- gangswert den entsprechenden Abweichungen der Leerversuche gegen- iibergestellt. Es ist ersichtlich, daf~ ffir die un te r der kSrperlichen Bean- spruchung beobachte ten Akt iv i t~ ts~nderungen der Fak to ren Pro thrombin, V, V I I u n d An t i t h rombin wie auch ffir die Abweichungen der l~eaktions- u n d Gerin~selbi]dungszeit im T E G Zufallseinfifisse weitgehend

< 0,02 < 0,05

Gerinnbarkeit des Bluges wghrend und nach k6rperlicher Arbeit 235

ausgeschlossen werden konnten. Fiir die Faktoren V und VI I sowie die Gerinnselbildungszeit wurde dabei eine Sicherheitsschwelle yon p = 0,05 unterschritten; fiir die geaktionszeit lag die kritische Wahrscheinlichkeit unter 0,02 und ffir die Faktoren Prothrombin und Anti thrombin ]iel3 sich sogar ein Weft yon p < 0,0l errechnen. - - Eine rechnerische Be- trachtung der Durchschnittswerte der ~ Std nach Arbeitsende durch- gefiihrten Messungen ergab, dab zu diesem Zeitpunkt nur die Faktoren Prothrombin und V noch eine deutlich gesteigerte Aktiviti~t gegeniiber den entsprechenden Werten der Leerversuche aufwiesen (p < 0,02 bzw. < 0,05).

Diskussion

Mit den frtiher yon anderen Autoren unter ann~hernd vergleichs- weisen Bedingungen erhobenen Befunden zeigen im ganzen gesehen die vorliegenden Ergebnisse insofern eine ~Tbereinstimmung, als auch mit einem empfind]icheren Verfahren (TEG) a]s Folge einer kSrperlichen Be- anspruchung eine Verkiirzung der Gerinnungszeit des Blutes gemessen wurde. Da die Thrombuselastizit~t des T E G in hohem M~Be yon der Thrombocytenz~hl bzw. deren Funktion abh~ngig ist, steht dieses Er- gebnis in guter Ubereinstimmung mit den in einer frfiheren Arbeit yon WAC~OLDER, PA~C~WITZ, EGLI U. KESSELER erhobenen Befunden, die wi~hrend kSrper]icher Arbeit nicht nur eine signifikante Steigerung der Zahl, sondern auch eine verst~rkte Adh~sionsneigung der Thrombocyten erkennen ]ieBen.

Eine best immte Korrelation zwischen der Gesamtgerinnungszeit und der Aktivit~t einzelner Faktoren war yon vornherein nicht zu erwarten. Nach dell Untersuchungen yon BELLEtr KOCH U. MAMME~ ist auch be- k~nnt, daS selbst starke Aktivit~tsunterschiede einer oder mehrerer der erw~hnten F~k~oren thrombelastogr~phisch d. h. in der Gerinnungszeit des Blutes nicht in Erscheinung zu treten br~uchen. In der Tat war in unseren Versuchen eine solche feste Korrelation auch nicht festzustellen.

Ebenso wurde auch keine feste ~bereinst immung im Verhalten der einzelnen gerinnungsfSrdernden Faktoren untereinander gefunden. Zwar reagierten die Gerinnungsfaktoren Prothrombin, V, VI I und Progressiv- Anti thrombin in der Mehrz~hl der Versuche mit einer Zunahme ihrer Aktivit~t, aber doch in z.T. sehr verschiedenem Ausmal~e. In einem Falle beispielsweise reagierte der Faktor V mit einer Aktivit/~tssteigerung yon 100%, w~hrend der Faktor VI I einen kontinuierlichen Abfall seiner Werte zeigte und das Prothrombin mit einem nur mgBigen Anstieg reagierte.

Ffir die beobachteten Unterschiede spielte die HShe des Ausgangs- wertes keine iiberzeugende I~olle. Dasselbe scheint fiir individuelle Fak- toreit (Konstitution) zu gelten. Als bei einzelnen Versuchspersonen 2

236 K. KESSELER und H. EoLI:

bzw. 3 Versuche durchgeffihrt wurden, zeigte sich weder im Verhalten einzelner Faktoren noch in ihrem Zusammenwirken eine ffir die einzelne Versuchsperson typisehe, konstante Reaktionsform.

Aueh die Einbeziehung der hemmenden Gerinnungsfaktoren liel~ keine feste Abh~ngigkeit einzelner Faktoren voneinander bzw. der Werte des T E G yon einzelnen fSrdernden oder hemmenden Faktoren erkennen. Unter anderem land sich auch f/ir den won LAsc;~ angegebenen allgemei- nen Antagonismus zwisehen Anti thrombin und Faktor V I I in unseren Untersuehungen kein Anhalt.

All diese Befunde seheiaen uns yon Wiehtigkeit ffir die Frage, wo man den Angriffspunkt einer iiuI3eren Einwirkung auf die Blutgerinnungs- zeit anzunehmen hat. Handelt es sich dabei um die Beeinflussung eines einzelnen Faktors oder Faktorenkoml0lexes, dem damit eine entschei- dende l~olle ffir die Aufrechterh~ltung der Gerinnungszeit zuzuslorechen w~ire, oder ]iegen vielmehr Einwirkungen auf s~imtliche am Gesamt- geschehen der Blutgerinnung beteiligten Elemente vor und ist es deren gest5rtes Gleiehgewieht und durch Gegenregulationen nicht mehr zu koml0ensierende Sehwerpunktverschiebung, welehe zu einer veriinderten Gerinnungslage ffihren ? Dies ist ein zentrales und bisher noch nieht be- friedigend gelSstes Problem der Gerinnungsphysiologie iiberhaupt. Hier- zu nun glauben wir auf Grund der Ergebnisse der vorliegenden Versuehs- reihe folgendes sagen zu k6nnen: Die Tatsache, dal3 keine ganz engen und regelm~il3igen Beziehungen zwisehen der ~ul3eren Einwirkung der k6rl0erlichen Arbeit und den Aktivit~ten der einzelnen Faktoren auf der einen Seite und der Gesamtgerinnungszeit auf der anderen Seite nach- weisbar waren, seheint doch d~ffir zu sprechen, dal3 der Organismus je nach Reaktionslage auf ganz verschiedenen Wegen in der Lage ist, dasselbe Endresultat zu garantieren bzw. aufreehtzuerh~lten. ])as wiirde mit anderen Worten aueh heil3en, dal3 es dem Organismus mSglich sein mul3, St6rungen im Bereiche eines einzelnen Faktors weitgehend zu kompen- sieren. Eben darauf deuten auch klinische Beobachtungen hin, n~ch denen es sehon einer sehr starken Verminderung eines einzelnen Faktors bedarf, bis es Zll einer meI~baren Verl~ngerung der Gerinnungszeit kommt.

Aut welchem Wege man sich welter ein Eingreffen des Organismus in das Gerinnungsgeschehen vorzuste]len hat, ist ebenfalls noeh unk]ar. Die in der vorliegenden Versuchsreihe beobachteten Veriinderungen rein kreislaufbedingt als Folge einer unter Arbeit gesteigerten Durchblutung anzusehen, ist unseres Erachtens nicht vertretbar, da sich keine feste Koploelung mit den gleichzeitig erhobenen Werten ffir Blutdruck und Pulsfrequenz naehweisen lieB, und insbesondere die angegebenen Nach- schwankungen und Gegenregulationen keine Parallelen in den Kreislauf- werten zeigten. Vielmehr wird man urs~ichlich an die Folgen einer Akti- vierung im tIypolohysen-Nebennierenrinden-System bzw. im neurovege-

Gerinnbarkeit des Blutes wahrend und na.ch k6rperlieher Arbeit 237

t a t i ven Sys tem zu denkon haben. Zwar ist bishor fiber die MSgliehkoit odor das Ausmaft oinor norvSson Stouerung boim Monschon nichts Siche- res bokannt , doch ist in oinor Roihe yon Arboi ton oine Boeinfluf~barkeit der Blu tgor innung dureh die Hormone der NNI~ siehorgostellt .

Schon 1914 konnten CA~o~ u. G~au in Versuehen an Katzen zeigen, dub eine Injektion geringer Adrenalindosen eine deutliche Verkiirzung der Gerinnungszeit bewirkt. Sie stellten dabei auch lest, daB, wie oben beschrieben, die Adrenalin- ~drkung auf die Gerinnung nicht lest mit einer Blutdruekwirkung gekoppelt war. - - Bezfiglieh des Verhaltens einzelner Faktoren land in ]fingster Zeit LAUDA~ bei mit Cortison behandelten Personen neben einer Verkiirzung der Blutungs- und Gerin- nungszeit einen Aktivitgtsanstieg der Faktoren Prothrombin, VII und besonders V, d. h. die gleichen Verhgltnisse, die wir aueh naeh kSrperlieher Arbeit beobaohten konnten. - - Ausffihrliche Untersuchungen fiber das Verhalten der Blutgerinnungs- faktoren Prothrombin, V, VII, Antithrombin und des Thrombininhibitors naeh An- wendung yon Cortison und Prednison haben G i i - ~ T ~ u. KIEF~R durohgeffihrt. Die Mehrzahl der behandelten Patienten reagierte d~bei mit einer deutlichen ge- meins~men odor isolierten Aktivitgtssteigerung der gerinnungsfSrdernden Faktoren Prothrombin, V und VII. Bezfiglich der gegen die Thrombinwirkung gerichteten Faktoren wurde bei normaler Ausgangslage hgufig ein mehr odor weniger ausge- prggter Antithrombinanstieg bei unvergnderten Thrombininhibitorwerten gemessen (s. dort ~uch ausffihrliche Bespreehung weiterer Literatur). Bezfiglich der Wirkung yon Adrenalin und Noradrenalin auf die Zahl der Thrombooyten im Blur konnten WA.CHHOLDER, PARCHWITZ, EGLI u. ]~ESSELER, zeigen, dab es nuch Injektion der gen~nnten Hormone zu einer deutliehen Steigerung der Thrombo- cytenzahl k~m, die bei der gewgh]ten Dosis yon 1 mg ganz im Bereich des auch bei kSrperlicher Arbeit gefundenen Anstieges lag.

SchlieBlich ste]lt sich bier die obenfalls bisher noch unge]Sste Frago nach dem Meehanismus der N N R - H o r m o n w i r k u n g auf die B]utgerin- hung. 2 Ansch~uungen werdon hier vorwiogend vortroten. Sehon CANNON u. GRAY h a t t e n gofundon, dal~ sich koin Adronalineinfluf~ auf die Gorin- nungszoit fosts tel len liel3, worm das Bin t un te rha lb des Zworchfells vor E i n t r i t t in die Lobor on tnommen bzw. wenn die Leber f iborhaupt ent- fernt wurde. Sie nahmon daher eine W i r k u n g auf dem Wego fiber die Leber , d. h. don vormute ton Bf ldungsor t dor ge r innungsak t iven P lasma- pro te ine an. - - Dora s tehen in v i t ro -Befunde gegonfiber, die ffir eine d i rekte W i r k u n g dos Adrena l ins zu sprochen schoinen. So l a n d WALD~ON, dab Adrena l in und Noradrena] in in v i t ro die Ger innung fr ischen Voll- blutos beschleunigton und dab dieser Effokt du tch oine adreno ly t i seh wirkende Subs tanz (Benzodioxan) aufgohoben worden konnto. Er sehliol~t da raus auf eine ka t a ly t i s che ~Tatur der Adrena] inwirkung. - - I n le tz te r Zoit ber ich te ton FORWELL u. I~G~A~ fiber Tiorvorsuehe an Ka tzen , in denen sie oinmal die verkf i rzende Wi rkung einer Adrena l in in jok t ion auf die Ger innungszei t beobaehto ton , woboi ein besonderor Effekt auf don F a k t o r V mi tge te i l t wird, d a n n aber aueh - - a l lerdings mi t einor otwas hSheron K o n z e n t r a t i o n - - die gloichon Ergobnisso in v i t ro erzielten. - - Es sei jedooh aueh noah auf die MSgliehkeit eines andorcn, bishor wonig un te r such ten Wi rkungsmechan i smus verwiesen. N a c hde m schon frfihor

238 K. KESSELER und H. EGLI:

GERE~NDAS, CSEFKO U. UDVARDY zeigen konnten, dal~ Histamin die In- aktivierung des Thrombins durch Heparin antagonistisch beeinflul~t, geht aus Tierversuchen yon ZETLEI~ hervor, dab Histamininjektionen die Blutgerinnnngszeit des Kaninehens erheblich verkfirzen. Andererseits wurde yon EIC~ILEI~ n. BARI~USS gefunden, dal3 durch Adrenalininfu- sionen Histamin ira Blur freigesetzt wird. Wir mSchten deshalb die M6g- lichkeit einer Einwirkung ant die Gerinnungszeit auf diesem Wege nieht unerwghnt lassen, wobei wir insbesondere ant die eingehenden Unter- snchungen yon KIISGHII'CSKI U. SCHIMASSEK verweisen, die suf dss Hist- amin sis Mittlersubstanz bet der Wirkung yon Adrenochrom auf die Blutgerinnung sufmerksam gemaeht und vor sllem auch gezeigt hsben, dab die Adrenalinwirkung durch Antihistsminics sowohl aufgehoben sis aueh verhindert werden konnte.

Ein Gesiehtspunkt, der ffir die Beurteilung der Beziehungen zwischen kSrperlicher Beanspruehung und Gerinnbarkeit des Blutes yon besonderer Bedeutung ist, blieb bisher noch nnberfieksichtigt. Die Angabe einiger Probsnden, Sport zu treiben oder sonstwie kSrperliehe Bean- spruchung gewohnt zu sein, bet ngmlich die MSglichkeit zu untersuchen, ob sich hier Unterschiede feststellen lie~en zu den fibrigen Versuchs- personen, die keinerlei kSrperliehe Besnspruehung gewohnt waren. Bet ether ersten Betrachtung zeigte sieh jedoeh keine wesentliche f3berein- stimmung und kein besonderes Verhslten. Eine dieser Versnehspersonen reagierte z. B. mit der h6chsten yon uns beobschteten Aktivit~tszunahme der 3 f6rdemden Gerinnungsfaktoren. Ein anderer dagegen zeigte unter der Arbeit nicht die geringste Anderung des t~aktors V und spgter sogar ein Absinken der Aktivit~t nnter den Ausgangswert. Es mul~ jedoeh darauf hingewiesen werden, dab es sieh bet diesen Studenten nieht urn besonders trainierte Sportier hsndel~e , wig dies etwa in den yea MEYER ZUM GOTTESSEI~GE, FVCI~S u. KLEYCr durehgeffihrten Versuehen der Fall war, sondern allenfalls um kSrperlich infolge frfiherer sportlieher Betatigung etwas leistungsf~higere Studenten.

Da sioh ant Grund dieser Ang~ben der einzelnen Versuehspersonen fiber ihre frfihere sportliche Tgtigkeit keine dentlichen Beziehungen zu den Gerinnungsuntersuehungen nschweisen liel3en, und auch ihre snb- jektiven Empfindungen der Sehwere der geleisteten Arbeit zumindest mit einigem Vorbehalt verwertbsr sind, wurden die ffir eine objektive Benrteilung der kSrperlichen Leistungsf~higkeit verlgl31ieheren Kreislauf- werte far eine Beurteilung der Beziehung zwischen Arbeitsbelastung and Gerinnungsgesehehen herangezogen. Dsbei sind es nieht so sehr die ab- solut erreichten HSchstwerte sondern ist es vielmehr dig besonders ffir die Pulsfrequenz zu ermittelnde Geschwindigkeit ihrer Rfickkehr zur Ausgangslsge nach Beendigung ether k6rperlichen Beanspruehung, die insbesondere naeh den Untersuehungen yon KARRASCtt U. ~/I(~LLER sis

Gerinnbarkeit des Blutes w/~hrend und n~ch k6rperlieher Arbeit 239

Mag dafiir gelten kann, wie stark fiir die einzelne Versuchsperson die Beanspruehung dureh die geforderte Arbeit war. Zur Erfassung des Aus- maizes einer solehen ,,Pulsnachwirkung" wurden deshalb die zur Zeit der 3. Blutentnahme ~ Std naeh Arbeitsende noeh nachweisbaren Ab- weiehungen der Pulswerte yon ihrem Ruhe-Ausgangswert ermittelt. Diese wurden dann mit den kurz vor Ende der Arbeitsbeanspruehung gemessenen Gerinnungswerten vergliehen. Dabei zeigte sieh einmal, dag zu den Aktivit/~ten der Einzelfak-

I toren keine erkennbaren Beziehun- +gr gen bestanden. Bei einer Gegentiber- +~0 / stellung mit der Gesamtgerinnungs- §

doo § TE G ergab sich j edoch der Eindruck § einer gegenseitigen Abhgngigkeit. ~ + z~

In der Abb. 5 sind diese Verh~ltnisse ~ § tibersichtlicher dargeste]lt. Es geht ~+lz daraus deutlich hervor, dab die Vet- ~.u + 8 suchspersonen mit den hSehsten §

Pulsabweichungen zu einer starken ,~ ~ 0 Verkiirzung der I~eaktionszeit nei- - gen und umgekehrt. - 8

Als Ergebnis der durehgefiihr- ten Untersuehungen kann daher tblgendes zusammengefaBt werden. Unter der Einwirkung ziemlieh star- ker, j edoeh nieht ersehSpfender kSr- perlieher Arbeit kam es bei jungen, untrainierten Versuchspersonen in der Mehrzahl der F~lle wghrend der

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I I [ I I + l # - I - 2 - 3 min-4~

Abwe/~hun7 Rea/o'/onsze// #e~ Is

Abb. 5. Gesohwindigkeit dot l~iickkehr des Pulses zm, Ausgangslage in Beziehung zur Re~ktionszeit des T E G . Ordinate : Puls- differenzen zwischen der 1. lYressmag (vor Beginu des Versuches) un4 3. Messung ( �89 Std nach Versuchsende). Abszisse: Ab- weichungen der Re~ktionszeit des T E G in Minuten zwischen der 1. ~Jad 2. Messung

(km'z v o r Ende der Arbeits leistung)

Arbeit zu einer Steigerung der Aktivit/~ten der Gerinnungsfaktoren Pro- thrombin, V, V I I und Anti thrombim Gleichzeitig wurde die Gesamt- gerirmungszeit bzw. wurden die t~eaktionszeit und die Gerinnselbildungs- zeit im Thrombelastogr~mm deut]ich kiirzer, w~hrend die maximale Thrombusel~stizit/~t zun~hm. Das AusmM] der Verkiirzung der l~eaktionszeit zeigte d~bei eine deutliche Beziehung zur sog. Pulsnachwirkung. Nach Beendigung der Arbeitsleistung kam es, z. T. unter gegenregula- torischen Schwankungen, in kfirzerer oder 1/~ngerer Zeit bis zu mehreren Stunden wieder zu einer t~fickbildung der aufgetrotonen Ver~nderungen.

Zur Frage der biologischen Bedeutung einer Beschleunigung der Blut- gerinnung m u ] auf die schon yon C ~ q o ~ u. MENDENHALL vertretene Ansicht verwiesen werden, nach der es sich hierbei um einen Anpassungs- und Schutzmechanismus handele, der dazu dient, in Situationen der Gefahr und des Kampfes die Fo]gen zu erwartender Verletzungen zu

240 K. K]~SSELER und H. EOLI:

mildern. Eine solche geakt ion darf natiirlieh nicht fiber das Ziel hinaus- sehieBen und zu einer soleh starken Beeinflussung der Blutgerinnung ffihren, dab es znm Auftreten einer Thrombose kommt. Zwar zeigten auch die Ergebnisse der vorliegenden Untersuehungsreihe, dab die gemessenen Abweiehungen bezfiglieh der Einzelfaktoren etwa zur Itglfte, be- z/iglieh der Gesamtgerinnungszeit in ungefi~hr einem Viertel der Fglle die Grenzen des physiologischen Sehwankungsbereiehes iibersehritten. Ans diesen Befnnden allein abet auf eine nnmittelbare Thrombosegefahr zu sehliegen, wiirde sieher zu weir gehen. Vor allem fehlen fiir eine sichere Beurteilung im vorliegenden MateriM noch die Unterlagen fiber das Ver- halten anderer am Gerinnungsgesehehen maBgeblieh beteiligter Yak- toren. Es erseheint uns deshalb notwendig, die Versuehe auf den Kom- lolex der die Blutthrombokinase bildenden Faktoren sowie aueh der proteolytisehen Fermente und weiterer tIemmstoffe der Blutgerinnung auszudehnen. Dies ist vorgesehen, naehdem die dazu notwendigen metho- disehert Voraussetzungen, an denen yon uns z. Z. gearbeitet wird, ge- schaffen sein werden.

Zusammenfassung Es wurde der Einflul3 kfrperlieher Arbeitsbeanspruchung auf die Ak-

tivit~t der Gerinnungsfaktoren Prothrombin, Proaeeelerin (Faktor V), Proeonvertin (Faktor VII) und Progressiv-Antithrombin untersueht. AuBerdem wurde die Thrombinzeit gemessen und die Gesamtgerinnungs- f~higkeit des Blutes mit Hilfe des Thrombelastogramms naeh tIA~TERT bestimmt.

Die Aktivit~ten der gemessenen l~aktoren stiegen unter der Arbeit signifikant an. Die Thrombinzeit blieb prM~tiseh unbeeinflul3t. I m Thromb- elastogramm wurden die t~eaktionszeit und die Gerinnselbildungszeit deutlieh kiirzer, die maximMe Thrombuselastizit~t nahm zu.

Das Ausmag der w~hrend der Arbeit gemessenen Gerinnungsbesehleu- nigung stand in Beziehung zum Grad der k6rperliehen Beanspruehung der einzelnen Versuehsloerson. So ergab sieh eine Abh/~ngigkeit zwisehen der Gesehwindigkeit der Rfiekkehr des Pulses zur l~uhelage und der t~eak. tionszeit des T E G und zwar in der Weise, dab bei verzfgerter Normali- sierung der Pulsfrequenz die i~eaktions- d. h. die Gesamtgerirmungszeit eine st/irkere Verkiirzung erkenrlen liel3.

Als Folgerung daraus ffir die Klinik wird auf die erh6hte Tendenz zu verst~rkter Gerinnbarkeit des Btutes bei einem MiBverh~ltnis zwisehen kfrperlieher Beanspruehung und Leistungsverm6gen hingewiesen.

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Dr. K. KESSELER, Bonn, NuB-Allee 11, Physiologisches Institut der Universitat