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Pharm. Ind. 79, Nr. 2, 274–279 (2017)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eichhorn und Mentgen-Wolny • Verifizierung von Arzneibuchmethoden 1

Generikum, Biosimilar,NBCD-Similar– eine neueKategorievon NachahmerpräparatenZu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer

Dr. Tanja Eisenblätter

Hogan Lovells International LLP, Hamburg

Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nach-ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung alsauch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichenRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinrei-chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten vonNon-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außerBetracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischenStrukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerprä-parates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA ineinem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanop-article iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä-parate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Fol-genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt,wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrecht-lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe vonNBCD-Similars ergeben.

1. Zum Begri f f derNon-Biological Complex

Drugs Similars(NBCD-Similars)

NBCD-Similars bezeichnen eine Ka-tegorie von Nachahmerpräparaten,die sich in das herkömmlicheSchema von Biosimilars und Gene-rika nicht einfügen lässt. Sie stelleneine neue Form von ähnlichen Arz-neimitteln dar, die keine Generika,aber auch keine Biosimilars sind:

1.1 GenerikaHerkömmliche Generika sind Nach-ahmerpräparate kleinmolekularer

Struktur von chemisch hergestelltenpatentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori-ginalarzneimittel basieren auf einereinfachen Molekülstruktur mit gutdefinierten physiko-chemischen Ei-genschaften, sind also „small mole-cules“3), die mit bekannten und defi-nierten Methoden relativ einfach undidentisch hergestellt werden können.

Generika dieser Originalarzneimittelsind identische Kopien des Original-produktes, und für den Generikaher-steller stellt der Herstellungsprozessin der Regel keine Herausforderungdar. Gleichermaßen einfach ist es,nachzuweisen, dass sich Originalarz-neimittel und Generikum qualitativund quantitativ entsprechen, alsobioäquivalent sind. Die Tatsache,dass die Reproduzierbarkeit des Her-stellungsprozesses ebenso unproble-matisch wie die Identifizierungsmög-lichkeit ist, bildet die Basis für denZulassungsprozess von Generikamit „small molecules“.4)

Ein Beispiel für ein klassischesMolekül mit einer einfachen Mole-külstruktur ist das Aspirin (Acetylsa-licylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit ei-ner Größe von 180 Dalton und ins-gesamt 21 Atomen. Sowohl Komple-xität als auch räumliche Struktur die-ses Moleküls sind einfach und defi-niert.

1.2 BiosimilarsAnders ist dies bei biologisch pro-duzierten Stoffen, den Biologicalsund ihren Kopien, den Biosimilars.Als Biosimilars bezeichnet man bio-technologisch hergestellte Nach-ahmerpräparate von Biologicals5),

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1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Ab-schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG„Arzneimittel, die die gleiche qualitative undquantitative Zusammensetzung von Wirk-stoffen und die gleiche Darreichungsform wiedas Referenzarzneimittel aufweisen und derenBioäquivalenz mit dem Referenzarzneimitteldurch geeignete Bioverfügbarkeitsstudiennachgewiesen wurden“.3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nichtmehr als 500 Atome haben.

4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduc-tion.5) Nach dem Verständnis der EMA. Manspricht auch von Biologika oder Biopharma-zeutika. Im Folgenden wird durchgängig derBegriff Biologicals verwendet.

Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 1

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftGesetz und Recht

Aktivitäten des CHMPDr. Siegfried Throm

Geschäftsführer Forschung/Entwicklung/Innovation vfa – Die forschenden Pharma-Unternehmen, Berlin

Bei der Sitzung des Ausschusses fürHumanarzneimittel (CHMP) vom 18.bis 21. Januar 2010 bei der europä-ischen Arzneimittelagentur EMA inLondon begrüßten die Mitglieder Dr.Mark Ainsworth als stellvertretendesMitglied für Dänemark, der Dr. JensErsbøl nachfolgt. Bei dieser Sitzungwurden folgende Ergebnisse erzielt:

Zentral is ierte Verfahren

Der CHMP verabschiedete– zwei Zulassungsempfehlungeninkl. Pharmakovigilanzplänen fürfolgende Arzneimittel:

• Arepanrix (Spaltimpfstoff, inakti-viert, mit AS03 adjuvantiert), dievierte pandemische H1N1-Grippe-vakzine mit einer CHMP-Zulas-sungsempfehlung, mit 3,75 mgHämagglutinin Suspension und

Emulsion für eine Injektionsemul-sion von GSK Biologicals zur Ver-hütung einer Infektion bei einerH1N1-Grippepandemie. Es han-delt sich um eine Empfehlung füreine bedingte Zulassung, die in ei-nem beschleunigten Verfahren er-teilt wurde. Der Nutzen von Are-panrix liegt in der Fähigkeit, einegeeignete Immunantwort bei bis-her immunologisch naiven Perso-nen gegen H1N1 zu erzeugen. Diehäufigsten Nebenwirkungen be-treffen Schmerzen an der Injek-tionsstelle, Kopfschmerzen, Fati-gue, Muskel- undGelenkschmerzen. Arepanrix sollvon Ärzten verschrieben werden,die Erfahrungen in der Behand-lung von Grippepatienten haben.Bearbeitungsbeginn: 17. Juli 2009;weitere klinische Daten zur An-wendung bei Kindern, Jugendli-chen und Erwachsenen sollen abMärz 2010 vorliegen.

• Arzerra mit 20 mg/ml Ofatumu-mab Infusionslösungskonzentrat

von Glaxo zur Behandlung von Pa-tienten mit chronisch lymphatischerLeukämie (CCL), die auf Fludarabinund Alemtuzumab nicht ansprechen.Arzerra ist das 62. Arzneimittel ge-gen eine seltene Krankheit, das eineZulassungsempfehlung erhalten hat.Es handelt sich um eine bedingteZulassung, bei der Daten zu be-stimmten Patientengruppen nachge-liefert werden. Ofatumumab ist einmonoklonaler Antikörper (ATC-Code: L01XC10) gegen CD20, einenMarker an der Zelloberfläche von B-Lymphozyten; die Markierung führtzur Lyse der Zellen durch die Kom-plement-abhängige (CDC) und dieAntikörper-abhängige Zell-vermittel-te Zytotoxizität (ADCC). Der Nutzenvon Arzerra liegt in der Kontrolle derCLL bei Patienten, die auf Fludarabinund Alemtuzumab nicht ansprechen.

Dies zeigte sich in der hohen An-sprechrate solcher Patienten auf dieArzerra-Behandlung. Die häufigstenNebenwirkungen betreffen Infektio-nen und Reaktionen auf die Infusion.Arzerra soll von in der Krebstherapieerfahrenen Ärzten angewendet wer-den, die über die nötige Ausstattungfür eine Wiederbelebung verfügen.Bearbeitungsbeginn: 25. Februar2009; Dauer: 188 Tage.– eine Zulassungsempfehlung fürfolgendes Generikum:

• Ribavirin Biopartners gegen He-patitis C in Kombination mit Pe-

ginterferon alfa-2b oder Interferonalfa-2b (Referenzprodukt: Rebetolvon Schering-Plough)– erstmals ein positives Votum fürein Compassionate-Use-Pro-gramm, und zwar für

• Tamiflu iv, eine neue Darrei-chungsform von Oseltamivir, von

Roche zur Behandlung von kritischkranken Patienten mit lebensgefähr-lichem Krankheitsbild auf Grund ei-ner saisonalen oder pandemischenGrippeerkrankung.– sechs Fragenlisten für neue Zulas-sungsanträge (fünf für optional

zentralisiert zuzulassende Medika-mente und eine für ein obligatorischzuzulassendes Medikament sowieeine Fragenliste für einen Auswei-tungsantrag– positive Voten bei der jährlichenÜberprüfung von folgenden Medi-kamenten:

• Increlex (Mecasermin) von Tercica• Ventavis (Iloprost) von BayerSchering,

wobei beide Präparate ihren Status„mit besonderen Auflagen zugelas-sen“ behalten sollen.– ein positives Votum für die Ver-längerung der bedingten Zulas-sung für:

• Tyverb (Lapatinib) von der GlaxoGroup

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 265–272 (2010)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Throm · CHMP 265

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

europharm pharmind

n AUTOR

Dr. Siegfried Throm,vfa – Die forschendenPharma-Unternehmen,Geschäftsführer Forschung,Entwicklung, Innovation,Hausvogteiplatz 13, 10117 Berlin(Germany),e-mail: [email protected]

Praxisnahe Analytikund Hintergrundinformationenim Pharma-Alltag*Heparin-Analysen

Mona Tawab und Stephan Knott

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker, Eschborn

Kein anderer Arzneimittelskandalhat die Grenzen der Qualitätskon-trolle so deutlich aufgezeigt, wie derHeparin-Skandal 2008. Vollkommenunerwartet traten in den USA nachder Verabreichung von unfraktion-iertem Heparin zahlreiche Todesfälleauf und in Europa wurde vermehrtüber anaphylaktoide Reaktionen be-richtet. Die Ursache hierfür war dieBeimengung eines billigen Heparin-Imitats zu Heparin-Arzneimitteln.Keiner der zu diesem Zeitpunktetablierten Analysen zur Qualitäts-kontrolle der Heparinchargen konn-te diese Verunreinigung erkennen.Denn die Heparin-Chargen erfülltenalle die Anforderungen des amerika-nischen (USP) oder europäischenArzneibuchs (Ph. Eur.). Weder die

Wertbestimmung im Gerinnungstestnoch Reinheitsprüfungen wie dieGelelektrophorese deuteten auf einemindere Qualität hin.

Aufwendige Untersuchungen inextrem kurzer Zeit ergaben, dass essich bei der Verunreinigung umübersulfatiertes Chondroitinsulfat(OSCS, oversulfated chondroitinesulfate) handelt. Inzwischen habendie EDQM wie auch die FDA die ein-schlägigen Monographien überarbei-tet und schreiben darin die Identi-tätsprüfung von Heparin mittels1H-NMR-Spektroskopie vor.

In Tab. 1 sind die neuen ab August2010 gültigen Monographien der Ph.Eur und der USP für die Identitäts-,Gehalts- und Reinheitsbestimmungvon Heparin-Natrium vergleichswei-se gegenübergestellt.

Wie Tab. 1 zu entnehmen ist, sindgewisse Unterschiede bei der Durch-führung der Identitäts-, Gehalts- und

Pharm. Ind. 72, Nr. 10, 1774–1776 (2010)1774 Tawab · Heparin-Analysen © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

pharmind Wissenschaft und Technik

Analytik

n ZUSAMMENFASSUNG

Kein anderer Skandal hat uns die Grenzen unserer Qualitätskontrolle so aufgezeigt,wie der Heparin-Skandal vor zwei Jahren. Inzwischen haben das European Directo-rate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) wie auch die Food and DrugAdministration (FDA) die einschlägigen Monographien überarbeitet. Die neuen abAugust 2010 gültigen Monographien der Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.) und derUnited States Pharmacopeia (USP) für die Identitäts-, Gehalts- und Reinheitsbe-stimmung von Heparin-Natrium werden vergleichsweise gegenübergestellt. Im All-gemeinen weist die USP-Monographie hinsichtlich der Reinheit und Stabilität einehöhere Aussagekraft auf.

Wissen ist heute zum Erfolg be-stimmenden Faktor geworden.Die Notwendigkeit, sich an immerneue Herausforderungen anzupas-sen, erfordert bei jedem nicht nurschnelle Entscheidungen, sondernauch die Fähigkeit, eine wahre Flutan Informationen schnell und ziel-gerichtet zu verarbeiten.

Auf der Basis lanjähriger Berufs-praxis werden die Autoren in derneuen Rubrik „Analytik“ künftigin übersichtlicher und kurzer Form• Know-how in der pharmazeuti-

schen Analytik vermitteln,• Hintergrundinformationen mit

Nutzwert für die analytischePraxis präsentieren,

• Trends in der Analytik nahebrin-gen und

• analytische Fallstricke sowie diepassenden Lösungen aufzeigen.

Die Rubrik richtet sich an Kollegenund Kolleginnen in der pharma-zeutischen Industrie, insbesondereaus den Abteilungen Qualitätskon-trolle, Zulassung sowie Qualitätssi-cherung, und wird künftig alle zweiMonate erscheinen.

* Zusammengestellt und veröffentlicht vomZentrallaboratorium Deutscher Apotheker.

Verifizierung von Arzneibuch-methoden im analytischen LaborWie umfangreich in der Praxis?

Julia Eichhorn und Meryam Mentgen-Wolny

HHAC Labor Dr. Heusler GmbH, Stutensee

Die Verifizierung chemisch-physikalischer Arzneibuchmethodenist im Bereich der pharmazeutischen Analytik ein wichtiges Ins-trument zur Eignungsprüfung bereits bestehender Methoden ausden Pharmakopöen. Diese gelten als valide und müssen bei An-wendung demnach nicht einer erneuten Validierung unterzogenwerden. Lediglich die Eignung unter den Umgebungsbedingungendes durchführenden Labors wird einer Prüfung unterzogen.Doch gerade die praktische Umsetzung steht oft vor vielen Frage-zeichen, da Art und Anzahl der zu überprüfenden Parameter undder dazugehörigen Akzeptanzkriterien zur Erstellung eines indi-viduellen Verifizierungsplans im Vorfeld regulatorisch nicht kon-kret vorgegeben sind. So summieren sich Fragen nach der Beur-teilung einer Methode, den relevanten Verifizierungsparameternoder den Akzeptanzkriterien und letztendlich dem gesamten Um-fang der Verifizierung, bevor eine geeignete Implementierung in dieRoutine erfolgen kann.

Einleitung

Die Methodenverifizierung stellt eineTeilvalidierung der Methode dar, beider nur die für die jeweilige Methodezu den gegebenen Bedingungen kri-tischen Methodenparameter über-prüft werden.

Arzneibuchmethoden gelten perse als valide, sie müssen lediglich ei-ner Verifizierung unterzogen wer-den. Bei jeder anderen validiertenMethode muss ein Methodentransferdurchgeführt werden, wenn ein an-deres Labor als das, das die Methodevalidiert hat, nach dieser prüft.

In der Praxis stellt sich den meis-ten durchführenden Laboratoriennun die Frage nach der Art und demUmfang der Verifizierung. Sie soll soumfangreich sein, dass alle kritischenFaktoren Beachtung finden, jedochsoll der Aufwand gleichzeitig mög-lichst gering gehalten werden.

Im Folgenden werden möglicheAnsätze zur Ermittlung des Prüf-

umfangs, der Auswahl der Verifizie-rungsparameter und zu dem Setzender Akzeptanzkriterien sowie dieProbleme, die damit einhergehen,erörtert.

Regulatorischer Hintergrund

Welche Regelwerke geben handfesteVorgaben, mit deren Hilfe eine sinn-volle Verifizierung erfolgen und aufdie sich berufen werden kann?

Wer im europäischen Raum Arz-neibuchmethoden verifizieren möch-te und Handlungshilfen zur Durch-führung des praktischen Eignungs-tests sucht, wird im europäischenArzneibuch kaum fündig werden.

Lediglich ein kurzer Abschnitt imEuropäischen Arzneibuch (Ph. Eur.)weist darauf hin, dass eine komplette

Wissenschaft und Technik

Analytik

Pharm. Ind. 79, Nr. 2, 274–279 (2017)© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)274 Eichhorn und Mentgen-Wolny • Verifizierung von Arzneibuchmethoden

n AUTOR

Julia Eichhornabsolvierte ihr Studium der Lebensmittelchemie ander Universität Karlsruhe und erhielt dort ihrDiplom. Seit 2012 ist sie bei der HHAC LaborDr. Heusler GmbH im Bereich der Qualitätssiche-rung für Validierungen, Stabilitäts- und Freigabe-untersuchungen sowie für die Betreuung derKunden zuständig.

n AUTOR

Meryam Mentgen-Wolnyabsolvierte ihr Pharmaziestudium an der Univer-sität Freiburg und erhielt dort sowohl das Staats-examen als auch das Diplom. Seit 2012 leitet sie beider HHAC Labor Dr. Heusler GmbH den BereichEntwicklung und Validierung analytischer Metho-den inklusive der anschließenden Methodentrans-fers.

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2 Eichhorn und Mentgen-Wolny • Verifizierung von ArzneibuchmethodenPharm. Ind. 79, Nr. 2, 274–279 (2017)

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Generikum,Biosimilar,NBCD-Similar–eineneueKategorievonNachahmerpräparatenZudenKonsequenzenfürdieHaftungvonArzt,ApothekerundpharmazeutischemUnternehmer

Dr.TanjaEisenblätter

HoganLovellsInternationalLLP,Hamburg

GenerikaundBiosimilarssindbekannteKategorienvonNach-ahmerarzneimitteln,diesowohlimHinblickaufihreZulassungalsauchaufihreAustauschbarkeitausgutemGrundeunterschiedlichenRegelungenunterliegen.IndesbildensiedieRealitätnichthinrei-chendab,dennbeideKategorienlassendieBesonderheitenvonNon-BiologicalComplexDrugs(imFolgenden:NBCD)außerBetracht.BeidiesenArzneimittelnmitkomplexenchemischenStrukturenistdieHerstellungeinesidentischenNachahmerprä-paratesnurbedingtmöglich.DiesesProblemwurdevonderEMAineinem„Reflectionpaperonnon-clinicalstudiesforgenericnanop-articleironmedicinalproductapplications“fürgenerischeEisenprä-paratemitNanopartikel-Charakteristikjüngsterkannt.

1)ImFol-

gendensollerläutertwerden,worumessichbeidenNBCDhandelt,wiedieserechtlicheinzuordnensindundwelchehaftungsrecht-lichenFolgensichfürArztundApothekerbeiderAbgabevonNBCD-Similarsergeben.

1.ZumBegriffderNon-BiologicalComplex

DrugsSimilars(NBCD-Similars)

NBCD-SimilarsbezeichneneineKa-tegorievonNachahmerpräparaten,diesichindasherkömmlicheSchemavonBiosimilarsundGene-rikanichteinfügenlässt.SiestelleneineneueFormvonähnlichenArz-neimittelndar,diekeineGenerika,aberauchkeineBiosimilarssind:

1.1GenerikaHerkömmlicheGenerikasindNach-ahmerpräparatekleinmolekularer

StrukturvonchemischhergestelltenpatentfreienArzneimitteln.

2)DieOri-

ginalarzneimittelbasierenaufeinereinfachenMolekülstrukturmitgutdefiniertenphysiko-chemischenEi-genschaften,sindalso„smallmole-cules“

3),diemitbekanntenunddefi-

niertenMethodenrelativeinfachundidentischhergestelltwerdenkönnen.

GenerikadieserOriginalarzneimittelsindidentischeKopiendesOriginal-produktes,undfürdenGenerikaher-stellerstelltderHerstellungsprozessinderRegelkeineHerausforderungdar.Gleichermaßeneinfachistes,nachzuweisen,dasssichOriginalarz-neimittelundGenerikumqualitativundquantitativentsprechen,alsobioäquivalentsind.DieTatsache,dassdieReproduzierbarkeitdesHer-stellungsprozessesebensounproble-matischwiedieIdentifizierungsmög-lichkeitist,bildetdieBasisfürdenZulassungsprozessvonGenerikamit„smallmolecules“.

4)

EinBeispielfüreinklassischesMolekülmiteinereinfachenMole-külstrukturistdasAspirin(Acetylsa-licylsäure)-Molekül,C9H8O4,mitei-nerGrößevon180Daltonundins-gesamt21Atomen.SowohlKomple-xitätalsauchräumlicheStrukturdie-sesMolekülssindeinfachunddefi-niert.

1.2BiosimilarsAndersistdiesbeibiologischpro-duziertenStoffen,denBiologicalsundihrenKopien,denBiosimilars.AlsBiosimilarsbezeichnetmanbio-technologischhergestellteNach-ahmerpräparatevonBiologicals

5),

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er

1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.

2)Rehmann,AMG,3.Aufl.,Vorbem.4.Ab-schnitt,Rn.37.LautRichtlinie2001/83/EG„Arzneimittel,diediegleichequalitativeundquantitativeZusammensetzungvonWirk-stoffenunddiegleicheDarreichungsformwiedasReferenzarzneimittelaufweisenundderenBioäquivalenzmitdemReferenzarzneimitteldurchgeeigneteBioverfügbarkeitsstudiennachgewiesenwurden“.3)Molekülegeltenals„klein“,wennsienichtmehrals500Atomehaben.

4)EMA/CHMP/SWP/100094/2011,Introduc-tion.5)NachdemVerständnisderEMA.MansprichtauchvonBiologikaoderBiopharma-zeutika.ImFolgendenwirddurchgängigderBegriffBiologicalsverwendet.

Pharm.Ind.74,Nr.2,266–276(2012)©ECV·EditioCantorVerlag,Aulendorf(Germany)Eisenblätter·Non-BiologicalComplexDrugsSimilars1

Arzneimittelwesen·Gesundheitspolitik·IndustrieundGesellschaftGesetzundRecht

„Quality by Design“ beianalytischen VerfahrenKonsequenzen und Möglichkeiten

Joachim Ermer1, Phil J. Borman2, John Carolan3, Patrick Faulkner4, Christof Finkler5, Oliver Grosche6,Melissa Hanna-Brown7, Jörg Hoffmann8, Imogen Gill7, Alexander Lenhart10, Phil W. Nethercote11, Andy Rignall12,Torsten Sokoliess13, Guido Wegener14 und Matthias Pohl6

1 Sanofi-Aventis, Frankfurt, Deutschland2GSK, Stevenage, Großbritannien3Merck Sharp & Dohme Corp., Irland4Pfizer, Newbridge, Irland5F. Hoffmann – La Roche Ltd, Basel, Schweiz6Novartis, Basel, Schweiz7Pfizer, Sandwich, Großbritannien8Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland10Abbott, Ludwigshafen, Deutschland11GlaxoSmithKline, Irvine, Großbritannien12Astrazeneca, Macclesfield, Großbritannien13Boehringer Ingelheim, Biberach a. d. Riss, Deutschland14Bayer Healthcare, Berlin, Deutschland

Pharm. Ind. 72, Nr. 2, 256–264 (2010)256 Ermer et al. · QbD bei analytischen Verfahren © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

pharmind Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft

europharm

Zusammenfassung

Robustheit und Zuverlässigkeit analytischer Methoden sowie derenkontinuierliche Verbesserung über den Lebenszyklus sind von großerBedeutung für die Sicherstellung von Qualität, Sicherheit und Wirk-samkeit eines pharmazeutischen Produktes und ein gemeinsamesInteresse von Behörden und Industrie. Um ersteres zu erhöhen undeine kontinuierliche Verbesserung zu erleichtern – man könnte fastsagen erst zu ermöglichen – haben Arbeitsgruppen der EFPIA undder PhRMA gemeinsam ein Positionspapier erstellt, um die weitereDiskussion in der pharmazeutischen Industrie und mit den regula-torischen Behörden zu stimulieren.Zwei grundsätzliche Konzepte werden definiert und beschrieben:Das eine adaptiert Quality-by Design-Schritte, -Werkzeuge und-Herangehensweisen für Herstellprozesse auf die Entwicklung undAnwendung analytischer Verfahren, um das Potential zur Erhöhungder Robustheit und Zuverlässigkeit optimal ausschöpfen zu können.Das zweite Konzept formuliert die Anforderungen an das jeweiligeAnalyseverfahren als „Analytical Target Profile“ (ATP). Dieses soll imZentrum des regulatorischen Zulassungsverfahrens stehen, d. h. einATP wird von den Behörden zugelassen, nicht eine individuelle Me-thode. Jede Methode, welche die Anforderungen des ATP erfüllt,kann eingesetzt werden, natürlich unter strikter Beachtung eines in-ternen Änderungssystems (Change Control Management). Damitwürden sich auch die Verfahrensweisen bei Änderungen nach derZulassung vereinfachen und ein wirklich kontinuierlicher Verbesse-

AbkürzungenATP Analytical Target ProfileCBE Changes being effectedCTD Common Technical

Document (ICH Zulas-sungsformat)

CMC Chemistry, Manufactur-ing, Controls (Teil des CTD)

EFPIA European Federation ofPharmaceutical IndustriesAssociations

PAS Prior Approval Supple-ment

PhRMA Pharmaceutical Re-search and Manufacturersof America

QbD Quality by Design











Analytik

n ZUSAMMENFASSUNG










Validierung nicht erforderlich, abereine Eignungsprüfung bzw. Verifizie-rung der Methode notwendig ist:„Validierung von Arzneibuch-Metho-den: […] Falls in der Monographieoder dem Allgemeinen Kapitel nichtsanderes vorgeschrieben ist, ist eine Va-lidierung der Prüfmethoden nicht er-forderlich.“

„Implementierung von Arzneibuch-Methoden: Wenn eine Arzneibuch-Me-thode eingesetzt wird, muss der An-wender evaluieren, ob und in welchemAusmaß die Eignung der Methode […]nachgewiesen werden muss.“[1]

Auch im GMP-Leitfaden Kapitel 6ist beschrieben, dass das durchfüh-rende Labor die Eignung der Me-thode belegen muss, wenn es nichtdie Validierung durchgeführt hat.Dies bedeutet für validierte Metho-den, die nicht aus dem Arzneibuchstammen, einen Methodentransferoder eine (Teil-)Validierung und fürArzneibuchmethoden die Durchfüh-rung einer Methodenverifizierung [2].

Lässt man den Blick weiterschweifen zu amerikanischen Regel-werken und Leitlinien wie der UnitedStates Pharmacopeia (USP) [3], demCode of Federal Regulations (CFR)[4] oder der im Juli 2015 herausgege-benen FDA Guidance Analytical Pro-cedures and Methods Validation forDrugs and Biologics [5] kann maneinige Anhaltspunkte für relevanteParameter finden, um die Eignungder Methode im eigenen Labor zubelegen. Auch wenn es bei einer Prü-fung nach europäischem Arzneibuchbzw. für den europäischen Marktnicht bindend ist, stellen diese Vor-gaben eine gute Basis, auf die mansich berufen kann, dar. Wann eineVerifizierung und keine Validierungnotwendig ist, wird deutlich be-schrieben im CFR Laboratory Re-cords. (21 CFR 211.194). Hier wird au-ßerdem der geforderte Umfang, deran eine vollständige Dokumentationvon Laboraufzeichnungen gestelltwird, definiert. Laut CFR muss einVerweis auf die verwendete Methodeerfolgen und der Nachweis, dassdiese Methode auch geeignet bzw.validiert ist.

Methoden aus der USP, dem Na-tional Formulary (NF) oder Associa-tion-of-Analytical-Communities(AO-AC)-Methoden müssen nicht vor Ortvalidiert sein. Es reicht ein einfacherVerweis aus. Jedoch sollen alle Me-thoden unter den jeweils aktuellenUmgebungsbedingungen verifiziertsein.

Im USP-Kapitel <1226> Verifica-tion of Compendial Procedures wirdfestgelegt, dass eine Verifizierungnicht das bloße Nachbilden einer Va-lidierung bedeutet, sondern nur dazuverwendet wird Daten zu erheben,die die Eignung der Methode unterden jetzigen Umgebungsbedingun-gen aufzeigen. Der Umfang kannalso von dem einer vollständigen Va-lidierung nach ICH abweichen bzw.individuell festgelegt werden in Ab-hängigkeit von. der Art der vorliegenden Methode,. der Erfahrung des Analytikers miteinem solchen Prüfverfahren,

. den eingesetzten Geräten oderAusrüstungen,

. der Probenaufarbeitung,

. der Art des Probenmaterials.In der FDA Guidance Analytical Pro-cedures and Methods Validation forDrugs and Biologics (July 2015) wirdebenfalls die Verifizierung von Arz-neibuchmethoden gefordert. DieGuideline führt aus, dass die Verifi-zierung nach einem Verifizierungs-plan mit festgesetzten Akzeptanzkri-terien durchgeführt werden soll. DerPlan soll einen detaillierten Bezugzur Methode herstellen.

Die Prüfung der Robustheit istlaut Guidance nicht notwendig,wenn keine Abweichungen von derMethode bestehen.

Welche Parameter geprüft wer-den, soll von der aktuellen Fragestel-lung abhängig gemacht werden. Dieskann z.B. bedeuten, dass bei Abwei-chung der internen Spezifikation vonder Arzneibuchspezifikation, derUmfang der Verifizierung entspre-chend erhöht werden muss, da nichtdavon ausgegangen werden kann,dass die Methode per se für diesenZweck geeignet ist. Bei Wirkstoffen,denen verschiedene Syntheserouten

und somit unterschiedliche Ver-unreinigungsmuster zugrunde liegenkönnen, ist bei einer Reinheitsprü-fung die Überprüfung einer mögli-chen Interferenz einzelner Peaksinnerhalb eines Chromatogrammsbzw. die Überprüfung der Selektivitätsinnvoll und wichtig. Bei fertigenDarreichungsformen (FDFs), bei de-nen der Herstellungsprozess und dieMatrix einen großen Einfluss besit-zen, muss der Umfang ebenfalls aus-geweitet werden.

Liegen diese Fälle nicht vor, kannauch eine Verifizierung in einem sehrkleinen Umfang erfolgen.

Wenn für den US-amerikanischenMarkt geprüft wird, sollte beachtetwerden, dass nur Methoden, die in21 CFR 211.194 als solche Methodenbenannt sind, verifiziert werdenmüssen. Methoden aus dem europä-ischen Arzneibuch sind nicht explizitin der Verordnung benannt undmüssen nach rein formeller Lage ei-ner Validierung unterzogen werden,wenn sie für den US-amerikanischenMarkt verwendet werden sollen.

Bewertung der Prüfmethodeund Bewertung derKomplexität desProbenmaterials

Der erste Schritt im Rahmen derFestlegung des Verifizierungsum-fangs ist die Bewertung der in derjeweiligen Monografie beschriebenenMethode. Dies beginnt mit der Be-trachtung, ob es sich z.B. um einePrüfung auf Identität, Gehalt, Rein-heit, Wirkstofffreisetzung oder umeine einfache Standardmethode wieder Bestimmung des pH-Werts, derSäurezahl oder des Trocknungsver-lusts handelt, welche laut USP nichtverifiziert werden muss. Bei einer Ge-haltsmethode muss unterschiedenwerden, ob es sich um eine absoluteMethode wie die Titration handelt,bei der ein hohes Maß an Präzisionvorliegt, dafür vielleicht ein einher-gehender Verlust der Spezifität inKauf genommen werden muss, oderum eine relative Methode wie ein


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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

vorhandenen und sichtbaren Ober-flächen dekontaminiert werden [5].

Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

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chromatografisches Verfahren, beider von einer höheren Spezifität aus-gegangen werden kann.

Ebenso kann das Beispiel um dieReinheitsprüfung erweitert werden.Hier kann es sich um einen Limittestwie die Bestimmung von Restlöse-mitteln handeln oder um eine quan-titative Methode, wie sie zur Bestim-mung verwandter Substanzen ange-wandt wird.

So ist die Art der Methode schonausschlaggebend für den Umfang derVerifizierung.

Die Beschreibung von Arznei-buchmethoden ist meistens sehrknapp gehalten, sodass der Analyti-ker sich fragen muss, ob alle relevan-ten Methodenparameter ausrei-chend beschrieben sind oder ob derInterpretationsspielraum direkt Aus-wirkungen auf die Qualität der Ana-lysenergebnisse hat. Dies betrifft ins-besondere:. Probenaufarbeitungen. Detektionsmethoden. verwendete Materialien im All-gemeinen

. Lagerung und ProbenzugDie eigentliche Fülle an möglichenEinflussgrößen kann durch ein Ishi-kawa-Diagramm (Abb. 1) veran-schaulicht werden.

Auswahl derVeri f iz ierungsparameter

Wie wählt man nun die relevantenVerifizierungsparameter aus?

In der USP gibt es ein längeresKapitel zur Verifizierung von Arznei-buchmethoden, das gute Hilfestel-lung liefert und den Umfang einersolchen Verifizierung konkretisiert.

Im Kapitel USP <1226> Verificationof Compendial Procedures wird aufdas allgemeine ValidierungskapitelUSP <1225> Validation of CompendialProcedures hingewiesen, in dem allerelevanten Parameter gelistet sindund je nach Verfahren eine konkreteAuswahl an möglichen zu prüfendenParametern vorgeschlagen wird(Tab. 1; vgl. ICH Q2(R1) Validationof Analytical Procedures: Text andMethodology [6]). Da dies Empfeh-lungen für Validierungen sind, kanndavon ausgegangen werden, dass derUmfang für Verifizierungen im Nor-malfall immer geringer als hier vor-gegeben ausfällt.

Der Verifizierungsumfang wirdvorab durch den Verifizierungsplanfestgelegt. Dieser kann bei Standard-methoden u.a. als eine Art Formblattvorliegen. Bei der Erstellung desPlans sollten im Vorfeld bestimmte

Faktoren abgeklärt werden, um denletztendlich relevanten Prüfumfangzu ermitteln. Im Folgenden sindmögliche Punkte zur Abklärung desVerifizierungsumfangs genannt:1. Überprüfung der Methode (Arz-

neibuch, Klassifizierung der Me-thode). Ist die Methode bereits eta-bliert?

. Handelt es sich um eine ein-fache Standardmethode?

. Ist die Herstellung und Stabilitätaller Lösungen genau beschrie-ben?

. Sind alle notwendigen Geräte-parameter gegeben?

. Ist die Art der Auswertung undFormel gegeben und korrektdargestellt?

. Gibt es Punkte, die nicht demStand der Technik entsprechen?

2. Untersuchungsumfang. Feste Parameter, die standard-mäßig überprüft werden kön-nen, wenn keine Vorgaben/Be-urteilungen vorliegen bzw. keineeinfache Standardmethode vor-liegt.– System Suitability Test (SST)– Selektivität (Reinheitsbestim-mungen)

– Linearität


Analytik


Abbildung 1: Ishikawa-Diagramm am Beispiel einer Gehaltsbestimmung mittels HPLC zur Darstellung kritischerParameter und Einflussgrößen (Quelle aller Abbildungen: die Autoren).


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1)EMA/CHMP/SWP/100094/2011.










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Zusammenfassung



















Analytik

n ZUSAMMENFASSUNG










– Methodenpräzision– Intermediärpräzision– Standardstabilität– Probenstabilität

Als wichtigste Prüfparameter werdendie Bestimmung der Selektivität so-wie das Bestehen des der Methodeeigenen SST als obligatorisch ange-führt.

Die allgemeinen Kapitel der Phar-makopöen sollten bei der Prüfpa-rameterwahl hier nicht außer Achtgelassen werden.

Bei der Überprüfung des SST nachPh. Eur. für chromatografische Me-thoden werden z.B. die Systemeig-nungsparameter aus dem Kapitel2.2.46 Chromatographische Trenn-methoden aus dem europäischenArzneibuch herangezogen. Diesemüssen bei jeder Bestimmung erfülltwerden.

Analog hierzu werden bei Prüfun-gen nach USP die Systemeignungs-parameter des USP-Kapitels <621>Chromatography – System Suitabilityherangezogen.

Zur Durchführung chromatogra-fischer Methoden empfiehlt es sich,die Retentionszeit im Vorfeld zu be-stimmen, den SST und die Tendenz

zu Verschleppungen oder die Stabili-tät der Sequenz zu prüfen.

Es lohnt sich u.U. eine Überprü-fung, ob die Systemeignungstestsaus der Monografie und dem all-gemeinen Kapitel ausreichend sindoder ob noch weitere Tests hinzuge-fügt werden müssen. Zum Beispielkann ein Kontrollstandard am Endeder Analytik, die Bestimmung derHöhe der Abweichung zweier parallelhergestellter Referenzstandards, einedoppelte Probenaufarbeitung oderauch eine Injektion mit einem Wirk-stoffgehalt an der Detektionsgrenzeoder die Herstellung eines Wirkstoff-standards mit 100 %-Gehalt bei Rein-heitsmethoden zur Überprüfung dervollständigen Extraktion der Probestattfinden.

Bei Reinheitsbestimmungen (auchbei Limittests) empfiehlt sich eineErmittlung des Limit of Detection(LOD) bzw. des Limit of Quantifica-tion (LOQ). Die Überprüfung der Be-stimmungsgrenze ist u.a. sinnvoll,damit z.B. im Analysen-Zertifikat,falls in der Probe keine Verunrei-nigungen detektiert werden, ein Re-porting Limit angegeben werdenkann.

Eine Bestimmung der Selektivitätbei chromatografischen Reinheits-methoden erleichtert es später inder Routine bekannte Verunreini-gungen zuzuordnen, da dem Analyti-ker Vergleichschromatogramme vor-liegen.

In der USP sind auch Verfahrenfür Fertigarzneimittel beschrieben.Hier empfiehlt es sich, auch eineWiederfindung von Verunreinigun-gen und Wirkstoff aus der Matrixzu ermitteln.

Die Prüfungen der Richtigkeit undWiederfindung sind nur nötig beikomplexer Matrix (z.B. bei Metho-den für FDFs in der USP) oder beikomplexer Probenaufarbeitung wiez.B. bei einer Derivatisierungsreak-tion oder aufwendiger Extraktion.

Die Bestimmung der Linearitätist im Prinzip nicht nötig, trotzdemsollte bei einer hohen Probenkon-zentration überprüft werden, obnoch im linearen Bereich des Detek-tors gearbeitet wird. Falls nicht, isteine Verringerung des Injektions-volumens (HPLC/GC) nach Ph.Eur. 2.2.46 erlaubt. In diesem Fallsollte aber die Linearität auch über-prüft werden.


n Tabel le 1

Data Elements Required for Validation (nach [4]).

Analytical Perfor-mance Character-istics

Category I Category II CategoryIII

Category IV

Quantitative Limit Tests

Accuracy Yes Yes * * No

Precision Yes Yes No Yes No

Specifity Yes Yes Yes * Yes

Detection Limit No No Yes * No

Quantitation Limit No Yes No * No

Linearity Yes Yes No * No

Range Yes Yes * * No

Categories:. I – Analytical procedures for quantitation of major components of bulk drug substances or active ingredients (includingpreservatives) in finished pharmaceutical products

. II – Analytical procedures for determination of impurities in bulk drug substances or degradation compounds infinished pharmaceutical products. These procedures include quantitative assays and limit tests.

. III – Analytical procedures for determination of performance characteristics (e.g., dissolution, drug release, and others)

. IV – Identification tests

*May be required, depending on the nature of the specific test


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Zur Verwendung m




1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011.





ständig dekontaminiert betreten wer-den. Die CIs zeigen nach dem Prozesssofort an, ob die Begasung den ent-sprechenden Erfolg erbracht hat, dabei diesen ein Farbumschlag stattfin-det, wenn sie einer bestimmtenMenge Wasserstoffperoxid über einebestimmte Zeit ausgesetzt waren. DieBIs müssen jedoch bebrütet werden,um ein Wachstum dieser Sporen aus-zuschließen und somit denDekontaminationserfolgbei diesen Sporen zu bele-gen. Mithilfe der Sporenwird ein Worst-Case-Sze-nario im Raum simuliert,da die Sporen nur sehrschwer abzutöten sind. Dadiese Sporen erst bei einerTemperatur von ca. 54 °Cwachsen können, ansons-ten aber gegenüber her-kömmlichen Desinfekti-onsmitteln sehr resistentsind, stellen diese Indikato-ren eine sichere Qualitäts-kontrolle dar. Zudem wirddas Handling im Labor ver-einfacht, da Hautkeime beidieser Temperatur nichtwachsen und somit auchbei nicht aseptischer Ar-beitsweise keine falsch po-sitiven Resultate vorkom-men. Man kann also davonausgehen, dass bei einemfehlenden Wachstum derSporen auch die evtl. vor-handene Kontaminationim Raum eliminiert wurde.

Der bisher dargestellteProzess sorgt für eine er-folgreiche Dekontaminati-on. Der Einsatz zusätzlicherQualitätskontrollmaßnah-men wie Abklatsche undLuftkeimsammlungen sol-len sicherstellen, dass sichdas Personal, welches dieDekontamination durch-geführt hat, richtig mit derentsprechenden Schutzklei-dung eingeschleust und sichkorrekt im Reinraum ver-halten hat. Dies verlangt,dass das Dekontaminati-

onspersonal auch die entsprechendenSchulungen durchlaufen hat. Geradedieser Punkt wird oft vernachlässigt.

Die Begasung mithilfe von H2O2

reduziert somit nachweisbar die Ri-siken der manuellen Desinfektion.Gerade in komplexen Räumen odernach Neu- und Umbauten führt dieseTechnologie zu einem signifikantbesseren Desinfektionserfolg, da alle

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Nicht zu vernachlässigen ist eben-falls die Gesundheit der Mitarbeiter.Der Einsatz von H2O2-Biodekontami-nationstechnologien kann die Benut-zung von Sporizid-Lösungen in derRoutine vermeiden. Bei einer manu-ellen Desinfektionsreinigung für eineRequalifizierung wird der Mitarbei-

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Vor der Durchführung der Verifi-zierung und der Erstellung des Veri-fizierungsplans sollten bei der Instal-lation der Methode bereits kleinereRobustheitsprüfungen durchgeführtwerden, um die Methode besser be-werten zu können. Solche könnendie Prüfung der Eignung von Ver-brauchsmaterialien wie Filter oderdas Extraktionsverhalten der Probeumfassen. Bei einer Bestimmungder Robustheit sollte aus pragmati-schen Gründen die Stabilität der Lö-sungen überprüft werden, um späterin der Routine die eventuell nichtnotwendigen, mehrfachen frischenAufarbeitungen der Proben undStandards zu umgehen.

Weiterführende Informationenzur Festlegung des Verifizierungs-umfangs oder zum Equipment, dasbei der ursprünglichen Validierungder Arzneibuch-Methoden verwen-det wurde, enthalten der Kommentarzum Europäischen Arzneibuch, dieEDQM-Knowledge Database [7] so-wie die Webseite der USP zu denbei den Validierungen verwendetenHPLC-Säulen [8].

Setzen vonAkzeptanzkriterien

Nach der Auswahl der zu überprü-fenden Parameter müssen hierfür ge-eignete Akzeptanzkriterien im Vor-feld der Prüfung festgelegt werden.

Bei der Methodenverifizierung solldie Methodeneignung im eigenen La-bor unter den aktuellen Gegebenhei-ten aufgezeigt werden, die einmal na-türlich methodenimmanent ist undvon den Produkteigenschaften wiez.B. der Qualitätslage und der Pro-duktspezifikation bzw. dem Anwen-dungszweck abhängt.

Hier gilt es, das geeignete Maß zufinden. Liegen die Akzeptanzkrite-rien zu eng, schließt man vielleichtgeeignete Methoden aus, liegen siezu weit, gerät man in Gefahr in derspäteren Routine häufig Out-of-Spec-ification(OOS)-Ergebnisse zu erhal-ten oder auch einfach aufgrund derhohen Schwankungsbreite Daten zu

erzeugen, die eigentlich keine Aus-sagekraft besitzen.

Dies kann am Beispiel der Bestim-mung der Präzision einer Gehalts-methode erläutert werden.

Was bedeutet nun die Präzisionund die Weite der hier gesetzten Ak-zeptanzkriterien einer Methode imHinblick auf die Produktqualitätund die Spezifikation? Während beider Bestimmung der Wiederfindungoder Linearität ein möglicher syste-matischer Fehler aufgedeckt wird, istdie Bestimmung der Präzision einMaß für den zufälligen Fehler oderdie Messunsicherheit. Abbildung 2zeigt, wie schnell man bei einemwahren Messwert von 98,5 % bei ei-ner Bestimmung des Gehalts einOOS-Ergebnis produziert, das nurauf die Messunsicherheit zurück-zuführen ist.

Die Ergebnisse sind normalverteiltund bei entsprechend hoher Streu-ung liegen entsprechend viele Mess-werte unterhalb des Lower Specifica-tion Limits (LSL). Dies gilt natürlichauch in umgekehrte Richtung, wennder wahre Wert im OOS-Bereich liegtund der gemessene Wert vermeint-lich innerhalb der Spezifikation. Sosollten selbst bei weit gesetzten Ak-zeptanzkriterien für den Gehaltspro-zentwert die Akzeptanzkriterien fürdie Streuung (relative Standardab-weichung) nicht erweitert werden.

Nun könnte man diesem Problembegegnen, indem die Probe aufgerei-nigt wird oder die Spezifikationen er-

weitert werden. Dies liegt jedochmeist nicht in der Macht des durch-führenden Analytikers. Eher kann dieStreuung bzw. die Messunsicherheitreduziert werden, auch wenn dasVerfahren an sich nicht einfach ge-ändert werden und im besten Falldurch proportionales Vergrößernder Proben- und Standardeinwaageeine höhere Genauigkeit erzeugt wer-den kann.

Am einfachsten gelingt in denmeisten Fällen eine drastische Redu-zierung der Messunsicherheit, indemMehrfachbestimmungen durchge-führt werden und die Akzeptanzkri-terien für die relative Standardabwei-chung der Einzelwerte ausreichendeng, unabhängig von der Weite derAkzeptanzkriterien des Gehaltpro-zents, liegen. So kann auf Basis derdurchgeführten Messung der Streu-ung bei guten Messergebnissen spä-ter eine Einfachbestimmung in derRoutine vertreten werden.

Analog sollte die Abwägung derWeite der Akzeptanzkriterien aufalle anderen einzelnen Parameterübertragen werden.

Mögliche Vorgehensweise und Ak-zeptanzkriterien, wenn das vorigeBeispiel der Gehaltsbestimmung mit-tels HPLC aufgegriffen wird, sind,den SST der Monografie (Selektivitätund Gerätepräzision (RSD ≤ 0,85 %;n = 6)) durchzuführen, wenn alledurch den Rohstoffhersteller aus-gewiesenen Verunreinigungen durchdie Monografie abgedeckt werden;


Analytik


Abbildung 2: Normalverteilung der Messwerte bei einem wahrenWert von 98,5 %. Alle Werte innerhalb des Bereiches des LowerSpecification Limit (LSL) von 98,0 % und des Upper SpecificationLimit (USL) von 102,0 % liegen innerhalb der Spezifikation. Jenäher der wahre Wert an einer der beiden Grenzen liegt, destowahrscheinlicher wird es über die Gesamtheit der Werte ein OOS-Ergebnis zu erhalten [9].


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Analytik

n ZUSAMMENFASSUNG










zusätzlich die Durchführung der Prä-zision (RSD ≤ 2,0 %) und fakultativdie Standard- und Probenstabilität(Abw. zum Initialwert ≤ ± 2,0 %).Die Linearität wird meist nicht über-prüft. Sollte eine Überprüfung der Li-nearität notwendig sein, wird meistder Bereich 80–120 % verifiziert (Kor-relation ≥ 0,999 / %y-Achsenab-schnitt ≤ ± 3 %; Darstellung: Residu-enplot + Regressionsgerade; Bericht:Summe der Residuen² + Steigung). Indiesem Fall könnte die Wiederfin-dung direkt über die Linearität beimatrixbehafteten Proben analytischabgedeckt bzw. die Linearität umge-kehrt aus den Daten der Richtigkeitoder auch anderen statistischenMethoden abgeleitet werden (vgl.USP <1210> Statistical Tools for Pro-cedure Validation; Draft PF 40 (5)).

Setzen vonAkzeptanzkriterien –

Analyt ical Target Profi le

Derzeit wird von Seiten der USP aneinem Lebenszykluskonzept für Me-thoden gearbeitet, welches im neuenKapitel <1220> The Analytical Pro-cedure Lifecycle dargestellt werdensoll. Hierzu erschienen auch mehrere„Stimuli“-Artikel, die sich mit der Er-stellung eines sog. Analytical TargetProfile (ATP) beschäftigen und auchBeispiele zur Formulierung solcheranführen [10, 11].

Das ATP beschreibt das genaueZiel des Validierungsprozesses mitden relevanten Leistungsmerkmalender Methode (engl. Method Perfor-mance Characteristics). Diese solltenentsprechend dem Ziel der Validie-rung sowohl zum Ausschluss syste-matischer Fehler als auch zum Mini-mieren der Streuung der Werte aus-

gewählt werden. Das ATP wird alsText formuliert und ist nicht metho-denspezifisch, sondern produktspe-zifisch, wobei das Produkt in diesemFall die zu erhaltenen Werte dar-stellt, welche durch die im ATP be-schriebene Akzeptanzkriterien vor-gegeben werden. So wird jeweils fürdie Bestimmung des Gehalts, derReinheit etc. ein eigenes ATP formu-liert.

Die Erstellung eines ATP ist nochein relativ junges Modell, dessendefiniertes Ziel es ist, letztendlichdurch genaue Richtlinien alle mögli-chen Streuungsquellen von Wertenoder Messunsicherheiten zu berück-sichtigen und zu minimieren, ohnenicht zielführende Vorgaben anzuge-ben und so durch den gesamten Le-benszyklus und somit bei der Verifi-zierung angewendet werden zu kön-nen.

Fazit

Die Aufgabe, den Spagat zwischenAufwand und Nutzen bei der Verifi-zierung von Arzneibuchmethoden zumeistern, stellt viele Analytiker vorHerausforderungen. Hilfestellung bie-tet hier der Blick in die verschiedenenRegularien und die Ansätze, die darinenthalten sind. Es muss jedoch auchmit logischem Sachverstand jede Me-thode für sich betrachtet und der not-wendige Umfang der Verifizierungermittelt werden. Im Grenzfall soll-te die Auswahl der Verifizierungs-parameter umfangreicher sein, umProbleme in der Routine zu vermei-den. Durch ein vorzeitiges Auseinan-dersetzen mit der Art der Methodeund den Akzeptanzkriterien für einProdukt bzw. Ergebnis können diezu erreichenden Ergebnisse und der

zu erwartende Umfang der Analytikbesser überblickt werden.

n L ITERATUR

[1] Europäisches Arzneibuch, 8. Ausgabe. [2] Leitfaden der Guten Herstellungspraxis,

Kapitel 6 (2014). [3] U.S. Pharmacopeia & National Formulary,

USP 39-NF 34. [4] The Code of Federal Regulations of the

United States of America, 21 CFR 211.194(2016).

[5] Food and Drug Administration, GuidanceAnalytical Procedures and Methods Vali-dation for Drugs and Biologics (July 2015):http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm386366.pdf (11/2016).

[6] International Council for Hamonisationof Technical Requirements for Pharma-ceuticals for Human Use, Q2 AnalyticalValidation: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf (11/2016).

[7] EDQM Knowledge Database: https://extranet.edqm.eu/publications/recherches_sw.shtml (11/2016).

[8] USP Chromatographic Columns: http://www.uspchromcolumns.com (11/2016).

[9] B. Dejaegher et al., Improving methodcapability of a drag substance HPLC as-say. Journal of Pharmaceutical and Bio-medical Analysis 42 (2006) 155–70.

[10] G.P. Martin et al., Stimuli to the RevisionProcess: Lifecycle Management of Ana-lytical Procedures: Method Development,Procedure Performance Qualification,and Procedure Performance Verification.PF 39(5) (2016).

[11] K.L. Barnett et al., Analytical Target Pro-file: Structure and Application Through-out The Analytical Lifecycle. PF 42(5)(2016).

Alle Links wurden zuletzt am 19. Jan.2017 abgerufen.

Korrespondenz:Julia EichhornProjektleitungHHAC Labor Dr. Heusler GmbHHindenburgstr. 3376297 Stutensee (Germany)e-mail: [email protected]



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