Integrative OnkologieLokale und moderate
Ganzkörperhyperthermie09.04.2016
Boris Müller-Hübenthal
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Current definition of hyperthermia (HT) in the
context of multimodal tumor therapies
• Heating of tumor tissue
• No alternative but additive tumor therapy
• Temperature range: 40-44°C
• Therapeutic time: 60 minutes
What we hear about hyperthermia
• Modifies blood-circulation (delivers oxygen)
• Leads to loss of ATP (due to increased metabolism)
• Leads to acidosis (due to increased metabolism and
accumulation of anaerobic metabolites)
• Fosters protein aggregation
• Impairs DNA repair (sensitizer for RT)
• Enhances cytotoxicity of CT
• Modifies cell membranes (HSP70 release)
K. van der Zee, Annals of Oncology, 2002 and P. Schildkopf et al., Curr Med. Chem, 2010
Niedermann, Gaipl, Multhoff, Strahlenther Onkol, 2012
Adaptive and innate immune mechanisms
HT in multimodal settings as personalized immune therapy
against cancer
Modified from V. Milani et al. , G. Multhoff et al. and U. Gaipl et al.
cross-
presentation
(MHC class I)
Die Lokoregionäre Hyperthermie
Directing focus
by chosing size and
positioning of electrodes
Efficacy – capacitative / controling impact
Temperature-Monitoring• Invasive insertions / measurement in natural body´s openings
small temperature sensors (0,9 mm)
MRI/EMI/RFI & microwave immune (attached to fiber optical cables )
– • ± 0,3 °C total system accuracy
± 0,3 °C total system accuracy
Kontraindikationen
• Multiple Fernmetastasen
• Herzschrittmacher
• Metallimplantate im Bestrahlungsfeld
• Elektrisch gesteuerte Shunts
Erwartungen an die Kombination von
Hyperthermie und Chemotherapie
• Synergistische Effekte bessere
Tumorkontrolle
• Verlängertes Gesamtüberleben
• Verbesserung der Lebensqualität
• Gute Verträglichkeit
• Kosteneffektiv
Temperaturabhängige Verstärkung des
Zytotoxischen Effekts
1. Direkte temperaturabhängige Zytotoxische Wirkung >
42,5°C
2. Interaktion mit antitumoral wirksamen Substanz an den
Zielstrukturen der Tumorzelle 40-43°C
• Additive Wirksamkeit
• Synergistische Wirksamkeit (exponentielle Zunahme
der Zytotox.)
Additive Interaktion mit Hyperthermie
Alkylantien:
• Cyclophosphamid
• Ifosphamid
• Melphalan
Nitroseharnstoffverbindungen:
• BCNU
• ACNU
Anthracycline:
• Doxorubicin
• Mitoxantron
Threshold-Effekt bei Doxorubicin nur zwischen 40-41°C
Synergistische Interaktion mit Hyperthermie
• Cisplatin/Carboplatin
• Mitomycin C
• Bleomycin
Wann erfolgt die Hyperthermie?
• Synchron zu Platin Derivaten und Bleomycin
• 24h nach Gemcitabin
Haveman et al 1995 Int J Cancer 62:627-630
Klinische Phase II Studien:
Pädiatrische Sarkome n=34• VP16+IFO+Carbo
• 7CR Dauer 7-64 Monate
Romanowski et al1993 Klin Padiatr
Pädiatrische Keimzelltumoren und Sarkome n=39• KZT n= 24 WTS n=15
• Lokalrezidiv (n=29) oder irresektabler Tumor nach neoadj.
Therapie (n=10)
• CDDP+VP16+IFO (PEI)
• 20CR + 10PR (77%)
Wessalowski et al 2003 Klin Padiatr
van der Zee/ Franckena et al (ESHO 2007, LANCET 2000)
Rand. phase III trial 12 years follow up 58 pat. (Rad.+HT) vs. 56 pat. (Rad.solo
* better lokal Control: 36 % (radiation alone)
vs. 56 % (radiation + HT)
* Overall Survival 3 years 25 % (radiation alone )
vs.>50% (radiation + HT)
* Ov. Survival >12 years: 20 % (radiation alone)
vs. 37 % (radiation + HT) at p=0,02)
_____________________
Franckena et al, June 2007, 24th Annual Meeting of ESHO, Prag, Abstracts S. 18) related to:
van der Zee J, Gonzalez Gonzalez D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparison of
radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumors: a prospective
randomized multicentric trial. Lancet 2000; 335: S.1119-1125
Zervixkarzinom FIGO IIIB
Dutch Deep Hyperthermia Trial DDHT
Zervixkarzinom (Phase II)
Amsterdam
• Rezidiv n=23 wö. CDDP 50mg/qm und RHT über 8
Wochen
• pCR 1CR und 9 PR (52%) TTP 4-35 Monate
Rietbroek et al. 1997 Cancer 79:935-943
Rotterdam
• Rezidiv n=47 wö. CDDP 50mg/qm und RHT über 8
Wochen
• 3 CR und 23 PR (58%)
Franckena et al 2008 Int J Hyperthermia 23:443-450
Ovarialkarzinom
Duke University USA (n=41)
• Rezidiv 90%FIGO III 10% FIGO IV 90% Platinresistent
• CDDP (180 mg/qm iP) und RHT
• 10CR 8 PR (44%) OS 33 Monate
Jones et al 2006 Int J Hyperthermia 22:161-172
Charite (n=36)
• Multipel vorbehandelt
• FIGO III/IV 90% Platinresistent
• Caelyx od. Carbo od. Topotecan und RHT
• 1CR 12 PR (36%) OS 12 Monate
Fotopoulou et al 2010 Int J Hyperthermia 26:118-126
Fazit für die Praxis:
Zervixca:
• FIGO IIb bis IVa offene Phase III Studie Amsterdam
CHT/RT/RHT vs. CHT/RT
Wenn CHT nicht möglich
Kombination aus RT und RHT ist Therapiestandart
• Lokaler Progress oder Rezidiv im Strahlenfeld
Cisplatin wö und RHT
Ovarialkarzinom:
• Rezidiv FIGO III/IV Platinrefraktär
RHT mit Cisplatin ip oder Caelyx/Topo/Gem
• 341 patients. (locally advanced = 5 cm grade II / III)
• Neoadjuvante Chemotherapie (Etoposide 250 mg/m2; Iphosfamide 6
g/m2; Adriamycin 50 mg/m2)
Hochrisiko Weichteilsarkome (Phase III)Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma:; a
randomised phase 3 multicentre study Issels et al Lancet Oncology, 2010, 11; 561-570:
Hochrisiko Weichteilsarkome Study Design Phase III
Lancet Oncology, 2010, 11; 561-570
Ergebnisse Phase III
Lancet Oncology, 2010, 11; 561-570:
Behandlungsalgorithmus in der Universität München bei
a) Hochrisikoweichteilsarkomen
b) Inadäquater Voroperation
Lindner et al 2010 Der Onkologe
Therapiealgorithmus in der Uni München
Hochrisiko Weichteilsarkome Salvagetherapie n=45
• Lokal refraktär oder Rezidiv nach Induktion
• Second Line Ifo+Carbo+Eto
• Best clincal Response: CR+PR+SD 60%
Fiegl M et al (2004) Int J Hyperthermia 23:443-450
Fazit für die Praxis
Weichteilsarkome:
• Regionale Hyperthermie und Chemotherapie führen zu
verbessertem Ansprechen, progressions- und
krankheitsfreiem Überleben
• Auch im Rezidiv bei fehlender Resektionsmöglichkeit ist
die regionale Hyperthermie eine vielversprechende
Therapieoption
Oberflächliches Blasenkarzinom
(Phase III)
• Nichtmuskelinvasives Blasenkarzinom n=83
St. Ta und T1 G1-3
• Mitomycin +RHT n=41 vs Mitomycin alleine n=43
• Rezidive 17,1 vs 57,5% (p=0001)
Colombo et al 2003 J Clin Oncol 21:4270-4276
• Nur G3 Blasenkarzinome n= 24
• 35 Monate Nachbeobachtung 62,5 % rezidivfrei
Gofrit ON et al 2004 Urology 63: 466-471
Results:
• Median OS 16,2
• One year survival 67%
• Cancer Control (CR+PR+SD) 65 %
• CR 12% and PR 40%
• Quality of life benefit
Patientin Frau K-I B geb.1975
• Hepatisch metastasiertes Pankreasschwanz Adenoca.
G2 ED 07/09
• 08/09-05/11 20 Zyklen Gem+Erlotinib+RHT
• 06/11-11/11 8 Zyklen Folfirinox+RHT
• 09/12 ED Lungenmetastasen
• 09/12-03/13 8 Zyklen Folfirinox+RHT
• 10/13 1 Zyklus Gem +Abraxane
• 02-03/14 Gem mono
• 06/14 Blutung durch den DHC Stent und
Embolisation der A. Gastroduodenalis
• 08/14-10/14 2 Zyklen Gem+Doce
• 12/14 Exitus letalis
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Mesotheliom
Mesotheliom:
13 Monate, 7 x HT seit 02/13 (PD, verstorben 09/13)
14 Monate, 20 x HT seit 11/13 (gute PR, beg. PD, verst.
26.10.14)
24 Monate, 56 x HT seit 11/12 (gute PR, PD, verstorben 07/14)
38 Monate, 60 x HT seit 05/12 (RT in 01/13) (12/13 verstorben)
33 Monate, 44 x HT, 12 Monate in 2011 (2012 verstorben)
78 Monate, 171 x HT seit 03/2009 (OP in 12/12), (6/2014 verst.)
96 Monate, 192 x HT 02/11-09/13 (CT 07/15, langs. progred.)
Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936
Diagnose: Malignes Mesotheliom des Peritoneums ED 11/2007
11/2007 - 02/2008 palliative Chemotherapie mit Cisplatin/ Alimta
Abbruch wegen zunehmender Schwerhörigkeit
04/2008 Vorstellung mit dem Wunsch nach komplementär-
medizinischer Begleitung; Einleitung einer Therapie
mit Vitaminen, Spurenelementen und sekundären
Pflanzenstoffen
01/2011 Progress der Erkrankung im CT dokumentiert
Patient in ausgezeichnetem AZ; ECOG 0
unbedingter Therapiewille
Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936
Therapie und Verlauf:
01/2011 - 07/20112.Linien Chemotherapie mit
Carboplatin/Alimta
in Kombination mit: 1. lokoregionaler Tiefenhyperthermie 2x/w
2. Infusion von Vit.C 15 g // Selen 1500 mcg 1x/w
04/2011 CT: partielle Remission, Rückbildung des Ascites
Fortführung mit reduzierter Carboplatin-Dosis wegen
Thrombopenien
07/2011 CT: weiterhin Regredienz der abdomin. TU-Massen im
Vergleich zu 04/2011
08/2011 - 02/2012 Monotherapie mit Alimta q21 wg. zunehmender
Ototoxizität; lokoregionale Tiefenhyperthermie 2x/w
Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936
03/2012 CT: no change
Stop Chemotherapie; weiter 2x/w LRTH
06/2012 CT: no change; weiter 1x/w LRTH
09/2012 CT: no change, aber V.a. minime Zunahme => 2x/w LRTH
01/2013 CT: diskrete Grössenprogredienz der peritonealen Tumorherde
Fortführung der LRTH im Bereich des Abdomens 1x/w
07/2013 CT: Progredienz der peritonealen Tumormassen im Ober-/
Mittelbauch links
09/2013 WA der palliativen Chemotherapie mit Alimta/Carboplatin;
Fortführung der LRTH im Bereich des Abdomens.
Mesotheliom des PeritoneumsPatient I.,A. Jg. 1936
10/2013 Chron. Abdominalabszess nach Sigmaperforation und V.a.
Dünndarmperforation; explorative Laparotomie, erweiterte
Hemikolektomie rechts, langstreckige Dünndarmresektion,
ausgedehnte Adhäsiolyse, Abszessdrainage rechter Oberbauch,
Sigmaresektion, Hartmannstumpfbildung, endständige Deszen-
dostoma-Anlage, partielle Omentektomie
06/2014 Kontinuitätswiederherstellung
03/2015 CT: abdominelles Rezidiv
01/2016 CT: langsame Progredienz
Aktuell: klinisch nahezu beschwerdefrei, im Alltag fast uneingeschränkt
aktiv gute Lebensqualität
100 Monate nach Erstdiagnose
Zusammenfassung und take home`s
• Synergistische Effekte bessere
Tumorkontrolle?> Durch Phase II/III Daten bestätigt
• Verlängertes Gesamtüberleben?
> Hinweise aus einer Phase III Studie
• Verbesserung der Lebensqualität?> Klinische Hinweise, fehlende Studien
• Gute Verträglichkeit?> Gut belegt bei Berücksichtigung der KI
• Kosteneffektiv?
> fehlende Daten
Ganzkörperhyperthermie mit Infrarot-A-
Strahlern (Heckel-Bett HT 2000 M)
• Infrarotstrahlung mit 800- 1000 nm Wellenlänge (IR A)
• Vier röhrenförmige Strahler (à 300 Watt)
• Aluminiumfolien streuen ausgesandte Wärmeenergie
• Wärmestau-Packung• Überwachungsmonitor mit
permanenter Registrierung von Temperatur, 3-Kanal-EKG, Puls, Blutdruck, O2-Sättigung
Ablauf der GK-HT im ZIO
• Ausreichend Trinken vor GKHT-Tag
• Heiße Dusche, Lindenblütentee, Rosmarinfußbad
• Infusionen, Cardiodoron
• Evt. Mistelinfusion am Vortag
• Ruhige Atmosphäre, Musik hören oder Lesen möglich
• Betreuung durch Krankenschwester
• Kühle Kompressen mit Lavendel oder Zitronenöl
• Bei Unruhe Bryophyllum
• O2-Gabe 2-5 l/min
• Nachruhe
• 1 Behandlung/Woche
• 6 Behandlungszyklen
Kontraindikationen
Ganzkörperhyperthermie
• Schlechter Allgemeinzustand
• Herzerkrankungen und Rhythmusstörungen
• Schilddrüsenüberfunktion
• Durchblutungsstörungen der Beine
• Schwere Infektion oder Tumorfieber
• Hirntumor oder Hirnmetastasen
• Krampfanfälle
• Akute Leukämien und aggressive Lymphome
Zusammenfassung
Ganzkörperhyperthermie
• Bisher keine klinischen Phase III Daten
• Interessante präklinische Daten
• Synergie mit onkologischen Standarttherapien
wahrscheinlich
• Indikationen: disseminierte Metastasierung
Fatique, Rezidivprophylaxe (?)
• Interessante kasuistische Erfahrungen bei
Melanomen und Sarkomen