20170112 srws第六回メタ・アナリシス

系統的レビュー研究計画書作成ワークショップ第六回

メタ・アナリシス

京都大学大学院　辻本康尼崎総合医療センター　Hospital Care Research Unit

片岡裕貴　辻本啓滋賀医科大学　岡見雪子　平大樹　山本晴香

精治寮病院　阪野正大亀田総合病院　総合内科　佐田竜一

このコースの目標

• 各参加者が興味を持つ臨床疑問を洗練した

上で、実施に足るレベルの系統的レビュー

の研究計画書を完成させる

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前回までの復習 Risk of bias

前回までの復習 Risk of bias

介入研究： 5 つのドメイン：フェーズごと

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ランダム化の手順に伴うバイアス

介入からの逸脱によるバイアス

アウトカム評価によるバイアス

欠測アウトカムによるバイアス

報告する結果の選択によるバイアス

対象患者

割り付け

介入群コントロール群

アウトカム評価

アウトカム評価

アウトカムの報告

おさらい　 RoB2.0 を行う単位は？

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・組み入れた研究全体を総合して判断・研究毎に判断・アウトカム毎に判断

おさらい　 RoB2.0 を行う単位は？

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・組み入れた研究全体を総合して判断・研究毎に判断・アウトカム毎に判断

おさらい　ランダム化作成と割付の隠蔽化とは？

8

おさらい　ランダム化作成と割付の隠蔽化の違い？

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ランダム化作成（ random sequence generation) は割付順序の作成方法です。バイアスの少ない作成方法としては、サイコロを振って作る、乱数発生させるなどが取られる。

割付の隠蔽化 (allocation concealment) はランダム順序を組み入れ者に分からなくするための方法です。中央割付や番号を振り封をした透けない封筒を用いた封筒法などがバイアスの少ない隠蔽化です。

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第六回メタ・アナリシス

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SR ＆ MA の全体像

構造化された疑問

系統的な検索・データベースの選択

・検索式の作成・文献の選択基準

・事前登録

漠然とした疑問

選択文献を対象とした批判的吟味

・事前に規定した評価基準 (Risk of bias)

発表結果の統合とまとめ(=meta-analysis)

第一回第二ー四回

第五回第六－八回第九回

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今回のエフォート目安

動画　１時間程度Revman 補講スライド 1 時間程度事後課題 30 分程度

時間のある方はCochrane handbook Ch.09 を参照ください

注意！

補講のスライドを見るだけで、今回の課題は提出可能です。可能な限り簡単に説明してはいますが、個別研究での解析のやり方を知らない人には、それなりに難しい内容です。

今日の目標

・メタ・アナリシスについて説明できる・異質性について説明できる・出版バイアスについて説明できる　

Study name Statistics for each study Odds ratio and 95% CI

Odds Lower Upper ratio limit limit Z-Value p-Value

A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 1.100 0.900 1.344 0.931 0.352C 1.000 0.800 1.250 0.000 1.000D 1.200 0.900 1.600 1.242 0.214E 1.100 0.800 1.513 0.587 0.557

1.120 1.012 1.240 2.189 0.029

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis

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QUIZ ：以下のうち正しいのは？

通常のメタアナリシスでは同じ PICO をもつ複数の研究の結果を• 重み付けをせず統合する• それぞれの研究の p値の逆数で重み付け

して統合する• それぞれの研究の RoB の程度を重み付

けして統合する• それぞれの研究のばらつきの程度を重み

付けして統合する

今日の目標




A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 1.100 0.900 1.344 0.931 0.352C 1.000 0.800 1.250 0.000 1.000D 1.200 0.900 1.600 1.242 0.214E 1.100 0.800 1.513 0.587 0.557

1.120 1.012 1.240 2.189 0.029

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis

系統的レビュー≠メタアナリシス

系統的レビュー


メタ・アナリシスとは

2 つ以上の別の試験の結果を統計的に統合すること


メタ・アナリシスの利点

①統計的パワー②推定精度③異なる研究結果

メタ・アナリシスをする前に　 Pairwise vs multiple

メタ・アナリシスをする前に　 Participants vs studies

個々の研究でのアウトカム変数の種類（主なもの）

2値変数連続変数生存時間（時間と死亡／打ち切り）

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効果量 ( アウトカム変数の差や比 )

①２値変数リスク比、オッズ比、リスク差②連続変数平均値の差、標準化された平均値の差③生存時間ハザード比

通常の研究で解析を行う方法 © 山崎新先生

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アウトカム変数

2値連続生存時間分布の記述頻度集計

分割表ヒストグラム平均、 SD

Kaplan-Meier法単変量解析カイ二乗検定

（またはフィッシャー検定）リスク比の推定

T検定F検定平均値の差

Log-rank検定率比の推定

多変量解析ロジスティック回帰分析

重回帰分析 Cox回帰分析

お経ですか？

お経ですね

メタ・アナリシスの場合

• 個々の研究で使用されているアウトカム変数の種類に慣れ親しむ

• 効果の比較を行うに適した測定方法を選ぶ　アウトカム変数の型

2値連続生存時間

分布の記述頻度集計ヒストグラム Kaplan-Meier

分割表平均、 SD

単変量解析 χ2 検定 t 検定、 F 検定 Log-rank 検定

（リスク比）（平均値の差）（率比）

多変量解析 Logistic 回帰重回帰分析 Cox 回帰

アウトカム変数の種類

効果サイズ Fixed-effect methods

Random-effects methods

二値変数(Dichotomous)

オッズ比(OR)

Mantel-Haenszel Inverse variance Peto

Mantel-Haenszel Inverse variance

リスク比(RR)



リスク差RD



連続変数(Continuous)

平均の差(Mean difference)

Inverse variance Inverse variance

標準化平均差(Standardized mean difference)


O – E and Variance User-specified(default ‘Peto odds ratio’)

Peto None

Generic inverse variance

User-specified Inverse variance Inverse variance

Other data User-specified None None

26Table 9.4.a: Summary of meta-analysis methods available in RevMan

メタ・アナリシスの場合

• 個々の研究で使用されているアウトカム変数の種類に慣れ親しむ

• 効果の比較を行うに適した測定方法を選ぶ　アウトカム変数の型

2値連続生存時間

分布の記述頻度集計ヒストグラム Kaplan-Meier

分割表平均、 SD

単変量解析 χ2 検定 t 検定、 F 検定 Log-rank 検定

（リスク比）（平均値の差）（率比）

多変量解析 Logistic 回帰重回帰分析 Cox 回帰

アウトカム変数の種類

効果サイズ Fixed-effect methods

Random-effects methods

二値変数(Dichotomous)

オッズ比(OR)

Mantel-Haenszel Inverse variance Peto


リスク比(RR)



リスク差RD



連続変数(Continuous)

平均の差(Mean difference)


標準化平均差(Standardized mean difference)


O – E and Variance User-specified(default ‘Peto odds ratio’)

Peto None

Generic inverse variance

User-specified Inverse variance Inverse variance

Other data User-specified None None

27Table 9.4.a: Summary of meta-analysis methods available in RevMan

お経ですか？

お経ですね

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例

個々の研究でのアウトカム

変数の種類効果サイズ

30日死亡割合二値変数リスク比全生存期間生存時間ハザード比治療開始時と半年後の血圧の差

連続変数平均値の差

詳しくは覚えなくても大丈夫です。

ただし、・自分のアウトカムが何なのか・どういう種類の変数になるのか・効果の大きさを何で表現しているのか　（＝効果サイズ）だけは決めておきましょう。

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単純に統合するだけでは…

有効

治療 25/30=83.3%プラセボ 44/56=78.6%

治療 31/54=57.4%プラセボ 17/31=54.8%

試験①

試験②

シンプソンのパラドックス

有効

治療 25/30=83.3%プラセボ 44/56=78.6%

治療 31/54=57.4%

プラセボ 17/31=54.8%

試験①

試験②

有効

治療 56/84=66.7%プラセボ 61/87=70.1%

試験① +②

シンプソンのパラドックス

①各研究間の推定精度を考慮しない。重みづけが必要

②各研究の治療アーム毎で合計している。効果サイズでの検討が必要　 p1(x)-p0(x)=θ ( 一定 )

重みづけ

分散の逆数を使うことが多い。　ばらつきの小さいものに大きな重み。

研究介入プラセボ対数OR

分散重み

① 12/65 16/65 -0.366 0.185 5.402

② 8/40 10/40 -0.288 0.290 3.453

③ 25/400 80/400 -1.322 0.058 17.155

固定効果モデル、ランダム効果モデル

固定効果モデル：　各研究の効果＝真値＋誤差

ランダム効果モデル：　各研究の効果＝真値＋各研究の偏り＋誤差

Forest plot

今日の目標




A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 1.100 0.900 1.344 0.931 0.352C 1.000 0.800 1.250 0.000 1.000D 1.200 0.900 1.600 1.242 0.214E 1.100 0.800 1.513 0.587 0.557

1.120 1.012 1.240 2.189 0.029

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis

メタ・アナリシスする？しない？

1.異質性2.Risk of bias3.報告バイアス

異質性

観察された効果サイズの変動　偶然　異質性

概念的異質性・統計学的異質性

概念的異質性

統計学的異質性

概念的異質性・統計学的異質性

概念的異質性臨床的異質性　　患者背景、治療の違い方法論的異質性　　 risk of bias 、脱落の程度・扱い方

統計学的異質性概念的異質性の結果 (偶然 )

概念的異質性

概念的異質性

　予めプロトコールで配慮が必要　高度の概念的異質性は　　→別に統合する　　→一方だけ統合する　　→統合しない

統計学的異質性

通常、概念的異質性の結果として生じるが　

概念的異質性統計学的異質性(＋)( －)

(＋)

( －)

統計学的異質性の検討法

フォレストプロットQ 統計量I 統計量τ2 統計量


フォレストプロット



A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 1.100 0.900 1.344 0.931 0.352C 1.000 0.800 1.250 0.000 1.000D 1.200 0.900 1.600 1.242 0.214E 1.100 0.800 1.513 0.587 0.557

1.120 1.012 1.240 2.189 0.029

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis



A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 0.800 0.600 1.067 -1.520 0.128C 1.500 1.100 2.045 2.562 0.010D 0.700 0.600 0.817 -4.535 0.000E 1.800 1.500 2.160 6.319 0.000

1.125 0.762 1.661 0.592 0.554

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis


Q 統計量

　検出力が一次研究数に依存

　異質性に対して非定量的


Q 統計量

　検出力が一次研究数に依存


Q 統計量

　異質性に対して非定量的


I 統計量　 I2=(Q-df)/Q×100 df: degree of freedom

0%-40% might not be important

30%-60% moderate

50%-90% substantial

75%-100% considerable

統計学的異質性が認められたら

メタ・アナリシスしない異質性の原因を探索する　　サブグループ解析　　メタ回帰

Random-effectsモデルを使えば、　　　　許容できるという訳でない。

今日の目標




A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 1.100 0.900 1.344 0.931 0.352C 1.000 0.800 1.250 0.000 1.000D 1.200 0.900 1.600 1.242 0.214E 1.100 0.800 1.513 0.587 0.557

1.120 1.012 1.240 2.189 0.029

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis

報告バイアス

統計学的に有意な結果は　　　　　　　報告されやすい。出版バイアスアウトカム報告バイアス引用バイアス言語バイアスタイムラグバイアス

出版バイアス・アウトカム報告バイアス

アウトカム報告バイアス

出版バイアス

出版

複数の研究

出版

一つの研究内に複数の結果

有意な結果

報告報告

有意でない結果

有意な研究

有意でない研究

有意な研究

出版

有意な研究

有意でない研究



有意な結果

出版バイアスを起こりにくくする因子

JAMA. 2003;290(4):495-501. doi:10.1001/jama.290.4.495

• 有意差• オーラルセッションでの発表• 製薬会社による資金提供

多くの領域で出版バイアスが報告されている。

一般内科公衆衛生救命救急補完代替医療動物実験

Song et al. Health Technol Assess 2010;14:iii, ix-xi, 1-193Sena et al. PLoS Biol 2010;8:e1000344

→　出版された結果のみで結論を出すと、　　判断を誤る可能性。

TNF阻害薬

リウマチ分野を含め適応をとっている治療薬であるが、 2010年の時点で、ClinicalTrials.gov に登録された188 本の試験のうち 34% しか結果が報告されていない

Ioannidis et al. BMJ 2010;341:c4875 doi: 10.1136/bmj.c4875

それらが有意だから治療は効くと言えますか？

出版バイアスの検討法

Funnel plot 漏斗プロット

Funnel plot の非対称性の検定

Egger’ test Begg’s test Harbord’s test Deeks’ test などなど

Funnel plot が非対称 (small study effect) である理由

選択バイアス　　出版バイアス　　アウトカム報告バイアスＮの小さな研究で方法論の質が低い真の異質性アーチファクト偶然

Contour-enhanced funnel plot (contour: 輪郭、外形 )

今日の目標

・メタ・アナリシスについて説明できる　フォレストプロットについて説明できる・異質性について説明できる・出版バイアスについて説明できる　 funnel plot(漏斗プロット ) について説明できる



A 1.200 1.000 1.440 1.960 0.050B 1.100 0.900 1.344 0.931 0.352C 1.000 0.800 1.250 0.000 1.000D 1.200 0.900 1.600 1.242 0.214E 1.100 0.800 1.513 0.587 0.557

1.120 1.012 1.240 2.189 0.029

0.5 1 2

Favours A Favours B

Meta Analysis

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References• Systematic Reviews in Health Care,

Egger M, Smith GD, Altman DG

• Chapter 9 and 10, Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention, Higgins JP

• Applied Meta-Analysis with R, Chen DG, Peace KE

Special thanks to

元スライドをご提供いただいた

神戸大学医学部附属病院　膠原病リウマチ内科大西　輝先生

補講スライドでは

Revman を使って、実際にメタ・アナリシスをやってみましょうこちらは、非常に簡単

Education

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