Upload
surang-judistprasert
View
2.634
Download
9
Tags:
Embed Size (px)
DESCRIPTION
ชุดนี้บรรยายครั้งแรกที่บริษัทอินเตอร์ไทย เพื่อให้บุคคลที่ไม่ใช่เภสัชกรเข้าใจความสำคัญในการทำ BE study
Citation preview
ความรู้��พื้�นฐาน Bioequivalence
Surang Judistprasert
น�ยามศั�พื้ท์�
ยาใหม� (New Drugs) ครอบคลุ�มดังนี้� • ตำ��รบย�ที่��ม�ตำวย�สำ��คญเป็�นี้ตำวย�ใหม� (New Chemical Entities) หร�ออนี้�พันี้ธ์!ใหม� • ย�ที่��ม�ข้#อบ�งใช้#ใหม� (New Indication)
• ตำ��รบย�ที่��เป็�นี้สำ%ตำรผสำมใหม� (New Combination)
• ย�ที่��ม�ร%ป็แบบใหม�ข้องก�รให#ย� (New Delivery System) or (New dosage form)
น�ยามศั�พื้ท์�ยาสาม�ญใหม� (New Generic Drugs)
ม�ย�ตำ#นี้แบบอย%�แลุ#ว คณะอนี้�กรรมก�รย�สำ�มญใหม� ที่��เป็�นี้ผ%#ร บให#ม�ก�ร
จดัที่ะเบ�ยนี้ จดัให#เป็�นี้ย�สำ�มญใหม�
ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ((ย�ใหม� ย�ใหม� : Original New Drugs: Original New Drugs))
ย�นค�าขอข��นท์ะเบี!ยน
ตรู้วจสอบีเอกสารู้และออกเลขรู้�บีต�ดต�อปรู้ะสานงาน จ�ด
เตรู้!ยมเอกสารู้สรู้*ปข�อม�ลเบี�องต�นให�ผู้��
เชี่!�ยวชี่าญปรู้ะเม�นด�านค*ณภาพื้
ปรู้ะส�ท์ธิ�ภาพื้ ความปลอดภ�ย โดยผู้��เชี่!�ยวชี่าญสาขาต�างๆ
คณะอน*กรู้รู้มการู้ฯ ปรู้ะชี่*มพื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)
ย�นค�าขอผู้ล�ต/น�าส��งยาต�วอย�าง
AA
แก�ไข / ส�งเอกสารู้เพื้��มเต�ม
ไม�รู้�บีข��นท์ะเบี!ยน
ผู้��เชี่!�ยวชี่าญปรู้ะเม�นผู้ล
คณะกรู้รู้มการู้ยา
แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้
รู้�บีแบีบีม!เง�อนไข
คณะอน*กรู้รู้มการู้พื้�จารู้ณา (
กรู้ณ!ท์!�ม! ป3ญหา)
ย�น SMP Protocol
รู้�บีแบีบีม!เง�อนไขย�น SMP
Protocolออกเลขท์ะเบี!ยนและใบีส�าค�ญการู้ข��นท์ะเบี!ยนต�ารู้�บียาแบีบีม!
เง�อนไข
AA
New drug
- Bioavailability study (BA)
ชี่!วปรู้ะส�ท์ธิ�ผู้ล
อ�ตรู้า และปรู้�มาณต�วยาส�าค�ญหรู้อโครู้งสรู้�างของส�วนออกฤท์ธิ�6ท์!�ถู�กด�ดซึ�มจากผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาเข�าส��กรู้ะแสเลอด และสามารู้ถูกรู้ะจายไปถู�งต�าแหน�งของการู้ออกฤท์ธิ�6
ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ก�รข้, นี้ที่ะเบ�ยนี้ตำ��รบย�แผนี้ป็-จจ�บนี้สำ��หรบมนี้�ษย! ((ย�สำ�มญใหม� ย�สำ�มญใหม� : New Generic Drugs: New Generic Drugs))
ย�น Protocol ขออน*ม�ต�ด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence
ตรู้วจสอบีเอกสารู้ก�อนรู้�บีค�าขอต�ดต�อปรู้ะสานงานจ�ดเตรู้!ยมเอกสารู้ สรู้*ปข�อม�ลเบี�องต�นส�งผู้��
เชี่!�ยวชี่าญผู้��เชี่!�ยวชี่าญพื้�จารู้ณา
คณะอน*กรู้รู้มการู้ฯ ปรู้ะชี่*มพื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)
ย�นค�าขอผู้ล�ต/น�าส��งยาต�วอย�าง (พื้�ฒนาส�ตรู้ยา)
AA
รู้�บี
พื้�จารู้ณาซึ��า แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้
แก�ไขปรู้�บีปรู้*ง
ไม�รู้�บี
รู้�บี
แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้ด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence
ผู้��ปรู้ะกอบีการู้ย�นขออน*ญาตผู้ล�ตยา / น�าส��งยาต�วอย�าง
อน*ม�ต�ให�ผู้ล�ต / น�าส��งยาต�วอย�าง
รู้�บีแบีบี ผู้ย 8. / นย 8 8ท์!�อน*ม�ต�แล�ว
AA
BB
ด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence
ผู้ล�ต / น�าส��งยาต�วอย�าง เพื้�อด�าเน�นการู้ศั�กษา Bioequivalence
ผู้ลการู้ศั�กษา Bioequivalenc
e ย�นค�าขอข��นท์ะเบี!ยนต�ารู้�บียา
ย�นต�วอย�างยา, แบีบี ท์ย 1. พื้รู้�อมเอกสารู้ท์!�ก�าหนด และผู้ลการู้ศั�กษา Bioequivalence
ผู้��เชี่!�ยวชี่าญพื้�จารู้ณาปรู้ะเม�นผู้ล
ตรู้วจสอบีเอกสารู้และออกเลขรู้�บี
ปรู้ะสานงาน เตรู้!ยมเอกสารู้สรู้*ปข�อม�ลเบี�อง
ต�นส�งผู้��เชี่!�ยวชี่าญ
ผู้��เชี่!�ยวชี่าญพื้�จารู้ณา
คณะอน*ฯพื้�จารู้ณา(กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)
BB
CC
รู้�บี
ผู้��เชี่!�ยวชี่าญปรู้ะเม�นผู้ล
คณะกรู้รู้มการู้ยา
แก�ไขเพื้��มเต�มเอกสารู้
ไม�รู้�บี
รู้�บี
ออกเลขท์ะเบี!ยนและใบีส�าค�ญการู้ข��นท์ะเบี!ยนต�ารู้�บียา
คณะอน*กรู้รู้มการู้ปรู้ะชี่*มพื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!ป3ญหา)
แจ�งผู้��ปรู้ะกอบีการู้
คณะอน*กรู้รู้มการู้
พื้�จารู้ณา (กรู้ณ!ท์!�ม!
ป3ญหา)
CC
New generic drug
In vivo Bioavailability study (BA) / Bioequivalence study (BE) ว/ธ์�ก�รศึ,กษ�ช้�วป็ระสำ/ที่ธ์/ผลุหร�อก�รเป็ร�ยบเที่�ยบก�รศึ,กษ�ช้�วสำมม%ลุในี้มนี้�ษย!
Comparative clinical studies ว/ธ์�เป็ร�ยบเที่�ยบผลุก�รรกษ�ที่�งคลุ/นี้/ก
Pharmacodynamic studies ว�ธิ!เปรู้!ยบีเท์!ยบีการู้ศั�กษาท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�ในมน*ษย�
in vitro dissolution / release profiles ว/ธ์�เป็ร�ยบเที่�ยบผลุก�รศึ,กษ�ก�รลุะลุ�ย/ป็ลุดัป็ลุ�อยตำวย�ในี้หลุอดัที่ดัลุอง
เม�อให�ผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาสองชี่น�ดในคนแล�ว ถู�ารู้ะด�บียาในเลอดท์!�เวลาต�างๆ อย��ในรู้ะด�บีเด!ยวก�น ความเข�มข�นของยาท์!�ต�าแหน�งของการู้ออกฤท์ธิ�6ควรู้ม!ค�าใกล�เค!ยงก�น
น�ยมใชี่�ก�นมาก เน�องจากว�ดการู้ปลดปล�อยต�วยาจากผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาจนกรู้ะท์��งถู�กด�ดซึ�มเข�าส��กรู้ะแสเลอดได�โดยตรู้ง
ส�วนใหญ�ใชี่�ศั�กษาส�าหรู้�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�หว�งผู้ลการู้ด�ดซึ�ม
หรู้อ ออกฤท์ธิ�6ท์��งรู้�างกาย
In vivo bioequivalence studies, Comparative pharmacokinetic studies
Comparative pharmacodynamics studies
เปรู้!ยบีเท์!ยบีค�าท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�ในอาสาสม�ครู้ท์!�ม!ส*ขภาพื้ด! หรู้อในผู้��ป=วย
ไม�เหมาะส�าหรู้�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�ม!การู้ด�ดซึ�มยาเข�าส��กรู้ะแสเลอด
ใชี่�ก�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�ออกฤท์ธิ�6เฉพื้าะท์!� ท์!�ม!การู้ตอบีสนองโดย Pharmacodynamics
Comparative clinical studies
ม!ความไว (sensitivity) น�อยกว�าว�ธิ!ศั�กษาเปรู้!ยบีเท์!ยบีท์างเภส�ชี่จลนศัาสตรู้� และท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�
ต�องการู้อาสาสม�ครู้จ�านวนมากกว�าเพื้�อให�ข�อม�ลม!ความน�าเชี่�อถูอท์างสถู�ต�
ใชี่�เม�อไม�สามารู้ถูว�ดรู้ะด�บียาในเลอดท์!�เวลาต�างๆได� และไม�ม!พื้ารู้าม�เตอรู้�ท์างเภส�ชี่พื้ลศัาสตรู้�ท์!�เหมาะสม
อาจใชี่�ก�บีผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์!�ออกฤท์ธิ�6เฉพื้าะท์!� ผู้ลท์!�ได�เป?น Therapeutics equivalence
In vitro studies/ release profile
สะดวก รู้วดเรู้@ว และปรู้ะหย�ดค�าใชี่�จ�ายน�ยมใชี่�ศั�กษารู้�วมก�บีการู้ศั�กษาในส��งม!ชี่!ว�ต
เพื้�อพื้�ส�จน�ความเท์�าเท์!ยมท์างเภส�ชี่กรู้รู้มของผู้ล�ตภ�ณฑ์�สองชี่น�ดก�อนท์!�จะท์�าการู้ศั�กษาในส��งม!ชี่!ว�ต
ในบีางกรู้ณ! สามารู้ถูใชี่�แท์นการู้พื้�ส�จน�ความเท์�าเท์!ยมของผู้ลการู้รู้�กษาในมน*ษย�ได�
Bioequivalence study
การู้ศั�กษาเปรู้!ยบีเท์!ยบีชี่!วปรู้ะส�ท์ธิ�ผู้ล (Comparative bioavailability) รู้ะหว�างผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์ดสอบี (Test products) และผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาอ�างอ�ง (Reference products) หรู้อผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาเปรู้!ยบีเท์!ยบี (Comparator products)
การู้เปรู้!ยบีเท์!ยบีรู้ะด�บียาในเลอดหรู้อป3สสาวะท์!�รู้ะยะเวลาต�างๆ หล�งจากให�ผู้ล�ตภ�ณฑ์�ยาท์��งสองในมน*ษย�
To be continue…
Pharmacokinetic BE
Dose AbsorptionDissolution
FormulationPerformance
Plasmaconcentration
PK Sample
• Efficacy at the site of action• Safety
Systematically acting drugs
New generic standard procedure
Study Protocol (BE Institute) Pharmaceutical equivalence
Formulation / QC method of analysis / design of packaging
In vitro dissolution / release profile study Stability of product
In vivo bioequivalence study (BE Institute)
BE study protocol
Check in USP general chapters 1090 : In vivo bioequivalence guidance for standard protocol http://www.pharmacopoeia.com.cn/
Contact BE institute for FDA approval protocol http://wwwapp1.fda.moph.go.th/drug/zone_bioequ
ivalence/be6.asp
In case new drug without std protocol (long time for first step)
Test products must be prepared in accordance with GMP
Should usually originate from a batch of at least 1/10 of production scale or 100,000 units whichever is greater, unless otherwise justified
Production batch smaller than 100,000 units, a full production batch will be required
Sponsor should be retain all studied product samples for 1 year longer than shelf-life or 2 years after end of the study or until approval which ever is longer to allow re-testing
Test products
Pharmaceutical equivalence study
Formulation Assay : not more than ± 5% different from
innovator product Uniformity of dosage unit compiled with
Pharmacopoeia In vitro dissolution / release profile
Differential factor F1 = 0 – 15 Similar factor F2 = 50 -100
In vitro dissolution / release profile
Dissolution study
DISSOLUTION DETERMINATION USP apparatus I (basket) at 100 rpm or USP
apparatus II (paddle) at 50 rpm. Dissolution media (900 ml): 0.1 N HCl o
r simulated gastric fluid, pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid.
Compare dissolution profiles of test and reference products using a similarity factor (f2).
Dissolution Apparatus
USP Dissolution Apparatus 1 USP Dissolution Apparatus 2 (Basket) (Paddle)
Dissolution Apparatus
(a) (b) (c) (d)Baskets for dissolution apparatus 1 (a) standard 40-mesh basket, (b) 20-mesh basket, (c) 10-mesh basket and (d) suppository basket.
(a) (b)Paddles for dissolution apparatus 2 (a) PTFE coated paddle and (b) solid PTFE paddle.
Dissolution Apparatus
USP Dissolution Apparatus 3 (Reciprocating Cylinder)
Dissolution Apparatus
USP Dissolution Apparatus 4 / BP Dissolution Apparatus 3(Flow-through Cell)
Dissolution Apparatus
USP Dissolution Apparatus 5 (Paddle over Disk)
USP Dissolution Apparatus 6 (Cylinder)
Standard Curve Of Paracetamol in Water(243 nm)
y = 0.0658x + 0.0264
R2 = 0.9998
0
0.5
1
1.5
2
0 5 10 15 20 25 30
Concentration (ug/ml)
Abs
Standard curve in each medium
Time (min)
AbsConcentration (ug/ml)
Dilution
Concentration (ug/ml)
Sampling 3 ml
(ug/ml)
Cumulative in
3 ml
Concentration
in 20 ml
Release (ug)
%Release
50.275 3.7781 10
37.7812
113.3435
113.3435
755.6231
755.6231 16.1200
100.397 5.6322 10
56.3222
168.9666
282.3100
1126.4438
1239.7872 26.4489
150.49 7.0456 10
70.4559
211.3678
493.6778
1409.1185
1691.4286 36.0839
300.754
11.0578 10
110.5775
331.7325
825.4103
2211.5502
2705.2280 57.7117
450.91
13.4286 10
134.2857
402.8571
1228.2675
2685.7143
3511.1246 74.9043
600.959
14.1733 10
141.7325
425.1976
1653.4650
2834.6505
4062.9179 86.6759
Calculate from standard curve
Conc x Dilution
Drug in sampling
Entire drug released
Cumulative drug in whole flask
Entire drug released x 100Entire drug in formulation
Dissolution Profile
Dissolution Profile
0
20
40
60
80
100
120
0 50 100 150 200 250 300
Time
Pe
rce
nt
Re
lea
se
%Release
Dissolution profile comparison
Model-independent approach using a similarity factor Difference factor (f1): calculates % difference
between 2 curves at each time point Measurement of the relative error between 2 curves
n = number of time point
Rt = dissolution value of the reference batch at time t
Tt = dissolution value of the test batch at time t
Dissolution profile comparison
Model-independent approach using a similarity factor Similarity factor (f2): a logarithmic reciprocal
square root transformation off the sum of square error Measurement of the similarity in the % dissolution
between 2 curves
Model independent approach using a similarity factor
Determine the dissolution profile of two products (12 units each) of the test and reference products
Using the mean dissolution values from both the curves at each time interval, calculate f1 and f2
For curves to be considered similar f1 = close to 0 (0-15)
f2 = greater than 50 (50-100)
To be continue…Advance BE