2. Biofarmacia. Farmacocintica. Absorcin de un frmaco,
biodisponibilidad, cintica, distribucin, unin a protenas
plasmticas
3. La biofarmacia es la rama de la farmacologa que se encarga
del estudio de la influencia de la forma y la formulacin qumica y
fsica de un medicamento sobre los acontecimientos farmacocinticos y
farmacodinmicos consecutivos a su administracin
4. Biofarmacia estudia la influencia de la formulacin y la
tcnica de elaboracin de un medicamento sobre su actividad
teraputica. En ella se consideran los efectos de la forma de
dosificacin sobre la respuesta biolgica y los factores que pueden
afectar al principio activo y a la forma farmacutica que lo
incluye
5. El inters bsico del estudio de estas materias se basa en
determinar las dosis ms adecuadas y el intervalo de administracin
en formas farmacuticas de biodisponibilidad ptima.
6. Por otra parte, permite predecir y calcular la concentracin
de los frmacos en diferentes rganos, con el fin de instaurar un
rgimen teraputico ptimo.
7. El conjunto de procesos que caracterizan la evolucin
temporal de un medicamento, tras ser administrado a un organismo,
en determinadas condiciones y bajo una va de administracin
especfica, se denomina LADME
8. FARMACOCINTICA. Estudia qu hace el organismo cuando recibe
un frmaco, sea, los cambios que el organismo le hace a los
medicamentos; son caractersticas farmacocinticas de los
medicamentos, la liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin.
9. Este campo de la Farmacologa est regulado por leyes
expresadas en modelos matemticos. Es muy importante para predecir
la accin teraputica txica de los frmacos
10. | FARMACODINMICA. Estudia las acciones y los efectos que
los frmacos producen en los distintos rganos y sistemas del
cuerpo.
11. IMPORTANCIA SOCIOSANITARIA DE LOS MEDICAMENTOS -Prolongacin
de la calidad y esperanza de vida con el descubrimiento y aplicacin
de nuevos medicamentos -Reto de enfermedades nuevas que necesitan
desarrollar nuevos medicamentos, la resistencia a los
antibiticos
12. -El medicamento No debe tratarse como un bien de consumo
ms, sino ir orientado a lograr el bienestar y la salud del paciente
y la poblacin -Uso racional de medicamentos (antibiticos,
analgsicos, etc.)
13. -Control del uso, en pacientes mayores de 65 aos -Educacin
sanitaria a la poblacin, eficaz para controlar los efectos adversos
y hacer un uso racional de los medicamentos
14. -Riesgo de que la industria farmacutica produzca nuevos
medicamentos, que no ofrezca ninguna ventaja sobre el que
exista
15. FARMACINETICA Estudia el movimiento de los frmacos en el
organismo y permite conocer su concentracin en la Biofase. Para que
un frmaco pueda ejercer su accin debe alcanzar una concentracin
crtica en la BIOFASE.
16. BIOFASE. Es el medio en el cual el frmaco est en
condiciones de interactuar con sus receptores para ejercer su
efecto biolgico, ya sea teraputico txico
17. Para alcanzar esta concentracin crtica es necesario que el
frmaco cumpla estos procesos: (LADME) 1-Se libere desde su
formulacin farmacutica (L) 2-Penetre en el organismo a travs de los
procesos de absorcin (A)
18. 3-Llegue al plasma y por medio de este a los tejidos a
travs de un proceso de distribucin (D) 4-Tan pronto como penetra al
organismo est sometido a mecanismos de eliminacin, que pueden ser
por vas naturales (orina, bilis, saliva, etc.) o por sufrir una
biotransformacin metabolismo (M) (E)
19. CURVA DE NIVELES PLASMATICOS En la prctica resulta muy
difcil medir las concentraciones tisulares del frmaco en la
biofase, pero si es posible hacerlo por los niveles obtenidos en el
plasma de un frmaco, para predecir un efecto Esta curva describe
las variaciones sufridas por la concentracin del frmaco en el
plasma desde su administracin hasta su desaparicin del
organismo
20. Parmetros Importantes que se observan en sta curva:
a-Concentracin Mnima Eficaz (CME) o Teraputica. Es aquella
concentracin a partir de la cual se inicia el efecto farmacolgico o
teraputico
21. b-Concentracin Mnima Txica (CMT). Es aquella concentracin a
partir de la cual suelen aparecer o iniciarse los efectos txicos.
c-ndice Teraputico o margen de seguridad. Es el cociente entre la
CMT y CME; cuanto mayor es esta relacin, mayor seguridad ofrece la
administracin de un frmaco
22. d-Perodo de Latencia (PL). Tiempo transcurrido desde la
administracin hasta que se alcanza la CME.
23. e-Intensidad del Efecto (IE). Este aspecto tiene relacin
con la concentracin alcanzada en el plasma. Sin embargo hay que
tener en cuenta que el paso del frmaco de la sangre a los tejidos
depende de algunos factores, tales como: unin a las protenas del
plasma, ya que slo la fraccin libre de este difunde a los tejidos,
el flujo sanguneo de cada tejido, y la afinidad del frmaco por un
tejido determinado
24. f-Duracin de la accin Tiempo Eficaz (TE). Es el tiempo
transcurrido entre el momento que se alcanza la CME y el momento en
que el nivel plasmtico del frmaco comienza a descender g- Area Bajo
la Curva (AUB ABC) es una medida de la cantidad del frmaco que
llega a la sangre
25. La concentracin de un frmaco en la biofase vara de un
individuo a otro, sea, la misma dosis administrada a varios
individuos, no produce efectos iguales en todos. Esto de debe a
diferencias en la absorcin, distribucin y eliminacin originadas
por:
26. -Factores Fisiolgicos. Edad, sexo, herencia patrn gentico,
hbitos txicos, nutricin, etc. -Factores Patolgicos: Enfermedades o
procesos patolgicos que alteren la funcin renal, digestiva,
cardiovascular, heptica, etc.
27. -Factores yatrognicos: interacciones de frmacos que puedan
alterar sus caractersticas farmacocinticos
28. El conocimiento adecuado de todos estos procesos permite
establecer la dosis, la va de administracin y el intervalo de
administracin ms conveniente para lograr una eficacia mxima con el
mnimo riesgo para el paciente
29. ABSORCIN: Absorcin. Es el paso de los frmacos hacia la
circulacin sistmica y de aqu a los diversos tejidos; esto depende
de la fijacin a la protenas plasmticas, ya que slo la fraccin libre
difunde hacia los tejidos. Cualquier desplazamiento de una molcula
farmacolgica dentro del organismo debe atravesar las membranas
biolgicas
30. Mecanismos mediante los cuales los frmacos atraviesan las
membranas celulares PROCESOS PASIVOS a-Filtracin a travs de los
poros de la membrana; se considera un proceso de difusin pasiva que
involucra la circulacin de gran cantidad de agua. Adems influyen el
tamao de la molcula y la carga, las molculas pequeas y con carga
negativa pasarn mejor, ya que la pared de los poros estn revestidos
de protenas con carga positiva.
31. Otro elemento a tener en cuenta en este proceso es el tamao
de los poros, muy pequeo en las membranas de los glbulos rojos, el
epitelio intestinal, y la mayora de las membranas celulares; muy
grandes en las membranas celulares de los endotelios vasculares, lo
que facilita el acceso al espacio intersticial de los frmacos a
travs de los capilares sanguneos
32. b-Difusin Pasiva. Este es el mecanismo ms utilizado por los
frmacos para atravesar la membrana; la velocidad de difusin depende
de varios factores, como son el gradiente de concentracin, tamao y
naturaleza de la molcula y de su liposolubilidad
33. La mayora de los medicamentos son cidos o bases dbiles, y
son por lo tanto electrolitos en solucin acuosa que se encuentran
en forma no ionizada, que atraviesan ms fcilmente la membrana, en
forma ionizada que presentan ms dificultad para difundir a travs de
la membrana.
34. Pasive .exe
35. El grado de ionizacin depende de la naturaleza cida bsica
del frmaco, del pKa y del pH del medio El pKa se define como el
logaritmo negativo de la constante de ionizacin de una sustancia.
Los medicamentos cidos con un pKa alto son cidos dbiles y se
ionizan con dificultad, se absorben mejor en medios cidos.
36. Los bsicos con pKa bajo son bases dbiles y se ionizan con
dificultad tambin, y se absorben mejor en medios alcalinos. Por lo
tanto las modificaciones del pH del medio controlan el paso de los
frmacos a travs de las membranas biolgicas.
37. Transporte Activo Este tipo de transporte puede ser
inhibido por: -Mecanismos sustancias que interfieran en la
produccin de energa (cambios de temperatura, atmsfera anaerbica,
etc.) -Sustancias que interfieren en las protenas implicadas en el
transporte.
38. -Carencia dficit de sustancias necesarias para la sntesis
funcionamiento de las protenas transportadoras. Pocos frmacos se
absorben activamente, y las reas donde suele observarse son: tbulo
proximal renal, intestino delgado, tracto biliar, hepatocitos, del
LCR a la sangre y de la sangre a la saliva
39. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE. a-Difusin facilitada. Es un
proceso donde no se requiere energa, y se realiza a favor de un
gradiente de concentracin. Si se requiere de una protena
transportadora de la membrana, la cual se une al sustrato en
cuestin, formando un complejo que aumenta la liposolubilidad y
favorece el paso a travs de la membrana.
40. Este tipo de transporte es utilizado por molculas demasiado
grandes que no pueden atravesar los poros y que por su polaridad
tampoco pueden hacerlo. Estos procesos son saturables y
especficos
41. b-Endocitosis y Exocitosis. Son mecanismos mediante los
cuales macromolculas partculas pueden entrar salir de ellas y
conllevan a la rotura de la membrana celular. La endocitosis supone
el englobamiento de las partculas mediante la invaginacin de la
membrana, que al fusionarse posteriormente da origen a una
vacuola.
42. La exocitosis es el proceso contrario, en este caso la
membrana se abre para permitir la salida de componentes celulares.
Para este proceso es necesario la presencia de Ca extracelular
43. c-Utilizacin de Ionforos. Este tipo de transporte se
realiza a travs de unas pequeas molculas hidrfobas que se disuelven
en las bicapas lipdicas y aumentan la permeabilidad de iones
especficos. Se distinguen 2 tipos: -Los transportadores mviles de
iones (valinomicina) -Los formadores de canales (gramicidina)
44. d-Utilizacin de Liposomas. Los Liposomas son vesculas
sintticas formadas por una ms bicapas de fosfolpidos que pueden
llevar en su interior frmacos hidrosolubles, liposolubles,
macromolculas, material gentico, etc.
45. Estos pueden hacer llegar frmacos a diversos tipos
celulares de manera especfica, logrando la liberacin selectiva de
ellos; generalmente este tipo de formulacin son bien toleradas,
pero suelen ser ms caras. Son captadas sobre todo por clulas del
SRE
46. e-Transporte a travs de hendiduras intercelulares. Se
observa en la pared de los capilares sanguneos, en donde los
frmacos pasan al espacio intersticial por mecanismos de filtracin a
travs de las hendiduras existentes entre las clulas
47. FACTORES DE LOS QUE DEPENDE LA ABSORCIN DE LOS FRMACOS
a-Caractersticas fisicoqumicas (peso molecular, carcter cido bsico,
su pKa, liposolubilidad) b-Caractersticas de la preparacin
farmacutica (solucin oral, polvo, cpsulas, comprimidos, solucin
IV), adems el tamao de las partculas, presencia de aditivos o
excipientes
48. c-Caractersticas del lugar de absorcin; en general ser ms
rpida cuanto mayor y ms prolongado sea el contacto con el rea de
absorcin (pH, flujo sanguneo, motilidad gastrointestinal)
49. d-Eliminacin presistmica. Por cualquier va, excepto la
intravenosa puede haber una parte del frmaco administrado que no
llegue a la circulacin sistmica, ya sea porque es eliminado por ser
destruido previamente. Algunos ejemplos sobretodo para la va oral
son la eliminacin por las heces fecales ante de que se complete la
absorcin, inactivacin por el pH del medio por las enzimas
digestivas.
50. Metabolismo en su paso desde el intestino a travs del hgado
por el sistema de la vena porta, a travs del pulmn, antes de llegar
a los tejidos donde deben ejercer su efecto. En ambos rganos pero
sobre todo en hgado, el frmaco puede sufrir un primer proceso de
metabolizacin denominado FENOMENO DE PRIMER PASO, y por este motivo
llegar menos cantidad a la circulacin sistmica para ejercer su
efecto.
51. FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIN POR ESTA VA -Grado de
ionizacin -Tiempo de contacto con la mucosa -Capacidad de resistir
la actividad del pH gstrico
52. CINETICA DE ABSORCIN Estudia la velocidad de absorcin, que
es la cantidad de frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo.
Este valor (dc/dt) representa la variacin de la concentracin en
funcin del tiempo y puede calcularse mediante la ecuacin clsica de
orden uno. dc/dt = KaA
53. La velocidad de absorcin depende de Ka que es la constante
de velocidad intrnseca del procesos de la absorcin. Representa la
probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de
tiempo, cuanto mayor es Ka, mayor es la velocidad con que se
absorbe el frmaco.
54. Se representa en tiempo recproco; si un frmaco tiene una Ka
= 0,05h-1 , significa que en una hora se absorbe aproximadamente el
5%. Al principio de la administracin del frmaco la velocidad de
absorcin es mayor y conforme va adsorbiendose esta va
disminuyendo.
55. La velocidad de absorcin tambin es directamente
proporcional al nmero de molculas disponibles que estn en solucin
para absorberse, es decir la concentracin remanente de frmaco que
an puede absorberse , a la que llamamos A
56. La semivida de absorcin es el tiempo que tarda en reducirse
a la mitad el nmero de molculas disponibles para absorberse se
expresa (t1/2a). Cuanto mayor sea la t1/2a menor ser la velocidad
de absorcin y viceversa
57. TIPOS DE CINETICA DE ABSORCION Pueden ser de dos tipos:
1-De primer orden; en este caso la velocidad de absorcin es
proporcional al nmero de molculas disponibles para absorberse.
Constituye el tipo mediante el cual se realizan la mayora de los
procesos de absorcin de los frmacos.
58. 2-De orden cero; en este tipo de proceso, el nmero de
molculas disponibles para absorberse, o que penetran al organismo
permanece constante y es independiente de la concentracin de
molculas que quedan por absorberse. Se observa en los preparados de
liberacin prolongada por va oral, la infusin continua, en la
administracin inhalatoria de gases anestsicos
59. 3-Existen procesos activos con una cintica de orden mixto,
que se rigen por la ecuacin de Michaelis- Menten. Por esta ecuacin
se rigen todos los procesos saturables, o sea los que pueden
incluirse con propiedad dentro de la denominacin de procesos
bioqumicos
60. BIODISPONIBILIDAD Indica la cantidad y la forma en que un
frmaco llega a la circulacin sistmica y por tanto est disponible
para llegar a los tejidos y producir su efecto. Suele valorarse
mediante el rea bajo la curva. nicamente puede medirse en relacin
con una frmula de referencia; generalmente se comparan formas
orales con una frmula de referencia inyectada por va IV
61. DISTRIBUCION DISTRIBUCION Este proceso estudia el
transporte del frmaco dentro del compartimiento sanguneo y su
posterior penetracin en los tejidos.
62. TRANSPORTE DE LOS FARMACOS EN LA SANGRE Este se puede
realizar por tres formas: -Disueltas en el plasma (fraccin libre)
-Incorporados en las clula sanguneas (sobre todo hemates) -Fijados
a las protenas plasmticas (sobre todo a la albmina, que posee mayor
superficie y capacidad de fijacin)
63. Se han descrito hasta cuatro sitios diferentes para la unin
de frmacos en la albmina. Los cidos dbiles se unen casi
exclusivamente a la albmina y pueden hacerlo en los sitios I y II,
las bases dbiles y los no ionizados liposolubles se unen a las
lipoprotenas del plasma, y las bases dbiles tambin pueden hacerlo a
la -glucoproteina.
64. El proceso de unin de los frmacos a las protenas es
reversible y saturable. Como consecuencia de su unin a las protenas
plasmticas, los frmacos no producen efectos biolgicos, pero esta
unin permite su transporte y almacenamiento en el organismo y es
uno de los mecanismos ms importantes para mantener los niveles
plasmticos y las acciones farmacolgicas
65. Slo el frmaco libre difunde a los tejidos diana y a los
rganos de metabolismo y excrecin. El frmaco unido a las protenas se
va liberando poco a poco para alcanzar un equilibrio con la fraccin
libre en la medida que esta llega a los rganos.
66. El grado de unin a las protenas plasmticas es variable.
Algunos frmacos se unen mucho y otros menos. Adems existen
condiciones factores que pueden alterar la unin de los frmacos en
base al aumento la disminucin de la presencia de albmina
plasmtica
67. FACTORES QUE DISMINUYEN -Cirugas -Edad del paciente (RN y
ancianos) -Embarazo -Insuficiencia Renal -Quemaduras -Malnutricin
grave -Neoplasias -Traumatismos, etc.
68. FACTORES QUE AUMENTAN -Ejercicio -Trastornos psiquitricos
(Neurosis y Psicosis) -Hipotiroidismo -Tumores benignos
69. ACCESO A LOS TEJIDOS El paso de los frmacos a los distintos
tejidos es muy variable. Bsicamente ocurre por difusin pasiva a
travs de los capilares si son liposolubles, y por filtracin si son
hidrosolubles.
70. Slo la fraccin libre plasmtica difunde hacia el lquido
intersticial. Las caractersticas de las membranas endoteliales y la
forma de la pared capilar tambin interviene en el acceso a los
tejidos a travs de la resistencia al paso del frmaco, esto es
significativo en las clulas hepticas donde la resistencia es mnima,
sin embargo no ocurre as en los capilares del SNC, del ojo, la
circulacin fetal, etc
71. Otro elemento a tener en cuenta en este aspecto es el flujo
sanguneo regional; tambin la afinidad de los frmacos por ciertos
tejidos (mayor para los adiposos) Por ltimo ciertas condiciones
patolgicas pueden alterar el patrn normal de distribucin de un
frmaco, por ejemplo: inflamacin, insuficiencia renal, etc.
72. DEPSITOS TISULARES Y REDISTRIBUCIN Los principales depsitos
de los frmacos son los tejidos, y es comn que se acumulen en rganos
diferentes de los rganos diana. Pueden hacerlo de manera general en
grasa neutra, hgado, huesos, dientes, piel, aparato
gastrointestinal
73. BARRERAS Las barreras son estructuras limitantes de los
compartimientos: I-BARRERA HEMATOENCEFALICA. En este concepto se
abarca la Hematoenceflica y la Hematocefalorraqudea. Esta barrera
confiere cierta impermeabilidad al SNC y es un factor de proteccin
frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan al
organismo
74. Los frmacos pueden llegar al SNC por dos vas: 1-Por difusin
a travs de las paredes de los capilares cerebrales (estas tienen
caractersticas anatmicas especiales, ya que no tienen poros ni
vesculas pinocticas, sus clulas estn muy unidas, contienen una
membrana basal alrededor del endotelio y contienen una capa de
pericitos.
75. Los Perocitos son clulas en forma de araa que se disponen
alrededor de los capilares y por ltimo los astrocitos, forman un
revestimiento entre los capilares y las clulas nerviosas que impide
tambin el paso de sustancias)
76. Existen estructuras cerebrales que carecen de BHE, ellas
son: eminencia media, rea postrema en el suelo del IV ventrculo,
rgano subfornical, glndula pineal Existen estados patolgicos que
pueden alterar esta estructura y aumentar la permeabilidad, dentro
de estas podemos citar: A-Isquemia
77. B-Lesiones (traumatismos, sustancias citolticas, etc.)
C-Neoplasias D-Infecciones E-Enfermedades autoinmunes F-Prdida de
los mecanismos de autorregulacin (hipertensin endocraneal, estados
convulsivos, hipercapnia)
78. La velocidad de difusin a travs de esta barrera depender de
la liposolubilidad, del grado de ionizacin, del pH del plasma, y de
la fraccin libre de frmaco. Existe un mecanismo de transporte
activo, pero este es saturable y con posibilidades de inhibicin
competitiva.
79. Estas clulas tienen la capacidad de modificar la estructura
de algunos frmacos por mecanismos enzimticos
80. 2-Los frmacos pueden acceder al SNC a travs del LCR,
formado en los plexos coroideos; los capilares de los plexos
coroideos poseen un epitelio formado por clulas que tienen un borde
en cepillo y estn acopladas por uniones muy estrechas.
81. Al igual que el caso anterior la velocidad de difusin
depende de los mismos factores mencionados, pero aqu se debe tener
en cuenta que el LCR de cada espacio tiene caractersticas
diferentes segn el territorio del SNC que este irrigando
82. BARRERA PLACENTARIA Los frmacos administrados a la madre
son capaces de atravesar la barrera placentaria y entrar en la
circulacin fetal, a travs del mecanismo de difusin pasiva y
cumpliendo sus leyes. Estos pueden afectar al feto a lo largo de
toda la gestacin y tambin en el momento del parto.
83. Durante el primer trimestre suelen ser teratognicos sea
provocan alteraciones morfolgicas, en otras etapas pueden producir
alteraciones funcionales del feto, tener efectos teraputicos. El pH
de la sangre fetal suele ser un poco mayor que la materna, lo que
favorece el acmulo de frmacos de carcter bsico.
84. Dentro del feto, los frmacos se distribuyen de acuerdo a
tejidos fetales y etapa de formacin. El hgado fetal y la placenta
tiene capacidad metabolizadora, por lo que los efectos en la madre
y el feto pueden ser diferentes
85. CINETICA DE DISTRIBUCION En el organismo los frmacos se
encuentran en forma dinmica. Sin embargo en ocasiones es necesario
considerar este proceso de distribucin de manera esttica. Para ello
se realizan estudios en modelos compartimentales.
86. Compartimiento: se define como un conjunto de estructuras
territorios a los que los que un frmaco llega de manera similar y
en los cuales se distribuye uniformemente.
87. En la prctica clnica este nmero de compartimientos se
clasifican en: 1-Compartimiento central: tejidos bien irrigados
(corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC, en
dependencia del paso por la BHE)
88. 2-Superficial Perifrico: tejidos menos irrigados (piel,
grasa, mdula sea) y depsitos tisulares a los que el frmaco se une
ms dbilmente
89. 3-Perifrico profundo: constituido por depsitos tisulares a
los que el frmaco se une fuertemente y se libera con mayor
lentitud. En base a esto se plantea que los frmacos se pueden
distribuir en estas tres variantes de modelos fsicos aplicables a
los compartimentos
90. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL Aqu se distribuye rpida y
uniformemente por todo el organismo. Se suele observar un
paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos
farmacolgicos.
91. MODELO BICOMPARTIMENTAL Este es el que mejor se ajusta a la
mayora de los frmacos; el frmaco difunde con rapidez al
compartimiento central, pero el equilibrio con el perifrico se
alcanza ms lentamente. En estos casos si el efecto farmacolgico se
produce en el compartimiento central se observa el paralelismo
entre las concentraciones plasmticas y el efecto.
92. Pero si el efecto se lleva a cabo en el perifrico, se
produce una disociacin al inicio, ya que existen altas
concentraciones plasmticas y poco efecto farmacolgico; slo se
volver al paralelismo entre la concentracin plasmtica y el efecto
farmacolgico en la fase postdistributiva
93. MODELO TRICOMPARTIMENTAL En este caso se observa al inicio
concentraciones altas en el compartimiento central, y
posteriormente una fase de equilibrio en el compartimiento
perifrico superficial.
94. Sin embargo existe una fase de distribucin an ms lenta
donde el frmaco se acumula en tejidos especficos con mayor
capacidad de retencin, que se corresponde con el compartimiento
perifrico profundo, y si el efecto farmacolgico se produce en este
compartimiento, el efecto tardar ms en aparecer y desaparecer
tambin ms tarde
95. VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION Es un parmetro numrico
representativo de la distribucin de los frmacos, se obtiene a
partir de datos analticos experimentales. Relaciona la cantidad
total del frmaco en el organismo con su concentracin
plasmtica.
96. Este parmetro se utiliza para calcular la dosis inicial que
debe administrase para conseguir con rapidez niveles teraputicos en
situaciones de urgencia y es caracterstico de cada frmaco
97. El volumen real en que se distribuyen los frmacos en el
organismo depende de las caractersticas fisicoqumicas de los
mismos, y de la proporcin de agua por kilogramo de peso, que vara
segn la edad, 85% en RN y 65% en los adultos.
98. ELIMINACION CONCEPTO. Proceso mediante el cual una
sustancia pasa del medio interno al externo En el caso de los
frmacos esto se lleva a cabo a travs de: 1-Biotransformacin o
metabolismo 2-Excrecin.
99. BIOTRANSFORMACION O METABOLISMO Cambios qumicos que sufren
las sustancias extraas en el organismo para poder eliminarse mejor.
Este proceso generalmente produce inactivacin del compuesto
original, y produce metabolitos que en el caso de los frmacos
algunos son igual ms activos que ellos
100. Estos metabolitos ejercen efectos iguales diferentes a sus
molculas madres y pueden producir efectos txicos a veces
importantes Los procesos de biotransformacin se llevan a cabo en
varios rganos, hgado fundamentalmente, en intestino delgado, rin,
sangre, pulmn, placenta, etc.
101. Todos los procesos de biotransformacin se llevan a cabo en
dos fases etapas: a-Fase I. Aqu se aaden se liberan a la molcula,
elementos que aumentan su ionizacin su hidrosolubilidad. Las
reacciones de esta fase no son sintticas y producen inactivacin,
activacin cambios en la actividad del frmaco. En esta fase se
incluyen reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis.
102. b-Fase II. En esta fase el compuesto resultante de la fase
anterior se une a compuestos endgenos poco liposolubles como cido
glucornico, actico sulfrico, que aumentan el tamao de la molcula.
Con esto se inactiva el frmaco y aumenta la hidrosolubilidad
facilitando su excrecin por la orina por la bilis. En esta fase II
slo se producen reacciones de sntesis y/ conjugacin.
103. BIOTRANSFORMACION MICROSOMAL Ocurre a nivel del RE liso de
los hepatocitos, participan enzimas oxidativas y es el ms utilizado
en la biotransformacin de los frmacos Las enzimas oxidativas que
participan en este proceso utilizan una molcula de O2 para cada
molcula del frmaco y slo toman un tomo de oxgeno para la oxidacin
del sustrato, el otro tomo se reduce y se forma agua; por eso se
llaman oxidasas de funcin mixta.
104. La oxidasa terminal es una hemoproteina especial llamada
citocromo P-450. Ellas se encuentran en el hgado y en las clulas de
la pared intestinal, tambin en rin y mitocondrias de las glndulas
suprarrenales. Comprenden una gran familia de enzimas relacionadas,
en la especie humana se han identificado de 25 a 30 de ellas.
105. Se nombran con el prefijo CYP seguido de un # que designa
la familia, una letra que simboliza la subfamilia y un nmero que
indica el gen productor. Las tres familias involucradas en el
metabolismo de los frmacos son la CYP1, CYP2 y CYP3
106. Las enzimas microsomales tambin catalizan las reacciones
de conjugacin de glucurnidos. Estas enzimas pueden ser inducidas
por frmacos y sustancias qumicas ambientales e inhibidos por otras
sustancias.
107. FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS
FARMACOS I-Fisiolgicos: -Edad. Prematuros, RN, existe gran
inmadurez para los procesos de biotransformacin. Ancianos, sobre
todo de 65 aos en adelante, tienen disminuido el flujo sanguneo
heptico en un 40%, y reducida la funcin renal
108. -Sexo. Mujer, posee mayor tendencia a efectos txicos, por
mayor proporcin de tejido adiposo y por el tipo de hormonas
sexuales. Durante la gestacin aumenta la vulnerabilidad por el
aumento de los niveles de progesterona, y esta hormona inhibe
muchas enzimas de procesos metablicos.
109. -Herencia. Como consecuencia de una alteracin gentica, se
puede ver alterada la biotransformacin de los frmacos (Reacciones
Idiosincrsicas) -Dieta. Las protenas aumentan la actividad heptica
microsomal; lo contrario hacen los carbohidratos. El Ca, K y el
cido ascrbico favorecen el metabolismo de los frmacos. Verduras
(repollo, coles de Brucelas, rbanos) inducen las enzimas
microsomales P-450.
110. Las metilxantinas (cafena, teofilina, teobromina)
modifican algunos procesos metablicos Carnes asadas a la brasa con
carbn vegetal aceleran el metabolismo de algunos frmacos por
formacin de hidrocarburos aromticos. El jugo de toronja es un
inhibidor del CYP3A4 intestinal.
111. II-Farmacolgicos: -Induccin enzimtica. El suministro de un
frmaco puede aumentar la actividad metablica de la fraccin
microsomal en varios tejidos. Las consecuencias clnicas de este
efecto , puede ser producir un metabolito inactivo (disminucin del
efecto) uno activo (aumento del efecto). Si se administra de forma
prolongada un frmaco inductor se puede desarrollar tolerancia
farmacolgica.
112. Los inductores del citocromo P-450 se clasifican en 5
clases: a-Tipo fenobarbital. Aumenta la proliferacin de RE liso, el
peso del hgado, la circulacin sangunea, el flujo biliar, y ciertas
protenas plasmticas b-Tipo hidrocarburos aromticos policclicos.
Solo producen un aumento a nivel de la masa heptica sin cambios
morfolgicos. Se plantea que pueden tener efectos carcinognicos, por
aumento de los productos oxidantes capaces de daar el ARN
113. c-Tipo esteroides anabolizantes. No se conoce el mecanismo
a travs del cual aumentan el metabolismo microsomal heptico d-Tipo
etanol. Acta como el alcohol, provocando una induccin del
metabolismo heptico e-Tipo clofibrato.
114. -Inhibicin enzimtica Este proceso puede implicar inhibicin
competitiva no competitiva. Algunas sustancias pueden producir
inhibicin del sistema microsomal P-450 como insecticidas, monxido
de carbono, sustancias hepatotxicas, etc.
115. Los frmacos pueden inhibir enzimas que metabolizan
sustancias endgenas activas y esto se utiliza en teraputica, por
ejemplo, los frmacos IMAO, utilizados como antidepresivos la
administracin de carbidopa para inhibir la dopa- descarboxilasa en
la Enfermedad de Parkinson
116. III-Factores Patolgicos. Alguna enfermedad que altere el
metabolismo del frmaco como hepatopatas, insuficiencia renal,
trastornos cardiovasculares, etc.
117. VAS DE EXCRECION 1-Renal. Es la va ms importante de
eliminacin de los frmacos, aunque algunos no la utilizan. Algunos
frmacos alcanzan concentraciones en orina mucho ms elevada que en
el plasma. El mecanismo de eliminacin renal se realiza utilizando
los mismos mecanismos que fisiolgicamente forman la orina:
118. -Filtracin Glomerular, por los capilares del glomrulo
pasan todos los frmacos disueltos en el plasma y con el PM menor de
70,000, no unidos a protenas plasmticas
119. -Secrecin Tubular. Los frmacos que no pudieron filtrarse,
pasan a los tbulos por difusin pasiva transporte activo; este puede
ser aniones orgnicos (cidos) para cationes orgnicos (bases), ambos
sistemas son competitivos y saturables
120. -Reabsorcin Tubular. El frmaco puede ser reabsorbido por
el epitelio tubular y volver a la circulacin general. La reabsorcin
depende del pH de la orina. Como la orina es normalmente cida, los
cidos dbiles son excretados ms lentamente, por lo que el
metabolismo tiende a transformarlos en cidos fuertes para
eliminarlos ms rpido
121. El resultado neto de todos estos procesos es la eliminacin
de una cantidad de frmaco y sus metabolitos que es cuantificado
bajo el concepto de ACLARAMIENTO RENAL Este concepto expresa los ml
de plasma lquido del cual el rin elimina totalmente el frmaco en la
unidad de tiempo, por lo que se expresa mediante la frmula
122. FACTORES QUE MODIFICAN LA EXCRECIN RENAL 1-Edad 2-El pH de
la orina, los cidos dbiles se excretan mejor en orina alcalina, y
las bases dbiles en orina cida 3-Diurticos, estos aumentan el flujo
urinario y pueden aumentar la excresin de los medicamentos que se
reabsorben 4-Enfermedades renales; aqu se deben evitar frmacos
nefrotxicos, ajustar las dosis, etc.
123. EXCRECION BILIAR Esta va le sigue en importancia a la
renal. Los compuestos que se eliminan por aqu tienen un PM alto;
los grupos polares tambin favorecen la excrecin por esta va, as
como frmacos sin capacidad de ionizarse y algunos compuestos
organometlicos.
124. Los frmacos pasan de la circulacin a la bilis por difusin
pasiva por transporte activo Algunos pueden ser reabsorbidos por el
intestino y volver a sufrir procesos de biotransformacin de
eliminacin renal
125. OTRAS VAS DE EXCRECION La va pulmonar es importante para
los gases y frmacos voltiles. La excrecin por el estmago, el
intestino delgado y colon, se realiza a travs de los transportes de
membranas; algunos pueden reabsorberse de nuevo y excretarse de
manera ms lenta.
126. La excrecin por saliva, sudor y las lgrimas es menos
importante; por esta va la eliminacin depende de la liposolubilidad
del frmaco sus metabolitos, para poder atravesar las membranas
celulares de estas glndulas
127. En el caso de la saliva, como los frmacos pueden pasar a
esta por difusin pasiva, su concentracin es similar a la
concentracin libre en el plasma y esto se utiliza para monitorear
las concentraciones libres de algunos frmacos
128. La excrecin por la leche materna se produce a travs de un
mecanismo de paso a travs de las membranas celulares de las
glndulas, por lo tanto se elimina por esta va las sustancias
liposolubles y la fraccin no ionizada de los cidos y bases
dbiles.
129. El pH de la leche materna es ligeramente inferior al del
plasma por lo que las bases dbiles se eliminan mejor. No obstante
son eliminados pequeas cantidades y slo es importante esta va para
los medicamentos que se consumen en grandes cantidades de manera
crnica
130. Se consideran peligrosos los frmacos antitiroideos, yodo
radiactivo, litio, cloranfenicol, quimioterpicos. Deben vigilarse
la administracin crnica de isoniacida, sulfas, difenilhidantoina,
cafena, teofilina, barbitricos, antipaldicos y salicilatos
131. Otras vas de escasa importancia son la piel y el pelo; son
tiles para detectar algunos metales como arsnico y mercurio
132. CINETICA DE ELIMINACION La cintica de eliminacin es
parecida a la de absorcin. Mide la velocidad de eliminacin de los
frmacos del organismo y se expresa por una Ke. Esta constante
indica la probabilidad de una molcula de eliminarse en la unidad de
tiempo, se expresa el tiempo invertido.
133. Por ejemplo Ke = 0,003 h-1 , significa que en una hora se
elimina el 3% Estos mecanismos de eliminacin pueden ser de:
134. Orden 1: la velocidad de eliminacin es mayor, mientras
mayor es la concentracin plasmtica del frmaco. Constituyen la
mayora de los mecanismos de eliminacin. Orden 0: esta ocurre cuando
se satura el mecanismo de eliminacin y el nmero de molculas que se
elimina permanece constante.
135. La semivida de eliminacin t1/2ees el tiempo que tarda un
frmaco en reducirse a la mitad su concentracin plasmtica. Este
valor tiene importancia para decidir la pauta de
administracin.
136. En el modelo monocompartimental el descenso de las
concentraciones plasmticas depende nicamente de la K de eliminacin
del frmaco. En el compartimiento bicompatimental, la velocidad con
que disminuyen las concentraciones plasmticas depende de la K de
eliminacin y de los procesos de distribucin.
137. CINETICA LINEAL Y NO LINEAL Decimos que la cintica de un
frmaco es lineal, cuando sus constantes de absorcin, distribucin y
eliminacin no varan con el tiempo, ni tampoco cuando se modifican
las dosis.
138. Por el contrario se dice que un frmaco tiene cintica no
lineal, cuando se afectan los procesos de absorcin, distribucin
eliminacin, pero generalmente se pueden deber a saturacin de la
unin con protenas, metabolismo heptico transporte renal activo y
generalmente afecta el proceso de eliminacin
