Doenças desmielinizantes

Como abordar doenças Como abordar doenças desmielinizantes no Sistema desmielinizantes no Sistema Nervoso CentralNervoso Central

Eduardo Cardoso

Doenças Desmielinizantes do Doenças Desmielinizantes do SNCSNC

• Conceito– Grupo de enfermidades do encéfalo ou

da medula nas quais a destruição da MIELINA é a característica mais proeminente.

– Implica desmielinização mediada por processo inflamatório

• com ou sem componente infeccioso conhecido

Doenças DesmielinizantesDoenças Desmielinizantes

• Conceito– São enfermidades que apresentam diferenças no que diz

respeito • manifestações clínica

• Evolução

• Severidade

• prognóstico

– Representam entidades que são conseqüência de uma resposta auto-imune dirigida contra o sistema nervoso

Doença DesmielinizanteDoença Desmielinizante

• Histórico– Até 1912, todas as moléstias que afetavam a substância

branca eram denominadas escleroses difusas.


• Histórico– Em 1928, Bielschowsky e Hennenberg introduziram o

termo leucodistrofia para melhora caracterizá-los e, atualmente, as doenças que afetam a mielina e têm caráter progressivo e hereditário


• Critérios para DD SNC – destruição da bainha de mielina das fibras

nervosas, – presença de inflamação – relativa preservação de outros elementos do tecido

nervoso.


Entre as doenças desmielinizantes, a Esclerose Múltipla é, sem dúvida, a de maior importância sobretudo pelo impacto sócio-econômico que determina.

Esclerose MúltiplaEsclerose Múltipla

• O primeiro caso documentado de EM foi o de Auguste d’Esté.

• A doença teve início na segunda década e foi reportado em 1948 por Douglas Firth (Poser, 1998).


• Robert Carswell em Londres e Jean Cruveilhier em Paris– foram os primeiros a publicar de forma independente as primeiras

ilustrações da anatomia patológica da EM, na década de 1830.

• Jean-Martin Charcot:– descrição clínica definitiva da doença em 1868


• Em 1916, uma observação de James Walker Dawson determinou o primeiro passo no conhecimento da patogênese da doença. – Ele observou que havia uma relação íntima entre as placas e os

pequenos vasos sangüíneos (Poser et al., 1998)

“ Mais de 100 anos se passaram desde que Charcot, Carswell e Cruvelhier descreveram as características clínicas e patológicas da esclerose múltipla”


• Histórico ( Estudo do LCR)

– Elvin A Kabat (1914 - 2000)


• Histórico ( Radiodiagnóstico)

Ian R Young (1932-present) Robert I Grossman (1945-present)


Histórico ( Critérios Diagnósticos)

Patogênese da Esclerose Patogênese da Esclerose MúltiplaMúltipla

Patogênese da EMPatogênese da EM

• Demielinização pode ocorrer devido a:– Ataque por célula T ou macrófago– Ataque por anticorpo – Apoptose do oligodendrócito – Degeneração oligodendrocítica

EM: Uma enfermidade com perda EM: Uma enfermidade com perda mielínica e axonal severasmielínica e axonal severas

Subst branca normal Placa

Mielina

Axônios

Astrócitos

NeurôniosLinfócitos

Macrófagos

IFN, IL-12, TNF-a IL-4, IL-10, TGFß

Inflamatória Anti-inflamatória

IFN, IL-12, TNF-a

IL-4, IL-10,TGFßInflamatória

Anti-inflamatória

Normal

EM

Th1 Th2

Th1

Th2

Equilibrio de citocinas na EM

Imunopatogênese da EM

2. Adesão

Periferia

BHE

CNS

3. Atração

5. Reativação

1. Ativação

Th

4. Invasão

Macrófago atacando a bainha Macrófago atacando a bainha de mielinade mielina

Placa agudaPlaca aguda

Histologia da lesão com realce por Histologia da lesão com realce por gadolíniogadolínio

Gd-realce de lesões

Inflamação perivascular

Placa crônicaPlaca crônica

Periventricular plaquesPeriventricular plaques

RM convencional em EMRM convencional em EM

T2 T1/Gd pós-contrasteDoença em atividade†

Forte correlação com progressão da incapacidade!

T1 pré-contrasteBlack Holes†

*Miller DH et al. Magnetic Resonance in Multiple Sclerosis. Cambridge: Cambridge University Press; 1997. †Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343:938-952.

PatologiaPatologia

A- perda de mielina na placa

B- coloração para axônios

C- macrofagos/restos mielina

D- macrofagos/restos mielina

E- remielinização em uma placa

a

b

c

d e

Controle Paciente com EM

van Walderveen MA et al. Ann Neurol. 1999;46:79-87.

Disfunção neuronal à RMDisfunção neuronal à RM

Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343:938-952. van Waesberghe JH

et al. Ann Neurol. 1999;46:747-754.

Densidade axonal

1. Grande

2. Pequena

3. Normal

60%

100%

20%

Correlação histopatológica e Correlação histopatológica e buracos negrosburacos negrosHipointensidade em T1 está relacionada ao grau de Hipointensidade em T1 está relacionada ao grau de perda axonalperda axonal


Apresentação Clínica– Caracterizada clinicamente por episódios de envolvimento

de NERVOS ÓPTICOS, MEDULA E ENCÉFALO, os quais tem uma tendência à remissão e recorrência em um período variável de tempo

– As manifestações clínicas são dependente do local de lesão no sistema nervoso.

– Predileção por certas áreas determina aparecimento de síndromes clínicas que freqüentemente são reconhecidos como indicativos da doença.


– SURTO

é a ocorrência de um ou vários sintomas de disfunção neurológica ou piore evidente de um pré-existente, que dure mais que 24 horas de duração.


Manifestações Clínicas• sintomas motores (fraqueza muscular, espasticidade, disartria

e ataxia)

• sensitivos (parestesia e hipoestesia)

• visuais (déficit visual, diplopia, nistagmo)

• autonômicos (incontinência urinária)

• psiquiátricos (depressão, transtorno bipolar, transtornos comportamentais)


Manifestações Clínicas

• Fadiga – aumenta no final da tarde

• Início dos sintomas após o parto

• Piora durante períodos quentes (fenômeno de Uhthoff)

• Pseudoexacerbação durante febre são indicativos do

diagnóstico.


Formas Clínicas• surto-remissão• primariamente

progressiva• secundariamente

progressiva• Progressiva com

surtos


• Formas Clínicas– Surto Remissão

• forma mais freqüente de apresentação, presente em 80% dos casos

• os sinais e sintomas se instalam em um período de alguns dias, então estabilizam e, posteriormente, melhoram espontaneamente em um período de semanas


• Formas Clínicas– Forma Progressiva

• Apresentam freqüentemente paraparesia espástica progressiva, decorrente de envolvimento medular.

• Quadriparesia, declínio cognitivo, perda visual e disfunção cerebelar e autonômica

EpidemiologiaEpidemiologia da Esclerose Múltipla da Esclerose Múltipla

Fatores Genéticos


• A taxa de concordância entre gêmeos idênticos é de 31%– seis vezes maior que entre gêmeos dizigóticos, em torno de

5% (Sadovnick et al., 1993).

• O risco absoluto de EM em um indivíduos que tem algum parente em primeiro grau com a doença é menor que 5%.

• Desde 1973, foi verificado que a presença do alelo HLA-DR2 está relacionado a maior risco de EM (Jersild et al., 1973)

Confavreux et al., (2000) NEJM 343:1430-8

386 (21) Sintomas combinados

964 (52) Comprometimento dos tratos longos

159 (9) Comprometimento isolado do tronco

encefálico

335 (18) Neurite óptica isolada

Sintomas Iniciais

5-67 Variação

30 Mediana

31±10 Média

Idade de início da esclerose múltipla (em anos)

1187 (64) Feminino

657 (36) Masculino

Sexo

No. (%)Característica

Características de 1844 Pacientes Características de 1844 Pacientes com Esclerose Múltiplacom Esclerose Múltipla

Epidemiologia


• Norte europeu• Sul da Austrália e• Região central da América do Norte (Kurtzke,

1991).• Mulheres em idade reprodutiva



Preditores individuais de pior prognóstico

a) surtos freqüentes nos primeiros dois anos;

b) curso progressivo desde o início;

c) sexo masculino;

d)fraqueza muscular ou sinais cerebelares persistentes (Sadovnick et al, 1991).

Mulheres e indivíduos com sintomas predominantemente sensitivos e neurite óptica têm melhor prognóstico (Cottrell et al., 1999).

EDSS: Progressão da EDSS: Progressão da incapacidadeincapacidade

8.0–8.5 = Confinado à cama/cadeira; AVD com ajuda

7.0–7.5 = Confinado à cadeira de rodas

6.0–6.5 = Necessita de assistencia à marcha

5.0–5.5 = Limitação crescente à marcha

4.0–4.5 = Incapacidade é moderada

3.0–3.5 = Incapacidade é de leve a moderada

2.0–2.5 = Incapacidade é mínima

1.0–1.5 = Sem incapacidade

0 = Exame neurológico normal

10.0 = Morte devido à EM

9.0–9.5 = Completamente dependenteConfinado à Cadeira de rodas ou cama

Habilidade à marcha

Anda com ajuda(<5 metros)

Anda com ajuda(20–100 metros ou mais)

Anda sem ajuda (110–200metros ou mais)

Anda sem ajuda (200 metros ou mais)

Ambulatorial

Diagnóstico Diagnóstico da Esclerose Múltiplada Esclerose Múltipla


DISGNÓSTICO• Nos estágios iniciais, quando a doença determina lesão em um único

local, o diagnóstico é mais difícil de ser feito.• Posteriormente, a doença vais se disseminando, e a acurácia do testes

diagnósticos passa a ser muito alta

– Quadro Clínico– RNM– LCR– Potenciais evocados– Critérios Diagnóstico

Características liquóricasCaracterísticas liquóricas

• Celularidade – < 50 celulas/mm3– Predominancia de linfomononucleares

• Proteínas– Elevação discreta ou moderada

• Testes imunológicos– Teste negativo para agentes infecciosos– Elevação de gama-globulina (índice de IgG)– Presença de bandas oligoclonais


Ressonância Nuclear Magnética

• Achados de lesões de várias idades multifocais,• Substância branca periventricular, tronco cerebral,

cerebelo e medula espinhal• A presença de realce das lesões indica sítios de

presumida desmielinização inflamatória (lesões ativas).


• RNM


• RNM


Diagnóstico Diferencial

Grupo Entidades clínicasTranstornos metabólicos Deficiência de vitamina B12

LeucodistrofiasDoenças auto-imunes LES, sarcoidose, Behçet, síndrome do ac.

anti-fosfolípideInfecções Mielopatia associada ao HIV e HTLV,

sífilis, LymeTranstornos vasculares Vasculite, malformações vasculares,

CADASILSíndromes genéticas Paraparesia espástica progressiva,

degenerações espino-cerebelares, citopatiasmitocondriais

Lesões espinhais Mielopatias compressivasTranstornos psiquiátricos Síndromes conversivas Doenças neoplásicas Tumores medulares

TratamentoTratamento

Esclerose MúltiplaEsclerose MúltiplaTRATAMENTO

• Surto– Metilprednisolona

• Profilaxia de surtos– Interferon beta 1-b 8.000.000 U, SC, dias alternados– Interferon beta 1-a 30 μg IM, 1 vez por semana– Interferon beta 1-a (altas doses) 22 ou 44 μg, SC em dias alternados– Acetato de glatiramer 20 μg SC, diariamente– Imunoglobulina 0,15 a 0,2 g/kg EV, mensalmente por 2 anos

• Propostas:– Anticorpos monoclonais– Células tronco

Esclerose MúltiplaEsclerose MúltiplaTRATAMENTO

– Tratamento Sintomático• Espasticidade

• Incontinência

• Fadiga

• Tremor

• Dores paroxísticas

– REABILITAÇÃO• Fisioterapia, fonoaudilologa, terapia ocupacional,

nutricionista, psicólogo, assistente social

Sites:Ms Active Source the science behind MS and the ways to manage the illnessNational Multiple Sclerosis Society Copaxone about the first innovative drug to be developed in Israel and to receive FDA approval Articles: •Hartmut, W., Remembering MOG: autoantibody mediated demyelination in multiple sclerosis?. Nature medicine 5, 153- 154 (1999)•John H.M et al Multiple sclerosis. The new England journal of medicine 343, 938- 952 (2004)•Harmut, W., Tackling multiple sclerosis. Nature 420 39-40 (2003)•Howard, L.W., Dennis, J.S Inflammation and therapeutic vaccination in CNS disease. Nature 420, 879-883 (2002)•Lawrence, S., multiple approaches to multiple sclerosis. Nature medicine 6 15-16 (2003)•Mary, R.R., Jeffrey, A.C. Current approaches to managing multiple sclerosis. Women health in primary care 3, 417-430 (2000)•Paul, O. et al Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Neurology 59, S1- S33 (2002)• Youssef, S. et al The MMG- CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes aTh2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 420, 78-84 (2004)•Advances in Neuroimmunology 3, (1996) Books: •Ivan, M.R, Peter, J.D, Essential Immunology, tenth edition•Ivan, R. et al Immunology, fourth edition

Referências:

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