INVASION TISULAR Y METASTASIS

Cáncer: Características básicas

Características de la célula cancerosa

• Replicación auto-mantenida

• Mayor sobrevida• Inestabilidad genética• Capacidad de inducir

angiogénesis • Capacidad para

invasión y metástasis

DEFINICION

• INVASION: Proceso mediante el cual las células migran dentro del estroma adyacente siendo por lo tanto libres de diseminarse a órganos distantes vía canales vasculares o linfáticos.

• METASTASIS: Es la diseminación de células tumorales desde el sitio primario donde se originaron para formar tumores secundarios en otros sitios del cuerpo.

INVASION TISULAR Y METASTASIS

• Causa principal de falla al tratamiento.

• Al momento del diagnóstico el 30% de los pacientes tienen metástasis.

• En otro 30% se manifestarán posteriormente

• Es un proceso continuo, que se inicia de forma temprana y se incrementa con el tiempo.

Los tumores benignos son frecuentes, pero tienen poco riesgo debido a que

permanecen localizados y sin invasión

Los tumores malignos generalmente invaden tejidos vecinos y se diseminan

a través del organismo

Alteraciones en interaccion célula-célula y la formación de Alteraciones en interaccion célula-célula y la formación de nuevos vasos sanguíneos están asociados con malignidadnuevos vasos sanguíneos están asociados con malignidad

PASOS EN EL PROCESO DE INVASIVIDAD

• Vascularización del tumor.

• Desprendimiento de células del tumor primario.

• Adherencia y penetración de la membrana basal.

• Migración a través de la matriz extracelular.

DESPRENDIMIENTO DE CELULAS TUMORALES

• Disrupción de interacción célula-célula.• Células epiteliales diferentes mecanismos de

interacción con otras ( uniones intermedias, desmosomas, CAM).

• Alteración en la interacción permite la migración celular.

• E-cadherina: La subregulación produce desprendimiento celular, pérdida de la arquitectura tisular y morfología celular desdiferenciada.

• Cadherinas: Ligadas al citoesqueleto por varias proteínas (Beta cateninas).

Panorama de los diferentes tipos de moléculas que intevienen en la unión célula-célula y célula-

matriz extracelular

Clases principales de moléculas de adhesión celular (CAMs)

Uniones en base a cadherinas conectan células entre una y otra

Uniones en base a integrinas conectan células al substrato

MEMBRANA BASAL• Separa a tejidos epiteliales y vasos del estroma

circundante.• La forman proteínas de matriz extracelular como

colágena tipo IV, laminina, proteoglicanos.• Provee de soporte a las células epiteliales para su

anclaje, crecimiento y diferenciación.• Actuan como barrera al paso de células.• En tumores benignos siempre intacta, en cáncer

hay discontinuidad lo que permite la migración celular.

• Actividad proteolítica responsable de la destrucción de la membrana basal.

PROTEASAS• Enzimas proteolíticas. Producidas tanto por

células tumorales como células del huésped.• Degradación de membrana basal y matriz

extracelular facilita la migración.• Gran número de enzimas proteolíticas. Tienen

diferente localización.• - Intracelulares (catepsinas).Lisosomas.• - De superficie celular. uPA (activador del

plasminógeno). Degrada MEC. Laminina, fibronectina.

• - Extracelulares. Metaloproteasas. Las mas importantes. Son una familia numerosa.

Metaloproteasas de matriz (MMPs)

• Familia de proteasas dependientes de zinc (4)

• Colagenasas intersticiales

• Estromelisinas

• Gelatinasas

• MMPs tipo membrana

Metaloproteasas de matriz (MMPs)

• MMPs - familia de proteases zinc-dependientes

• TIMPs - Inhibidores tisulares de MMPs

• Balance entre MMPs yTIMPs es estricto en células

normal, disregulado en CAMMPs

Invasividad aumentada

TIMPS

enzyme substrates

collagenase-1 native collagen types I - III

gelatinase-A collagen type IV, gelatin, elastin

gelatinase-B collagen type IV, gelatin, elastin

stromelysin-1 proteoglycans, laminin, collagen type IV, fibronectin, gelatin

matrilysin proteoglycans, elastin, laminin, gelatin, fibronectin

FACTORES DE MOTILIDAD

• Células normales y tumorales pueden secretar factores que promueven motilidad celular.

• Factores autócrinos de motilidad.• Protrusión pseudopoide.• Locomoción : Dirigida No dirigida.

Invasión: Pérdida de adhesión intercelular

Invasión: Unión a MEC

Invasión: Degradación de MEC

Invasión: Migración

PASOS EN EL PROCESO METASTASICO

• Entrada de células dentro del sistema vascular.

• Escape de vigilancia inmunológica.

• Detención en órganos distales.

• Extravasación hacia órganos blanco.

• Crecimiento del depósito metastásico.

DISTRIBUCION DE METASTASIS

• Dependientes de: Tipo tumoral Localización anatómica. Teoría mecánica: Determinado por patrones

de flujo sanguíneo y anatomia. Organo blanco: El primer lecho capilar que

las células alcanzan. Es un proceso no específico, se relaciona

al tamaño celular y diámetro capilar. Es el tipo de distribución mas frecuente.

DISTRIBUCION DE METASTASIS

• Teoría órgano-específica (semilla-suelo).• Interacciones específicas de proteínas de

superficie celular entre células tumorales y órganos blanco.

Factores de crecimiento en órganos blanco Factores endoteliales. Microambiente apropiado en órgano blanco da

lugar al depósito metastásico. Una vez detenidos en el endotelio del sitio blanco,

se extravasan y realizan invasión tisular.

ANGIOGENESIS

• Sin aporte adecuado de nutrientes tumores solo alcanzan 2 mm de diámetro.

• Secreción de factores angiogénicos por células tumorales y células huésped normales.

• Fundamental en aporte de nutrientes, remover productos de deshecho y formar canales vasculares para el desarrollo de metástasis.

Angiogénesis tumoral:

• Angiogénesis – Formación de nuevos vasos sanguíneos a

partir de vasculatura preexistente– Necesaria para crecimiento tumoral y

metástasis– Requiere interacciones coordinadas entre

numerosas proteínas, vías de señalización y tipos celulares

Estrategias para inhibir angiogénesis tumoral

• Inhibir moléculas involucradas en formación de vasos sanguíneos– Factores angiogénicos derivados del tumor/huésped

– Mediadores que incrementan la expresión de factores angiogénicos (ej, ras)

• Afectar sobrevida de células endoteliales – VEGF

– Integrinas

– Angiopoietina-1

• Inhibir MMPs