! 5L__CIENCIA DE LA FARMACOTERAPIALas decisiones terapéuticas óptimas se basan en una valoración del paciente y la estimación de las pruebas sobre la eficacia y seguridad del tratamiento. La terapéutica debe guiarse por los conocimientos de farmaco- cinètica y farmacodinamia que se integran con la información del enfermo. Estudios clínicos bien diseñados y conducidos proporcionan las pruebas científicas que indican la mayor parte de las decisiones terapéuticas; pueden complementarse con estudios de observación, en particular para determinar los efectos adversos que no se detectan en estudios clínicos.

Estudios clínicosEn los estudios clínicos, el método óptimo para distribuir las variables conocidas y desconocidas que afectan el resultado final entre el tratamiento y los grupos testigo es la asignación aleatoria de pacientes y volunta­rios. Es posible que en el estudio de todas las terapéuticas experimentales no sea factible utilizar estudios aleatorizados; en pacientes que no pueden estudiarse — por reglamentos, ética o ambos— siguiendo este diseño (p. ej., niños o fetos) o por trastornos que se caracterizan por un resultado final mortal (como la rabia) quizá sea necesario utilizar testigos históricos.

La asignación oculta de los participantes se denomina ciega o enmascarada. Quienes participan en el grupo testigo recibirán una réplica inactiva del fármaco, un placebo. En un estudio doble ciego, los partici­pantes y los investigadores desconocen si se está administrando el medicamento activo. La ceguedad de los investigadores no sólo elimina sesgos en el tratamiento de los pacientes y la interpretación de los resulta­dos finales, sino que también suprime la selectividad en el entusiasmo por la terapéutica que proporcionan típicamente los clínicos. Eliminando el sesgo de los participantes y observadores, el estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, tiene la probabilidad más alta de descubrir con certeza los efectos de un fármaco. Este diseño permite valorar puntos finales subjetivos, como dolor, que se influencian intensamente por la administración de un placebo. Los ejemplos notables incluyen dolor en el trabajo de parto, en el que un placebo produce -40% del alivio que proporciona el analgésico opioide meperidina durante un tiempo muy similar, la angina de pecho, en la que se obtiene con el placebo una mejoría de los síntomas hasta de 60%, y la depresión, en la cual la respuesta al placebo suele ser hasta 60 a 70% de la que se obtiene con un antidepresor.

Cuando existe un tratamiento que se sabe que mejora el resultado final de la enfermedad se cuenta con una base ética para comparar un fármaco nuevo con la terapéutica establecida en lugar del placebo. Si el propósito es demostrar que el nuevo fármaco es tan eficaz com o el medicamento con que se compara, enton­ces el estudio debe ser bastante grande a fin de que tenga la potencia estadística necesaria para demostrar una diferencia importante. Los estudios clínicos que se llevan a cabo para com parar con testigos pueden ser erróneos si afirman que la eficacia es igual basándose en que no hubo una diferencia estadística entre los fármacos en un estudio clínico que fue muy pequeño para demostrar dicha diferencia. Cuando los estudios clínicos en que se comparan fármacos examinan la incidencia relativa de efectos secundarios, también es importante utilizar dosis de los medicamentos que tengan la misma eficacia.

La selección de un punto fina l prim ario debe guiarse por una hipótesis clara, que es necesario especificar antes de iniciar el estudio clínico. Como ideal, este punto final primario medirá un resultado clínico final, sea relacionado con la enfermedad, como una mejoría de la supervivencia o disminución de infartos del miocardio, o un resultado final sintomático, como alivio del dolor o m ejor calidad de vida. El examen de un punto final único, seleccionado de m anera prospectiva, proporcionará un resultado válido. También es posible designar con anticipación unos cuantos puntos finales adicionales (secundarios); cuanto m ayor sea el número de estos puntos finales examinados, mayor será la probabilidad de que los cambios en apariencia importantes en uno de ellos ocurran por casualidad. El examen menos riguroso de los resultados del estudio proviene de la selección retrospectiva de puntos finales después de revisar los datos. Ello introduce un sesgo de selección y aumenta la probabilidad de un resultado casual; en consecuencia, la selección retrospectiva sólo debe utilizarse como base para generar hipótesis que a continuación puedan probarse de manera pros­pectiva.

En ocasiones, las decisiones terapéuticas deben basarse en estudios clínicos que valoran puntos finales sustitutos — medidas como signos clínicos o resultados de laboratorio que se correlacionan con el resultado clínico final, pero no lo miden directamente. Estos puntos finales incluyen mediciones de la presión arterial (en fármacos antihipertensores), glucosa en plasm a (en antidiabéticos) y valores plasmáticos de RNA vírico (en antirretrovíricos). El grado al que los puntos finales sustitutos predicen el resultado clínico final varía, y es posible que dos fármacos con el mismo efecto en un punto final originen conclusiones erróneas sobre las consecuencias clínicas de la administración de un fármaco. E n un ejemplo preciso, el estudio CAST demos­tró que — a pesar de la capacidad de ciertos antiarrítmicos para suprimir extrasístoles ventriculares después de un infarto de miocardio, estos fármacos en realidad aumentan la frecuencia de muerte súbita cardiaca. En consecuencia, la prueba final de la eficacia de un medicamento debe provenir de resultados clínicos finales reales y no de marcadores sustitutos.

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7 2 SECCIÓN I Principios generales

Es posible que la muestra de enfermos seleccionada para un estudio clínico no sea representativa de la población total de pacientes con esa enfermedad. Los enfermos que ingresan a un estudio clínico suelen seleccionarse según la gravedad de su enfermedad y otras características (criterios de inclusión) o excluirse por una afección coexistente, un tratamiento concurrente o características específicas de la enfermedad en sí m isma (criterios de exclusión). Siempre es importante determinar que las características clínicas de un paciente individual corresponden a las de los enfermos del estudio clínico. Por ejemplo, el Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) demostró que el tratamiento con el antagonista del receptor de mine- ralocorticoides espironolactona se acompañaba de una disminución del 30% de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave. En este estudio, sólo rara vez se observó hiperpotasiemia, un efecto adverso potencial, que excluyó pacientes con concentraciones séricas de creatinina >2.5 mg/dl. Con el uso amplio de la espironolactona después de publicarse el RALES, numerosos enfermos, muchos de los cuales no llenaron los criterios de inclusión de este estudio, presentaron hiperpotasiemia grave. En conse­cuencia, el conocimiento de los criterios para seleccionar a los pacientes en un estudio clínico debe informar que los resultados del estudio se aplican a un enfermo determinado.

L a determinación de la eficacia y seguridad es un proceso constante que suele basarse en los resultados de múltiples estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, comparativos. A fin de valorar m ejor la posible importancia de un tratamiento farmacológico, pueden utilizarse metaanálisis de estudios diseñados en forma similar que midieron el mismo punto final; reduciendo los límites de confianza, es posible reforzar la posi­bilidad de que un efecto aparente se deba (o no) al fármaco y no al azar.

Estudios de observaciónEs posible que en los estudios clínicos comparativos, aleatorizados, que demuestran la eficacia y son la base de la aprobación para la venta de medicamentos, no se descubran efectos farmacológicos adversos importantes, pero poco frecuentes (p. ej., inhibidores de COX-2, véase cap. 26). El número de años-paciente de exposición a un fármaco en el transcurso del estudio clínico es pequeño en relación con la exposición al mismo una vez que se encuentra el medicamento en el mercado. Más aún, ciertos efectos adversos pueden tener un periodo de latencia prolongado o afectar pacientes que no se incluyeron en los estudios compara­tivos. Por esta razón se utilizan estudios de observación a fin de examinar los efectos adversos que sólo se tom an aparentes con el uso amplio, prolongado.

La calidad de la información que se obtiene de los estudios de observación varía con el diseño y depende mucho de la selección de testigos y la precisión de la información sobre el uso del medicamento. Los estu­dios de cohorte comparan la ocurrencia de eventos entre quienes utilizan un medicamento y quienes no lo emplean; este es el más potente de los diseños de estudios de observación. En los estudios de casos y testigos se compara la exposición a un fármaco en pacientes con un resultado final adverso con la de enfermos testi­go. Debido a que en un estudio de observación no se seleccionan de m anera aleatorizada los grupos testigo y de tratamiento, es posible que sean diferentes en aspectos desconocidos que determinan un resultado final independiente del uso del fármaco. Por las limitaciones de los estudios de observación no es posible equiparar su validez con la de estudios clínicos comparativos, aleatorizados (cuadro 5-1). Los estudios de observación originan preguntas y plantean hipótesis sobre reacciones adversas; si no es factible probar esas hipótesis en estudios comparativos, entonces las decisiones clínicas pueden basarse en la replicación de los hallazgos en estudios de observación.

TRATAMIENTOS INDIVIDUALIZADOSLas diferencias interindividuales en el aporte de un fármaco a su(s) sitio(s) de acción pueden influir pro­fundamente en la eficacia terapéutica y los efectos adversos. En la figura 5-1 se indican algunos de los determinantes de la variación interindividual. El éxito terapéutico y la seguridad resultan de la integración

Cuadro 5-1

Jerarquía de la calidad de estudios comparativos

Estudios clínicos controlados, aleatorizados Doble ciego Ciego único No ciego

Estudios de observaciónEstudios de cohorte prospectivos Estudios de casos y testigos prospectivos Estudios de cohorte retrospectivos Estudios de casos y testigos retrospectivos

CAPÍTULOS Ciencia de la farmacoterapla 7 3

DOSISPRESCRITA

♦ adaptabilidad del paciente• eneres de medicación

DOSISADMINISTRADA

• ritmo y grado de absorción• talla y composición del cuerpo• distribución en líquidos corporales• unión en plasma y tejidos• ritmo de eliminación

CONCENTRACIÓN EN EL SITIO DE ACCIÓN • interacción con otros fármacos

• desarrollo de tolerancia

variables fisiológicas factores patológicos factores genéticos

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INTENSIDAD DEL EFECTO

• interacción fármaco-receptor• estado funcional• efectos placebo

FIGURA 5-1 Factores que determinan la relación entre las dosis prescritas de un fármaco y su efecto.

de pruebas de la eficacia y seguridad con el conocimiento de los factores individuales que determinan la respuesta en un paciente dado.

Antecedentes farmacológicosEl elemento inicial en los antecedentes farmacológicos es la documentación del uso actual de un medica­mento prescrito. Suele ser muy útil que en la entrevista clínica los pacientes lleven consigo todos los medi­camentos que están utilizando en la actualidad. Es necesario interrogar específicamente sobre el uso de medicamentos de venta libre y suplementos herbarios. También es posible que no se comenten de manera espontánea medicamentos que sólo se utilizan esporádicamente (p. ej., sildenafil para disfunción eréctil). En pacientes con deterioro cognoscitivo, quizá sea necesario incluir a los cuidadores y los registros de la farmacia en el proceso de obtención de la historia. Deben documentarse reacciones adversas a fármacos con anotaciones específicas sobre la gravedad. Es muy útil preguntar si los pacientes o sus médicos suspendieron en el pasado algún medicamento. Es necesario revisar el perfil de los medicamentos actuales y anotar los efectos adversos en cada entrevista con el paciente, durante las rondas en el hospital y en las visitas como externos, a fin de obtener la eficacia y seguridad terapéuticas máximas.

D E TERIO RO D E L A D E PU RAC IÓ N R E N A L D E FÁRM ACO S Si un fármaco se depura principal­mente por el riñón, es necesario modificar las dosis en pacientes con disfunción renal. Cuando disminuye la depuración renal, es posible conservar el efecto deseado reduciendo las dosis o prolongando el intervalo de administración. La estimación del índice de filtración renal (GFR) basado en la creatinina sérica, el peso corporal ideal y la edad proporciona una depuración renal aproximada de muchos fármacos.

Cuando se conoce el índice de filtración glomerular, es posible disminuir las dosis iniciales. L a exactitud de la dosificación inicial debe vigilarse mediante valoraciones clínicas y la concentración plasmática del fármaco cuando es factible.

Los metabolitos del medicamento que suelen acumularse cuando está deteriorada la función renal pue­den ser activos farmacológicamente o tóxicos. Aunque la eliminación de la meperidina no depende de la función renal, su metabolito normeperidina se depura por el riñón y se acumula cuando está deteriorada la función de este órgano. Debido a que la normeperidina tiene más actividad convulsiva que la meperidina, es probable que sus concentraciones altas en la insuficiencia renal expliquen la excitación del SNC, con irri­tabilidad, sacudidas y convulsiones, que puede ocurrir cuando se administran múltiples dosis de meperidina a pacientes cuya función renal está deteriorada (véase cap. 2 1 ).

FACTORES QUE DETERMINAN LAS VARIACIONES INTERINDIVIDUALES EN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS Alteraciones farmacocinéticas inducidas por enfermedades

7 4 SECCIÓN I Principios generales

D E TE R IO R O D E LA D E PU RAC IÓ N H EPÁTIC A D E FÁRM ACO S Ninguna valoración de las fun­ciones del hígado permite predecir el efecto de una hepatopatía en la biotransformación de fármacos por este órgano. En consecuencia, incluso cuando está disminuido el metabolismo de algunos fármacos en caso de deterioro de la función hepática, no existen bases cuantitativas para ajustar las dosis, aparte de la valo­ración de la respuesta clínica y la concentración plasmática. En una hepatopatía puede aumentar la biodis- ponibilidad oral de fármacos con depuración hepática de primer paso extensa (p. ej., morfina, meperidina, midazolam y nifedipina).

IN SU F IC IE N C IA CIRC U LATO RIA PO R IN SU F IC IE N C IA CARD IACA O CHO QUE En la insu­ficiencia circulatoria, la compensación neuroendocrina puede reducir de manera importante los flujos san­guíneos renal y hepático y disminuir en consecuencia la eliminación de muchos fármacos. Se afectan en particular medicamentos con relaciones de extracción hepática altas, como la lidocaína, cuya depuración depende del flujo sanguíneo del hígado; en estos casos, sólo se requiere la mitad del ritmo usual de la infu­sión intravenosa de lidocaína para obtener concentraciones plasmáticas terapéuticas.

A LT E R A C IO N E S E N L A U N IÓ N D E L O S FÁRM ACO S C O N L A S P RO TE ÍN AS P LA SM Á T I­C A S Cuando un fármaco se une intensamente a las proteínas del plasma, su salida del compartimiento vascular es restringida en gran parte por el fármaco no unido (libre). La hipoalbuminemia por insuficiencia renal, hepatopatía u otras causas reduce el grado de unión de fármacos ácidos y neutros; en estas condicio­nes, la medición del fármaco libre proporciona una guía más precisa para la terapéutica que el análisis del fármaco total. Las alteraciones en la unión a proteínas son particularmente importantes en fármacos que se unen >90% a las proteínas plasmáticas, en los que un cambio pequeño en el grado de unión cambia de mane­ra considerable la concentración del fármaco libre. La depuración metabòlica de estos fármacos que se unen también está en función de la fracción libre de medicamento. En consecuencia, la depuración aumenta en los trastornos que reducen la unión a proteínas; por esta razón, deben utilizarse intervalos de administración más cortos a fin de conservar las concentraciones terapéuticas en plasma.

INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOSLa administración concurrente de otros medicamentos puede alterar notablemente los efectos de algunos fármacos. Estas interacciones pueden causar toxicidad o inhibir el efecto del medicamento y el beneficio terapéutico.

Cuando ocurren respuestas inesperadas a los medicamentos siempre deben considerarse interacciones farmacológicas. El conocimiento de los mecanismos de interacción del fármaco proporciona un marco con­ceptual para prevenirlas. Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas (es decir, un segun­do medicamento altera el aporte del fármaco a su sitio blanco) o farmacodinámicas (o sea, la respuesta del blanco del fármaco es modificada por un segundo medicamento).

Interacciones farmacocinéticas por disminución del aporte de un fármaco a su sitio de acciónEn los fármacos que se administran por vía oral, una consideración importante es el deterioro de la absorción gastrointestinal (GI). Por ejemplo, los iones aluminio en ciertos antiácidos o los ferrosos en suplementos orales de hierro forman quelatos insolubles con antibióticos de la tetraciclina y en consecuencia previenen su absorción. El antimicótico cetoconazol es una base débil que sólo es soluble en un pH ácido. Los fár­macos que inhiben la acidez gástrica, como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H 2 de histamina, deterioran la disolución y absorción del cetoconazol.

M uchas interacciones farmacológicas incluyen las CYP que llevan a cabo el metabolismo de fase 1 de un gran número de fármacos (véase cap. 3). Su expresión pueden ser inducida por varios medicamentos, que incluyen antibióticos (p. ej., rifampicina), anticonvulsivantes (como fenobarbital, fenitoína y carba- mazepina), inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (p. ej., efavirenz y nevirapina) y suplementos herbarios (como la hierba de San Juan). Aunque estos fármacos inducen con mayor potencia CYP3A4, también aumentan la expresión de CYP de las familias 1A, 2B Y 2C. La inducción de estas enzimas acelera el metabolismo de los fármacos que son sus sustratos, incluyendo ciclosporina, tacrolimás, warfarina, vera- pamilo, metadona, dexametasona, metilprednisolona, estrógenos y los inhibidores de la proteasa de VIH. La disminución de la biodisponibilidad oral por aumento del metabolismo hepático de primer paso origina una pérdida de la eficacia.

Interacciones farmacológicas que aumentan el aporte de un fármaco a su sitio de acción

IN H IB IC IÓ N D E L A S E N Z IM A S QUE M E T A B O L IZA N FÁRM ACO S En medicamentos cuya depuración depende de su biotransformación, la inhibición de una enzima metabolizante origina una dis­minución de su depuración, vida m edia prolongada y acumulación del fármaco durante la terapéutica de

CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 75

mantenimiento, en ocasiones con efectos adversos graves. El conocimiento de las isoformas de CYP que catalizan las principales vías del metabolismo del fármaco proporciona una base para comprender e incluso predecir interacciones farmacológicas (véase cap. 3).

Las isoenzimas hepáticas CYP3A catalizan el metabolismo de muchos fármacos que sufren interac­ciones farmacológicas importantes por inhibición del metabolismo. Los medicamentos metabolizados de manera predominante por isoenzimas CYP3A incluyen inmunosupresores (p. ej., ciclosporina y tacrolimús; inhibidores de la reductasa de HM G-CoA (como lovastatina, simvastatina y atorvastatina),- inhibidores de la proteasa de VIH (p. ej., indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprinavir y ritonavir); antagonistas del canal del Ca2+ (como felodipina, nifedipina, nisoldipina y diltiazem); glucocorticoides (p. ej., dexametasona y metilprednisolonay, benzodiazepinas (como alprazolam, midazolam y tríazolam) y lidocaína.

La inhibición de las isoformas de CYP3A varía incluso entre miembros de estructura relacionada de una clase de fármacos determinada. Por ejemplo, los azoles antimicóticos cetoconazol e itraconazol inhiben las enzimas CYP3A, en tanto que el fiuconazol relacionado las inhibe muy poco excepto a dosis altas o en casos de insuficiencia renal. De igual forma, ciertos antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina y claritro- micina) inhiben las isoformas de CYP3A, no así la azitromicina. En un caso, la inhibición de la actividad de CYP3A4 se convierte en una ventaja terapéutica: el inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir inhibe la actividad de CYP3A4; cuando se administra al m ismo tiempo con otros inhibidores de proteasa que se metabolizan por esta vía, el ritonavir incrementa su vida media y de tal m anera permite administrar las dosis con menor frecuencia.

Las interacciones farmacológicas mediadas por la inhibición de CYP3A pueden ser graves (p. éj., nefro- toxicidad inducida por ciclosporina y tacrolimús, y rabdomiólisis por aumento de las concentraciones de estatinas). Siempre que se administra un inhibidor de las isoformas de CYP3A4, el clínico debe recordar la posibilidad de interacciones importantes con fármacos que se metabolizan por CYP3A.

También puede haber interacciones farmacológicas por inhibición de otras CYP. La amiodarona y su metabolito activo desetilamiodarona inhibe varias CYP indistintamente, incluyendo CYP2C9, la principal enzima que elimina el S-enantiómero de warfarina. Debido a que muchos pacientes que se tratan con amio­darona (p. ej., sujetos con fibrilación auricular) también reciben warfarina, existe la posibilidad de compli­caciones hemorrágicas mayores.

El conocimiento de las vías específicas del metabolismo de un fármaco y los mecanismos moleculares de inducción enzimàtica pueden ayudar a identificar posibles interacciones; por estas razones, durante el desa­rrollo preclínico de fármacos suelen determinarse las vías de su metabolismo. Por ejemplo, si los estudios in vitro indican que un compuesto es metabolizado por CYP3A4, las investigaciones pueden dirigirse a fárma­cos de uso común que inhiben (p. ej., cetoconazol) o inducen (rifampicina) esta enzima. Otras sondas para la valoración de posibles interacciones farmacológicas dirigidas a las CYP incluyen midazolam o eritromicina para CYP3A4 y dextrometorfán para CYP2D6.

IN H IB IC IÓ N D E L TR A N SP O R TE D E L O S FÁRM AC O S Los transportadores de fármacos son determinantes clave de la disponibilidad de algunos de ellos a su(s) sitio de acción y cuando se inhiben pue­den presentarse interacciones farmacológicas (véase cap. 2). La glucoproteína P que elimina de form a activa las células de muchos fármacos quimioterapéuticos y las tom a resistentes a la acción de estos medicamentos, se expresa en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales (en donde inhibe la absorción de xenobióticos), en la superficie luminal de las células tubulares renales y en el lado canalicular de los hepa- tocitos. Como este transportador se encarga de elim inar ciertos fármacos (p. ej., digoxina), la inhibición del transporte mediado por glucoproteína P aumenta las concentraciones plasmáticas del fármaco en equilibrio dinámico (estado constante). Los inhibidores de la glucoproteína P incluyen verapamil, diltiazem, amio­darona, quinidina, cetoconazol, itraconazol y eritromicina. La glucoproteína P en el endotelio capilar que forma la barrera hematoencefálica elimina fármacos del cerebro y su inhibición incrementa la distribución de algunos medicamentos (p. ej., inhibidores de la proteasa de VIH).

Interacciones farmacodinámicasCon frecuencia se utilizan combinaciones de fármacos con ventajas terapéuticas cuando sus efectos benéfi­cos son aditivos o sínérgicos, o es posible obtener acciones terapéuticas con menos efectos adversos especí­ficos de fármacos, utilizando dosis submáximas de los medicamentos acordados. La terapéutica combinada suele constituir el tratamiento óptimo de muchos trastornos, incluyendo insuficiencia cardiaca (véase cap. 33), hipertensión (véase cap. 32) y cáncer (véase cap. 51). En esta sección se comentan las interacciones farmacodinámicas que causan efectos adversos.

Los nitrovasodilatadores (véase cap. 31) producen vasodilatación por aumento del GMP cíclico depen­diente del NO en músculo liso vascular. Los efectos farmacológicos de sildenafil, tadalafil y vardenafil se deben a la inhibición de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico tipo 5 (PDE5) que hidroliza GM P en 5 'GM P en la vasculatura. En consecuencia, la administración concurrente de un donador de NO (p. ej., nitrogliceri­na) con un inhibidor de PDE5 puede causar hipotensión potencialmente catastrófica.

7 6 SECCIÓN I Principios generales

El anticoagulante oral warfarina tiene un margen estrecho entre la inhibición terapéutica de la formación de coágulos y complicaciones hemorrágicas y está sujeto a varias interacciones farmacológicas importantes {véase cap. 54). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos causan úlceras gástricas y duodenales (véase cap. 36) y su administración simultánea con warfarina aum enta el riesgo de hemorragia GI casi cuatro veces en comparación con esta últim a sola. El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria e incrementa así la incidencia de hemorragia en pacientes que se tratan con warfarina. Por último, los antibióticos que alteran la flora intestinal reducen la síntesis bacteriana de vitam ina K y en consecuencia aumentan el efecto de la warfarina.

Un subgrupo de fármacos antiinflamatorios no esferoides, incluyendo indometacina, ibuprofén, pimxi- cam y los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2, pueden antagonizar el tratamiento antihipertensivo, en especial con esquemas en los que utilizan inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, anta­gonistas del receptor de la angiotensina y antagonistas del receptor adrenérgico ¡5. El efecto en la presión arterial varía de insignificante a grave. En contraste, el ácido acetilsalicílico y el sulindac aumentan poco, si acaso, la presión arterial cuando se administran simultáneamente con estos fármacos antihipertensivos.

Los antiarrítmicos que bloquean canales del potasio, com o sotalol y quinidina, pueden causar la taqui­cardia ventricular polim orfa conocida como taquicardia helicoidal (véase cap. 34). La repolarización anor­mal que origina este trastorno se potencia por hipopotasiemia y los diuréticos que causan pérdida de potasio aumentan el riesgo de esta arritmia inducida por fármacos.

L A ED AD CO M O U N FACTOR D E T E R M IN A N T E D E L A R ESPU ESTA A L O S FÁRM ACO S M u­chos fármacos se valoran en adultos jóvenes y de edad m adura y hay muy pocos datos sobre su uso en niños y personas de edad avanzada. En las edades extremas, pueden alterarse la farmacocinética y la farmacodi- namia, y quizá sea necesario modificar considerablemente las dosis o los esquemas posológicos a fin de obtener el efecto clínico deseado.

N iños La disposición de fármacos en la niñez no varía linealmente con el peso o la superficie corporal y no existen fórmulas seguras que puedan aplicarse ampliamente para convertir las dosis farmacológicas que se utilizan en adultos en las que son seguras y eficaces en niños. Una generalización importante es que es probable que la variabilidad farmacocinética sea mayor en épocas de cambios fisiológicos (p. ej., recién nacido o prematuro o en la pubertad), de tal m anera que para la terapéutica segura y eficaz es crítico ajustar las dosis, con frecuencia con ayuda de vigilancia farmacológica en medicamentos con índices terapéuticos reducidos.

Casi todas las enzimas que metabolizan fármacos se expresan en valores bajos al nacer, seguidos de una inducción posnatal específica de isoenzimas. El primer día aparecen CYP2E1 y CYP2D6, seguidas en el transcurso de una semana de CYP3A4 y la subfamilia CYP2C. CYP2A1 no se expresa hasta uno a tres meses después del nacimiento. En el recién nacido están disminuidas algunas vías de glucuronidación y la incapacidad de estos pequeños para glucurodinar el cloramfenicol originó el “síndrome del bebé gris” {véase cap. 46). Cuando se ajusta en niños el metabolismo hepático de fármacos para el peso corporal o la superficie después del periodo neonatal, suele ser mayor que el de los adultos. Estudios en los que se utilizó cafeína como sustrato modelo ilustran los cambios del desarrollo de CYP1A2 que ocurren durante la niñez (figura5-2). No se conoce con certeza el mecanismo que regula estos cambios del desarrollo y es probable que otras vías del metabolismo de fármacos maduren con diferentes patrones.

En el periodo neonatal también está reducida la eliminación renal de fármacos. Los recién nacidos a término tienen un GFR notablemente bajo (2 a 4 ml/min/1.73 m2) y la premadurez disminuye más aún la función renal. Como resultado, es necesario reducir los esquemas posológicos neonatales de varios fármacos (p. ej., aminoglucósidos) para evitar su acumulación tóxica. El GFR (corregido para la superficie corporal)

EdadFIGURA 5-2 Cambios de la actividad de CYP1A2 durante el desarrollo, estimados con la depuración de cafeína.

CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 77

aumenta de manera progresiva hasta los valores de adultos alrededor de los 8 a 12 meses de edad. Los linca­mientos para dosis en niños — si existieran— serían específicos de fármaco y edad.

En niños también puede variar la farmacodinamia de medicamentos de la de adultos. Los antihistamí- nicos y los barbitúricos que suelen sedar a los adultos pueden excitar a los niños. La mayor sensibilidad de los niños a los efectos sedantes del pwpofol originó la administración de dosis excesivas que causaron insuficiencia miocàrdica, acidosis metabòlica e insuficiencia orgánica múltiple. Las características únicas del desarrollo de los niños también pueden proporcionar vulnerabilidades especiales a toxicidades farma­cológicas; por ejemplo, las tetraciclinas pueden teñir de m anera permanente los dientes en desarrollo y los glucocorticoides atenuar el crecimiento lineal óseo.

Edad avanzada A m edida que envejecen los adultos, los cambios graduales en la farmacocinética y la farmacodinamia aumentan la variabilidad.interindividual de las dosis necesarias para un efecto determi­nado. Los cambios farmacocinéticos resultan de modificaciones en la composición del cuerpo y la función de los órganos que eliminan fármacos. La disminución de la m asa corporal magra, la albúmina sérica y el agua total del cuerpo, aunados al aumento del porcentaje de grasa corporal, alteran la distribución de m edi­camentos en una forma dependiente de la liposolubilidad y la unión a proteínas. En la edad avanzada está reducida la depuración de muchos fármacos. La función renal declina de manera variable a un 50% de la de adultos jóvenes. En los de edad avanzada también disminuyen el flujo sanguíneo hepático y el metabolismo farmacológico, pero es muy variable. En general, están reducidas las actividades de las CYP en el hígado, pero preservados relativamente los mecanismos de conjugación. Con frecuencia, están aumentadas las vidas medias de eliminación de fármacos como consecuencia de volúmenes de distribución aparente más grandes de fármacos liposolubles, disminuciones de la depuración renal o metabòlica, o ambos.

Los cambios en la farmacodinamia son factores importantes en el tratamiento de pacientes de edad avanzada. Los fármacos que deprimen el SNC tienen más efectos a cualquier concentración plasmática determinada debido a los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad, las modificaciones fisioló­gicas y la pérdida de la adaptabilidad homeostática, que dan por resultado un aumento de la sensibilidad a efectos indeseables de los fármacos (p. ej., hipotensión por medicamentos psicotrópicos y hemorragia por anticoagulantes).

En naciones desarrolladas está aumentando con rapidez la población de personas de edad avanzada. Estos individuos tienen más enfermedades que los jóvenes y consumen una parte desproporcionada de fármacos de prescripción y de venta libre; también es una población en la que especialmente tal vez se estropee el uso de medicamentos por efectos adversos importantes e interacciones farmacológicas. E n consecuencia, sólo deben recibir fármacos cuando sea en absoluto necesario por indicaciones bien definidas y a las dosis eficaces más bajas. La vigilancia apropiada de las concentraciones de fármacos y las revisiones frecuentes de los ante­cedentes farmacológicos del enfermo, suspendiendo los medicamentos que no proporcionan el punto final deseado o no se requieren más, mejorará considerablemente la salud de las personas de edad avanzada.

CARACTERÍSTICAS FARMACODINÁMICAS DE UN MEDICAMENTO QUE DETERMINAN SU USO TERAPÉUTICOCuando se administran fármacos a pacientes, no existe alguna relación característica única entre su concen­tración en plasma y el efecto valorado; la curva.de efecto para la concentración puede ser cóncava hacia arriba o abajo, lineal, sigmoidea o en form a de U invertida. Más aún, puede estar deformada la relación entre concentración y efecto si la respuesta que se mide esta com puesta de varias acciones, como los cambios en la presión arterial que se producen por una combinación de efectos cardiacos, vasculares y reflejos. Sin embar­go, esta curva compuesta de concentración y efecto con frecuencia puede resolverse en curvas más simples de cada uno de sus componentes. Prescindiendo de su form a exacta, puede considerarse que estas relaciones simplificadas de la concentración y el efecto tienen cuatro variables características: potencia, eficacia máxi: ma, pendiente y variación individual. Estos conceptos se comentan con mayor amplitud en el capítulo 1.

Puede considerarse que la potencia es la localización de la curva de concentración y efecto a lo largo del eje de concentración. La potencia puede ser útil en el diseño de formas posológicas, pero los fármacos más potentes no siempre son los agentes terapéuticos superiores. Eficacia m áxima es el efecto máximo que puede obtenerse con un fármaco, determinado principalmente por sus propiedades y su sistema receptor y efector, y se refleja en la meseta de la curva de concentración y efecto. En el uso clínico, los efectos indeseables pueden limitar la dosis de un fármaco de tal m anera que tal vez no se logre su eficacia máxima verdadera y la eficacia clínica se observe entonces a una concentración más baja. La pendiente de la curva de concentración y efecto refleja el mecanismo de acción de un medicamento, incluyendo la form a de la curva que describe la unión del fármaco a su receptor. La inclinación de la curva rige los límites de las dosis que son útiles para lograr un efecto clínico (figura 5-3).

Variabilidad farmacodinàmicaEntre las personas varía la magnitud de su respuesta a la mism a concentración de un medicamento aislado o a fármacos similares, y es posible que un paciente determinado no siempre responda en igual form a a la

7 8 SECCIÓN I Principios generales

FIGURA 5-3 Relación logarítmica entre la concentración y el efecto. Curva logarítmica representativa de la concen­tración y el efecto que ilustra sus cuatro variables características. En este caso, se mide el efecto como una función de la concentración plasmática creciente del fármaco. También pueden graficarse relaciones similares como una función de la dosis del fármaco administrado. Estas gráficas se denominan curvas de dosis y efecto. (Véase en el texto un comentario amplio.)

misma concentración de un medicamento. Una curva de concentración y efecto sólo se aplica a una persona en un momento determinado o a un individuo promedio. Las líneas perpendiculares que se intersecan en la figura 5-3 indican que en diferentes individuos ocurrirá un efecto de intensidad variable a una concentración farmacológica específica o que se requiere una gama de concentraciones para producir un efecto de intensi­dad específica en todos los pacientes.

Se ha intentado definir y m edir la “sensibilidad” individual a fármacos en el medio clínico y logrado adelantos en el conocimiento de algunos de los determinantes de la sensibilidad a medicamentos que actúan en receptores específicos. La respuesta a un fármaco puede cambiar por la enfermedad o la administración previa de medicamentos. Los receptores son dinámicos y su concentración y función pueden aumentar o disminuir por factores endógenos y exógenos.

Los datos sobre la relación de las concentraciones de un fármaco con la eficacia y toxicidad deben interpretarse en el contexto de la variabilidad farmacodinámica en la población (p. ej., genética, edad, enfer­medad y otros fármacos). La variabilidad de la respuesta farmacodinámica en la población puede analizarse construyendo una curva cuántica de concentración y efecto (figura 5-4A).

índice terapéutico

La dosis de un fármaco necesaria para producir un efecto específico en 50% de la población es la dosis eficaz media (ED50, figura 5-4B). En estudios preclínicos de fármacos, la dosis letal media (LD50) se determina en animales de experimentación. La relación LD 5 0 /ED 5 0 indica el índice terapéutico, qué señala el grado de selectividad de un fármaco para producir sus efectos deseados en oposición a los adversos. A fin de valorar el índice terapéutico clínico puede compararse en estudios clínicos la dosis, o de preferencia la concen­tración de un fármaco necesaria para producir efectos tóxicos, con la concentración que se requiere para efectos terapéuticos en la población. Tomando en cuenta que es posible que la variación farmacodinámica en la población sea considerable, por lo general se sobrepondrá la concentración o la dosis de un fármaco necesaria para producir un efecto terapéutico en casi toda la población en la concentración que se requiere para causar toxicidad en parte de la población, aunque el índice terapéutico del fármaco en un paciente individual puede ser grande. Asimismo, no necesitan ser paralelas las curvas de concentración y porcentaje para la eficacia y toxicidad, añadiendo otra complejidad más a la determinación del índice terapéutico en pacientes. Por último, ningún fármaco produce sólo un efecto y el índice terapéutico de un medicamento variará dependiendo del efecto que se mida.

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOSCualquier fármaco, prescindiendo de lo insignificante de sus acciones terapéuticas, tiene la posibilidad de causar daño. Las reacciones adversas son el precio de la terapéutica médica moderna. Aunque el precepto de la Food and Drug Administration (FDA) es asegurar que los medicamentos sean seguros y eficaces, estos términos son relativos. Debe equilibrarse el beneficio anticipado de cualquier decisión terapéutica con los posibles riesgos.

Se estima que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pueden atribuirse a reacciones farmacológicas adversas, que causan 300 000 intemamientos cada año en Estados Unidos. Los pacientes hospitalizados tie­nen un 30% de probabilidad de un acontecimiento indeseable relacionado con la farmacoterapia y el riesgo

CAPITULOS Ciencia de la farmacoterapia 7 9

Concentración (mg/L) Dosis (mg)

FIGURA 5-4 Curva de distribución de la frecuencia y cuánticas de la concentración y efecto, y dosis y efecto. A. Curvas de distribución de la frecuencia. En cada individuo se lievó a cabo un experimento en 100 sujetos y se determinó la concentración plasmática eficaz que originó una respuesta cuántica. Se gráfica el número de sujetos que requirió cada dosis, proporcionando una distribución de frecuencia logarítmica normal (barras más oscuras). Las barras grises demues­tran que, cuando se sumó, la distribución de la frecuencia normal proporcionó la distribución de la frecuencia acumulativa -una curva sigmoidea que es una curva cuántica de concentración y efecto. B. Curvas cuánticas de dosis y efecto. Se inyec­taron a los animales dosis variables de un sedante e hipnótico y se determinaron y gradearon las respuestas. El cálculo del índice terapéutico, la relación de LD;0 con ED-, es una indicación de la selectividad de un fármaco para producir su efecto deseado en relación con su toxicidad. (Véase el texto para una explicación adicional.)

atribuible a cada curso de tratamiento farmacológico es alrededor de 5%. La posibilidad de una reacción farmacológica que pone en peligro la vida es de un 3% por paciente hospitalizado y alrededor de 0.4% por cada curso de tratamiento. Las reacciones adversas a medicamentos son la causa más común de enfermedad yatrógena.

Las reacciones adversas a los fárm acos basadas en el mecanismo son extensiones de la principal activi­dad farmacológica del medicamento y cabría esperar que ocurrieran con todos los miembros de una clase de fármacos que tienen el mismo mecanismo de acción.

Cuando se encuentra un efecto adverso poco frecuente, puede denominarse idiosincrático (es decir, no ocurre en toda la población). Los efectos adversos idiosincráticos pueden basarse en el mecanismo (p. ej., angioedema con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) o ser reacciones ajenas al blanco (como la anafilaxia a la penicilina). Las investigaciones de reacciones idiosincráticas han identificado con frecuencia una base genética o ambiental para los factores únicos del hospedador que conducen a los efectos inusitados.

VIGILANCIA DE FÁRMACOS TERAPÉUTICOSTomando en cuenta los múltiples factores que alteran la disposición de un fármaco, la medición de la con­centración en líquidos corporales puede ayudar a individualizar la terapéutica con medicamentos selecciona­dos. La determinación de la concentración de un fármaco es en particular útil cuando se satisfacen criterios bien definidos:

1. Existe una relación comprobada entre la concentración del fármaco en plasma y la acción terapéutica deseada o el efecto tóxico que debe evitarse. El margen de las concentraciones plasmáticas entre las que se requieren para la eficacia y las que causan toxicidad en un individuo determinado se denomina ventana terapéutica.

2. Hay suficiente variabilidad en las concentraciones plasmáticas de tal m anera que no es posible predecir la concentración sólo a partir de las dosis.

3. El fármaco produce efectos, deseados o no, que son difíciles de vigilar.4. La concentración necesaria para producir el efecto terapéutico es cercana a la que causa toxicidad (es

decir, hay un índice terapéutico bajo).

8 0 SECCIÓN I Principias generales

(ng/ml)

FIGURA 5-5 Relación de la ventana terapéutica de las concentraciones de fármacos con los efectos terapéuticos y adversos en la población. La ordenada es lineal; la abscisa es logarítmica.

En muchos medicamentos no es posible demostrar claramente la relación de la concentración del fármaco con la eficacia o toxicidad; incluso cuando es posible determinarla, sólo suele predecir una probabilidad de eficacia o toxicidad. En estudios clínicos de fármacos antidepresivos es tan alta la proporción de pacientes que responden al placebo que es difícil determinar la concentración plasmática relacionada con la eficacia. Hay una curva cuántica de concentración y respuesta para la eficacia y los efectos adversos (figura 5-5); en muchos fármacos, la concentración eficaz en toda la población puede causar efectos adversos en algunos individuos. En consecuencia, la ventana terapéutica de la población expresa una gama de concentraciones a la cual es alta la probabilidad de eficacia y baja la posibilidad de efectos adversos. No garantiza eficacia o seguridad. En consecuencia, el uso de la ventana terapéutica de la población debe complementarse vigilan­do marcadores clínicos y sustitutos apropiados para el efecto del fármaco.

BASE DE INFORMACIÓN DINÁMICALa información disponible para guiar la farmacoterapia evoluciona continuamente. Entre las fuentes disponi­bles se encuentran libros de texto de farmacología y terapéutica, revistas médicas, lincamientos terapéuticos publicados, valoraciones analíticas de medicamentos, compendios farmacológicos, seminarios y reuniones médicas y publicidad. Para la práctica de la terapéutica racional, basada en pruebas, se requiere una estrate­gia a fin de extraer datos objetivos y no predispuestos. La adquisición de información importante centrada en el paciente es una pieza básica de esta estrategia. Ello requiere acceso a la información en el ambiente de la práctica y cada vez se facilita más por la disponibilidad electrónica de recursos de información incluyendo la principal literatura médica (disponible a través de PubMed, www.ncbi.nlm,nih.gov/entrer/query.fcgi).

Según su propósito y objetivo, los libros de texto de farmacología pueden suministrar, en proporcio­nes variables, principios farmacológicos básicos, valoración crítica de categorías útiles de medicamentos y descripciones detalladas de fármacos o prototipos individuales que sirven como estándares de referencia para valorar nuevos medicamentos. Además, se correlacionan la farmacodinamia y la fisiopatología. Virtual­mente en todos los libros de texto de medicina se considera la terapéutica, pero con frecuencia de manera superficial. El PDR ofrece datos cotejados con la industria y puede utilizarse para información sobre indica­ciones y dosis. La industria promocional — en form a de folletos por correo directo, publicidad en revistas, exhibiciones, cortesías profesionales o representantes farmacéuticos— está encaminada a persuadir en lugar de enseñar. La industria farmacéutica no puede, no debe, y en realidad no asume la responsabilidad de ense­ñar a los médicos sobre el uso de medicamentos.

NOMENCLATURA DE FÁRMACOSLa existencia de muchos nombres para cada fármaco, incluso cuando se reducen los nombres a un mínimo, ha llevado a una situación lamentable y confusa en la nomenclatura de fármacos (véase Apéndice I en la onceava edición del Tratado). Además de su denominación química formal, el fabricante farmacéutico suele asignar un código a un fármaco nuevo. Si el fármaco parece prometedor y el fabricante desea introducirlo en el mercado, el USAN Council selecciona un nombre adoptado en U.S. (USAN) que es patrocinado en

CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 81

conjunto por la Am erican M edical Association, la American Pharmaceutical Association y la United States Pharmacopeial Convention, Inc. Este nom bre no patentado suele denominarse nombre genérico. Si el fár­maco se admite finalmente en la United States Pharmacopeia (véase más adelante) el USAN se vuelve el nombre oficial. Sin embargo, los nom bres no patentados u oficiales de un fármaco antiguo pueden diferir. Más adelante el fabricante tam bién asignará al medicamento un nombre patentado o registrado. Si el fár­maco lo com ercializan diversas compañías, puede tener varios nombres patentados. Si se encuentran en el mercado com binaciones del fárm aco con otros agentes, cada una de ellas también puede tener un nombre registrado independiente.

Cada vez se adopta m ás en todo el m undo el mismo nombre no patentado para cada sustancia terapéuti­ca. En fármacos más recientes, suele adoptarse el USAN para los nombres no patentados en otros países, no así en los más antiguos. El acuerdo internacional sobre los nombres lo m edia la Organización Mundial de la Salud y las oficinas sanitarias pertinentes de los países que cooperan.

Con excepción de pocos fármacos, com o la levodopa y la dextroanfetamina, los nombres no patentados no suelen indicar la estereoquímica. Este problem a adquiere importancia cuando los diferentes diastómeros de un fármaco producen distintos efectos farmacológicos, como en el caso del labetalol (véanse los caps. 1 0

y 32).Siempre que sea posible, deben utilizarse los nombres no patentados u oficiales de un fármaco, y en este

libro se adoptó esta práctica. El uso de los nom bres no patentados es claramente menos confuso cuando se dispone de un fárm aco con m últiples nom bres registrados y el no patentado lo identifica con m ayor faci­lidad con su clase terapéutica. E l argumento más sencillo para usar el nombre patentado es que suele ser más fácil pronunciarlo y recordarlo debido a la publicidad. Con fines de identificación, en todo el texto y en el índice los nombres patentados representativos se indican con el t ip o v e r s a l it a s . N o se incluyen todos los nombres patentados de un fármaco porque su número para un medicamento aislado puede ser grande y cambian de un país a otro.

DESARROLLO DE FÁRMACOS Y REGULACIÓN Regulación de fármacosLa historia de la regulación de fármacos en Estados Unidos indica la participación cada vez mayor de los gobiernos de casi todos los países para asegurar cierto grado de eficacia y seguridad en los medicamentos que se encuentran en el m ercado. La prim era legislación, la Federal Food and D ru g A ct de 1906 se refería al transporte interestatal de alim entos y fármacos adulterados o rotulados falsamente. No era obligatorio establecer la eficacia y seguridad de un medicamento. Esta acta se enmendó en 1938, después de la muerte de 105 niños por la venta de una solución de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente, pero muy tóxico. El acta enm endada, de cuyo cum plim iento legal se hizo cargó la EDA, se relacionaba principalmente con el etiquetado veraz y la seguridad de los fármacos. Se requerían estudios de toxicidad y la aprobación de la solicitud de nuevos fárm acos (NDA-lVew D rug Application) antes de poder promover y distribuir un medicamento. Sin em bargo, no se necesitaban pruebas de eficacia y eran comunes afirmacione's extravagan­tes para las indicaciones terapéuticas.

En esta atm ósfera relativam ente tranquila, prosperó la investigación farmacológica básica y clínica en laboratorios industriales y académicos. E l resultado fue el surgimiento de nuevos fármacos llamados “medi­camentos m aravillosos” por la prensa lega. Debido a que no se definía rigurosamente la eficacia, no era factible apoyar con datos varias afirm aciones terapéuticas. R ara vez se mencionaba la relación de riesgo para beneficio, pero surgió dram áticam ente en la década de 1960. En esa época se introdujo en Europa la talido- mida, un hipnótico sin alguna ventaja obvia sobre otros fármacos de su clase. Después de un breve periodo, fue obvio que estaba aum entando un defecto de nacimiento relativamente raro, la focomelia. En poco tiempo adquirió proporciones epidém icas y la investigación epidemiológica retrospectiva estableció que el agente causal era la talidom ida utilizada tem prano en el curso del embarazo. L a reacción a la demostración dramá­tica de la teratogenicidad de un fárm aco innecesario fue mundial. En Estados Unidos dio por resultado los Harris-Kefauver Am endm ents a la Food, Drug and C osm eticA ct de 1962 que requiere suficiente investiga­ción farmacológica y en anim ales antes de probar un fármaco en seres humanos. Los datos de esos estudios deben enviarse a la FDA en una solicitud para investigación de un nuevo fármaco (IND, investigational new drug) antes que puedan iniciarse estudios clínicos. A fin de proporcionar los datos que se utilizan para apoyar una NDA surgieron tres fases de pruebas clínicas. Se requieren pruebas de eficacia, y asimismo de seguridad relativa en térm inos de la relación de riesgo para beneficio para la entidad patológica que se tratará.

Desarrollo de fármacosPara la fech a en que se inicia una solicitud de IND y un fárm aco llega a la etapa de pruebas en humanos,se valoraron ya sufarm acocinética, farm acodinam ia y propiedades tóxicas in vivo en varias especies deanimales siguiendo los reglamentos y lineamientos publicados por la FDA. Aunque el valor de muchosrequerimientos para pruebas preclínicas es obvio po r s í mismo, como las que seleccionan para toxici­

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dad directa a órganos y caracterizan los efectos relacionados con las dosis, es controversial el valor de otras, en particular p o r la variación bien conocida de los efectos de los fárm acos entre las especies.

En Estados Unidos, los estudios clínicos de fárm acos en humanos suelen llevarse a cabo en tres fases, que deben terminarse antes de poder enviar una NDA a la FDA para su revisión; se delinean en la figura 5-6. Aunque un objetivo mayor de esas pruebas es valorar el riesgo, es mucho más difícil que determinar si un fárm aco es eficaz para un trastorno clínico seleccionado. Por lo general, durante los estudios clínicos fa se 3 un nuevo fárm aco lo reciben alrededor de 2 000 a 3 000pacientes seleccionados de manera cuidadosa. A lo sumo sólo unos cuantos cientos se tratan más de tres a seis meses prescindiendo de la duración de la terapéutica que se requerirá en la práctica. En consecuencia, en un estudio fa se 3 es posible detectar los riesgos m ás profundos y francos inmediatamente después de administrar el fárm aco si ocurren con una frecuencia mayor de una vez por 100 administraciones. Es posible que los riesgos

PRUEBAS PRECLÍNICAS

Estudios in vitro Pruebas en animales [

Cortoplazo

PRUEBAS CLINICASFASE 1

Largoplazo

V¿Quiénes? Voluntarios normales, poblacionesespeciales (deterioro renal y hepático)

¿Por qué? Seguridad, efectos biológicos,metabolismo, cinética, interacciones farmacológicas

¿Por quiénes? Farmacólogos clínicos

FASE 2V

¿Quiénes? Pacientes seleccionados ¿Por qué? Eficacia terapéutica, límites

posológicos, cinética, metabolismo ¿Por quiénes? Farmacólogos e

investigadores clínicos

FASE 3

¿Quiénes? Muestra grande de pacientes seleccionados

¿Por qué? Seguridad y eficacia ¿Por quiénes? Investigadores clínicos

V

Usoterapéutico

V(3gSETC*IB8BKIj)&

1 L VVIGILANCIA POSCOMERCIALIZACIÓNFASE 4

¿Quiénes? Pacientes que reciben fármacos para tratamiento

¿Por qué? Reacciones adversas, patrones de uso delfármaco, descubrimiento de otras indicaciones

¿Por quiénes? Todos los médicosw

1-5 años ‘ (promedio 2.6 años)

FDA - 30 días i Revisión de la seguridad

2-10 años(promedio 5.6 años)

■ Presentación de NDA

Promedio 12 meses

■ Aprobación de NDA

FIGURA 5-6 Fases del desarrollo de un fármaco en Estados Unidos.

CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 83

importantes desde el pun to de vista médico, pero que se presentan tarde o con una frecuencia menor de 1 en i 000 adm inistraciones tal vez no se descubran antes de comercializarse el medicamento (p. ej.. inhibidores de COX-2). E n consecuencia, varios efectos adversos y benéficos de los fárm acos no antici­pados sólo se detectan después de utilizarse ampliamente el medicamento. M uchos países, incluyendo Estados Unidos, han establecido m étodos sistemáticos para vigilar los efectos de los fárm acos después de aprobarse su distribución (véase más adelante).

V ig ilan c ia d e la s re a c c io n e s a d v e r s a s d e sp u é s d e la co m e rc ia liz a c ió nEn reacciones adversas idiosincráticas, los m étodos actuales para “valorar la seguridad” en estudios clínicos son problemáticos. La rareza relativa de reacciones idiosincráticas graves (p. ej., toxicidades dermatológicas, hem atológicas o hepáticas) plantea un desafío epidemiológico. Es obvio que un riesgo de uno en 1 000 no se distribuye de manera uniforme a través de la población; algunos pacientes, por factores genéticos o am bientales únicos, tienen un riesgo extremadamente alto, en tanto que es posible que en el resto de la población sea bajo o no exista. En contraste con la heterogeneidad del riesgo idiosincrático subyacente en humanos, e l proceso estándar de desarrollo de un fárm aco — en particular la valoración preclínica de la seguridad utilizando animales sanos endogámicos que se conservan en un ambiente y con una dieta definidos, y que manifiestan hábitos predecibles— limita la identificación del riesgo de reacciones adversas idiosincráticas en la población humana. Parece prom etedor el cono­cimiento de las bases genéticas y ambientales de fenóm enos adversos idiosincráticos para estimar el riesgo individual en lugar del de la población, mejorando en consecuencia la seguridad total de la farmacoterapia.

Los m étodos form ales para estim ar la magnitud de un efecto farm acológico adverso son el estudio de seguimiento o cohorte de pacientes que reciben un medicamento particular, el estudio de casos y testi­gos, en el que se compara con testigos la frecuencia de uso del fárm aco en casos de reacciones adversas, y los m etaanálisis de estudios antes y después de la comercialización. Los estudios de cohorte permiten estim ar la incidencia de una reacción adversa, pero p o r razones prácticas, no pueden descubrir acon­tecimientos raros. Para que un estudio de cohorte tenga alguna ventaja significativa sobre los estudios previos a la comercialización deben seguir cuando menos 10 000 pacientes que están recibiendo el medicamento para detectar con un 95% de confianza un acontecimiento que ocurre con una frecuencia de 1 en 3 300, y éste sólo puede atribuirse a l fárm aco si no ocurre de manera espontánea en la población testigo. Los metaanálisis com binan los datos de varios estudios como intento para discernir beneficios o riesgos que son tan esporádicos que un estudio individual no tiene potencia para descubrirlos.

El papel clave del médico en la vigilancia de reacciones adversasDebido a los inconvenientes de los estudios clínicos de cohorte, casos y testigos y de lo s metaanálisis, es necesario recurrir a métodos adicionales. La notificación espontánea de reacciones adversas ha resultado un medio eficaz para iniciar una señal tem prana sobre la posibilidad de que un fármaco cause un aconteci­miento adverso. En los últim os años se ha llevado a cabo un gran esfuerzo en Estados Unidos para mejorar el sistema de notificación, que en la actualidad se denom ina M e d W a tc h . N o obstante, el sistema de notifi­cación voluntaria es deficiente en ese país com parado con los sistemas por mandato legal de muchas otras naciones.

Para una lista completa de la bibliografía, véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, undécima edición.