SINDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSOMICA

Alejandro Chávez RubioDr. Marisela Loya B.Genética ClínicaGrupo 7-7

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIHUAHUA

FACULTAD DE MEDICINA

INTRODUCCION

• “Desordenes en los que se ven afectados varios sistemas, siendo resultado de alteraciones monogenicas, aberraciones

cromosómicas, alteraciones metabólicas, con una base genética aun no conocida de todo”

PRINCIPALES EJEMPLOS

RESPUESTA ANTE DAÑO Y REPARACION

• Objetivo: mantener la estabilidad genómica.• Pueden dañar: exógenos, endógenos, replicación.

• Tipo de lesiones: rupturas, sitios abasicos, modificación de bases, formación de dímeros y enlaces cruzados.

RUPTURAS DE DOBLE CADENA

1.- Detectar el daño.2.- Control del ciclo

celular.3.- Catálisis de la

reparación del daño.

UNION DE EXTREMOS NO HOMOLOGOS

RECOMBINACION HOMOLOGA

1. Fidelidad.2. Margen de error.

VARIABILIDAD CELULAR

ASPECTOS CITOGENETICOS

1.- Requiere de cromosomas en metafase.

2.- Muestra de sangre periférica heparinizada.

3.- Cultivos de 72 horas con fitohemaglutinina.

4.- Se agrega colchicina o colcemida.

5.- Tratar con solución hipotónica.

6.- Fijación de las células.

PRUEBAS DIAGNOSTICAS

CARIOTIPO CON BANDAS GTG

• Patrones reproducibles de bandas transversales a lo largo del cromosoma.

• Tratamiento con proteasa (tripsina).

• Tinción con colorante Giemsa.

• Secuencia de bandas claras y oscuras.

ABERRACIONES CROMOSOMICAS INDUCIDAS

• Agente mutageno-respuesta.

• Incremento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas inducidas.

• Radiación, bleomicina.

• Tinción homogénea. Búsqueda de rupturas, gaps, anillos y figuras radiales.

INTERCAMBIO DE CROMATIDAS HERMANAS

• Bromodesoxiuridina.

• Se incorpora durante la replicación a la hebra de ADN sintetizada.

• Tratamiento con Hoechst 33258, exposición a luz y calor, tinción Giemsa.

ANEMIA DE FANCONI

• Autosómico recesivo.

• Descubierta en 1927 por Guido Fanconi.

• Anemia aplasica mas frecuente en la infancia.• Mayor incidencia en África y judíos askenazíes.• Edad media de diagnostico: 8 años.

ETIOPATOGENIA

• 8 genes distintos involucrados en enfermedad.• Relación con el BCRA2.• Sensibilidad aumentada a roturas cromosómicas,

acortamiento de telomeros.

Reparación del DNA. Regulación del ciclo

celular. Homeostasis de factores de

crecimiento. Metabolismo del oxígeno.

Apoptosis celular.

MANIFESTACIONES CLINICAS

• 1) Anomalías congénitas:• Alteraciones dermatológicas.• Anomalías en dedos, esqueléticas.• Anomalías gonadales y del desarrollo sexual.

• Anomalías cráneo-faciales.• Anomalías renales, cardiacas, GI.

• 2) Endocrinopatías y problemas de crecimiento.• Talla baja, déficit de GH, hipotiroidismo, intolerancia a la

glucosa, DM.• Varia estatura según el grupo.• La sustitución hormonal no siempre corrige el

problema.

MANIFESTACIONES CLINICAS

• 3) Tumores solidos y manifestaciones hematológicas:• Cáncer de cabeza, cuello, esófago e hígado.• Pancitopenia (astenia, anorexia, infecciones, sangrado).• Síndromes mielodisplasicos, LMA.

MANIFESTACIONES CLINICAS

DIAGNOSTICO• Tests clásicos de sensibilidad citogenética (roturas

cromosómicas).

• Se utiliza como agente el DEB.

• Cultivo de linfocitos T de sangre periférica.• Exposición a colchicina. • Detección de mosaicismo.• Repetir examen en fibroblastos.

• Test con MMC.• Alteraciones en la citometria hemática.• Primera manifestación: trombocitopenia.• Alteraciones en la medula ósea.• Detección de clones anómalos.• Disminución de las CFU-E y CFU-GM.

DIAGNOSTICO

ANEMIA APLASICA

• Diagnostico genético molecular:• Detección de portadores de la enfermedad en familia.

Carácter pronostico.• Fusión de células del paciente con células de Fanconi.• Transferencia génica mediada por vectores retrovirales.

DIAGNOSTICO

• Diagnostico prenatal• El consejo genético es la parte mas importante.• Muestras de vellosidades coriónicas (10-12 SDG) o

amniocentesis (16-18 SDG).• Diagnostico genético preimplantacional.

DIAGNOSTICO

TRATAMIENTO

• 1) Tratamiento de las anomalías físicas.• 2) Tratamiento del fallo medular.• Andrógenos, corticoides, citoquinas.• Régimen transfusional.

• Trasplante de células hematopoyéticas.• Terapia génica (el futuro).

ALGORITMO DE MANEJO

ATAXIA TELANGIECTASIA• Nerodegenerativo, edad temprana.

• Autosómica recesiva.

• Mutaciones en el gen ATM (11q22.3).

FUNCIONES DE ATM1.- Provee regulación del

ciclo celular.2.- Contribuye en la remodelación de la

cromatina.3.- Reclutamiento y

retención de proteína reparadoras.

85% son mutaciones “sin sentido”, también se presentan defectos en corte y empalme.

MANIFESTACIONES CLINICAS

DIAGNOSTICO

• Inestabilidad cromosómica.

• Estimulación con PHA.• Translocaciones e inversiones de cromosomas 7 y 14.• Puntos de ruptura en TCR, cadenas pesadas y ligeras de

Ig.

REARREGLOS CARACTERISTICOS

Translocaciones t(14;14)(q11;q32)

t(7;14)(q35;q32)Inversión inv(14)(q11;q32)

Elevada frecuencia de ACI

SINDROME DE NIJMEGEN

• Desorden autosómico recesivo.

• Gen NBS1 (8q21).

• 90% son mutaciones de 5 pb.

• Complejo MRN.

• Funciones de la nibrina: translocación de MRN al núcleo, reubicación a sitios de RDC, reparación, relación con ATM.

MANIFESTACIONES CLINICAS

DIAGNOSTICO

• Alteraciones cromosómicas que involucran al 7 y 14.

• Alta sensibilidad a rayos X y bleomicina.

• Cariotipo con bandas GTG.

REARREGLOS CARACTERISTICOS

Translocaciones t(7;14)(p13;q11)

t(7;7)(p13;q35)Inversión inv(7)(p13;q35)

SINDROME DE BLOOM• Autosómica recesiva (judíos Asquenazí).• Gen BLM (15q26.1)

• Mutaciones sin sentido y de sentido erróneo.

• Helicasas: evitan formación de estructuras aberrantes y recombinogenicas, resolver estructuras como las Holliday, reparación de la replicación.

MANIFESTACIONES CLINICAS

DIAGNOSTICO

• Aberraciones como rupturas, figuras tetrarradiales, translocaciones.

• Incremento de los ICH (60-100 por célula)

• Población de células normales.

• Intercambios recíprocos por RH.

• Alta sensibilidad al etil-metano sulfonato.

• Autosómica recesiva.• Gen DNMT3B (20q11.2)• Mutaciones de sentido erróneo.• Enzima ADN metil-transferasa (hipometilación del ADN)

SINDROME ICF

SINDROME ICF

DIAGNOSTICO

• Región de heterocromatina centromerica de cromosomas 1,9, 16, 2 y 10.

• Análisis de cariotipo en linfocitos de sangre periférica.

• Isocromosoma 1.

• Metilación anormal.• No muestran hipersensibilidad a ningún agente.

A MODO DE RESUMEN…

ARTICULO

A pesar de sus efectos adversos en algunos pacientes, los andrógenos continúan siendo una buena alternativa de

tratamiento de sostén para pacientes con anemia de fanconi.

BIBLIOGRAFIA

• Navarrete, M. (2012). Síndromes de inestabilidad cromosómica asociados con inmunodeficiencia: Aspectos citogeneticos de importancia en el diagnostico. Revista Mexicana de Pediatría, 21, 13-22.

• Sagaseta, M. (2003). Anemia de Fanconi: Consideraciones actuales. Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 26, 63-78.

• Articulo:• Paustian, L & Hanenberg, H. (2016). Androgen therapy in

Fanconi anemia: A retrospective analysis of 30 years in Germany.. 08/05/2017, de PubMed Sitio web: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26900943