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Clases de fisiologìa normal año 2008
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UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAUNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINAFACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIACÁTEDRA DE FISIOLOGIA
TEMA 3: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVOobjetivos específicos: 5,6 y 7
Emilia DíazNoviembre
2008
Contenido programático (3 )• Sinapsis en el sistema nervioso vegetativo.
Sinapsis ganglionares simpática y parasimpática.
• Neurotransmisores. Receptores. Bloqueadores.
• Potenciales de células ganglionares. Transmisión ganglionar. Sinapsis postganglionares o neuroefectoras: Concepto de neurotransmisor y neuromodulador.
• Sinapsis simpática. Sinapsis parasimpática: Morfología, neurotransmisor, receptores bloqueadores.
Contenido programático(4)
• Mecanismos de síntesis, almacenamiento y
degradación de los neurotransmisores:
Acetilcolina, Noradrenalina
Adrenalina(glandula suprarrenal).
Control de estos mecanismos. • Substancias que interfieren con la síntesis
o la degradación de neurotransmisores.
ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO
Crá
neo-s
acra
(para
sim
páti
ca)
Tora
co-l
um
bar
(sim
páti
ca)
Craneal-parasimpática
Toraco-Simpática
Lumbar-Simpática
Toraco-Simpática
Sacra-Parasimpática
EFECTORESVISCERALES
Sinapsis ganglionar parasimpática
ACh ACh
ACh
ACh NA
A, NA
Sinapsis ganglionar simpática Organosefectores
Médula suprarrenal
ReceptoresNicotínico
Muscarínico
adrenérgico
SOMÁTICO
AUTONÓMICO
Simpático
Simpático
Simpático
Parasimpático
Músculo esquelético
Músculo lisoMúsculo cardiacoglándulas
Glándulas sudoríparas
Músculo lisoMúsculo cardiacoglándulas
GANGLIO
Fibra Motora
Fibra preganglionar postganglionar
GANGLIO
postganglionarFibra preganglionar
Médula suprarrenal
NERVIOS EFERENTES PERIFÉRICOS
NEUROTRANSMISIÓN
Otto Loewi
La transmisión química requiere los siguientes pasos:
• Síntesis del neurotransmisor en el terminal presináptico.
• Almacenamiento del neurotransmisor en las vesiculas secretorias
• Regulación de la liberación del neurotranmisor en el espacio sináptico entre la neurona pre-y postsináptica
• Receptores específicos para el neurotransmisor en la membrana postsináptia
• Cuando finaliza la liberación del neurotransmisor termina su acción
NEUROTRANSMISORES
• Aminoácidos : ácido glutámico, ácido aspártico, glicina, GABA, etc.
• Monoaminas o aminas biógenas: ACh, DA, 5HT, NA, A, Histamina.
• Polipéptidos ( beta endorfinas, encefalinas, dinorfina, Bradiquinina, CCK, substancia P, VIP, Secretina,somatostatina, sustancia P
Criterios que debe cumplir:
• Debe encontrarse en el área presináptica de la terminal de un axón.
• Las enzimas necesarias para su síntesis también se encuentran presentes en el área presináptica.
• En condiciones fisiológicas, la estimulación de la neurona ocasiona su liberación en cantidades suficientes como para ejercer un efecto fisiológico
Criterios que debe cumplir:
• Existen mecanismos en la sinapsis para terminar rápidamente con su acción por destrucción o recaptación
• Su aplicación directa en la terminal post-sináptica ocasiona una respuesta idéntica a la producida por estimulación de la neurona (por ejemplo por iontoforesis directa con una micropipeta en la sinapsis)
Neurotransmisores almacenados en vesículas de los terminales de neuronas presinápticas.
La señal química se convierte en señal eléctrica (despolarización – neurona postsináptica).
Neurotransmisores: Mecanismo/Acción
El impulso nervioso/eléctrico estimula la liberación de neurotransmisores.
El neurotransmisor es destruido por enzimas o transportado activamente a los terminales presinápticos para ser reutilizados cuando llega el siguiente impulso.
Para restaurar una membrana despolarizada a su estado excitable, el necesario eliminar o destruir la señal
despolarizante.Existen tres formas de terminar la
señal:• el transmisor difunde fuera de la
hendidura sináptica • el transmisor es capturado por la
neurona presináptica (proceso denominado recaptación)
• el transmisor en degragado enzimáticamente
Neurotransmisores se fijan a receptores,
Se produce un potencial graduado en la membrana postsináptica.
Respuesta Postsináptica
La señal química se convierte en eléctrica.
La naturaleza del impulso puede ser: (1) Excitatorio (produce despolarización: Potencial Postsináptico Potencial Postsináptico ExcitatorioExcitatorio – PPEPPE) y (2) Inhibitorio (produce hiperpolarización – Potencial Inhibitorio PostsinápticoPotencial Inhibitorio Postsináptico – PPIPPI).
Se une al receptor postsináptico.
Membrana (neurona postsináptica): Aumenta la negatividad interna (hiperpolarización). Esto obstaculiza la generación de un potencial de acción de la neurona postsináptica.
Neurotransmisores: Inhibidores
Membrana (neurona postsináptica): Menos permeable a Na+ (o más permeable a K+).
PO
TEN
CIA
L
MEM
BR
AN
AP
OTEN
CIA
L
MEM
BR
AN
A
Impulso excitador
Impulso inhibidor
PA
PA PA
inhibición
NEUROTRANSMISIÓN GANGLIONAR
•El principal neurotransmisor es la ACh pero existen cotransmisores (SP, NPY,VIP)
•El fenómeno primario comprende la rápida despolarización de los sitios postsinápticos por la ACh
•Esta mediada por receptores nicotínicos Ganglionares Nn
Características de la neurotransmisión ganglionar
•La unión de la ACh a su receptor nicotínico produce un influjo de Na + y ocurre una rápida despolarización que origina un potencial postsináptico excitatorio(PPSE)
•Existen vías secundarias mediadas por cotransmisores que producen•PPSE lento•PPSE lento tardío•PPSI
•Los PPSE lentos son el resultado de la menor conductancia al K +
•Las catecolaminas (NA y DA) participan en la generación de los PPSI producen hiperpolarización del Ganglio
Estudios en ganglio
DEFINICIONES
• ligando natural (o compuesto químico) que se une a los receptores celulares, promueve su activación y median algún efecto intracelular.
• Remedan los efectos de los compuestos reguladores endógenos
agonista
receptor
efecto celular
célula
AGONISTA
ANTAGONISTA
• Droga (compuesto químico) que interfiere con la unión del agonista endógeno
agonista
receptor célula
antagonista
bloquea elefecto celularX
• Por sí mismo, carece de actividad reguladora intrínseca, pero ejerce su efecto la inhibir la acción de un agonista
Modulador
• Ligando que por sí mismo no promueve respuestas celulares pero que aumenta o disminuye -modula- la acción de un agonista, al combinarse a un sitio, generalmente denominado sitio alostérico.
efecto celular
modulador
agonista
receptor célula
RECEPTORESMacromolécula celular a la cual se une un ligando
endógeno o fármaco para iniciar sus efectos.
agonista
receptor
efecto celular
célula
RECEPTORES FISIOLÓGICOS:Su función consiste en la unión del ligando apropiada y la consecuente propagación de su señal reguladora a la célula
“blanco”
RECEPTORES FISIOLÓGICOSFAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES
RECEPTOR IONOTRÓPICO
RECEPTOR
METABOTRÓPICO
Receptor de tirosin cinasa
RECEPTORES FISIOLÓGICOSFAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES
RECEPTORES SOMATODENDRÍTICOS
CUERPO Y DENDRITAS DE LAS NEURONASMODIFICAN FUNCIONES DE LA REGIÓN SOMATODENDRÍTICA
SINTESIS DE PROTEINAS Y LA GENERACIÓN DE POTENCIALES DE ACCIÓN
RECEPTORES PRESINÁPTICOS
TERMINACIONES AXÓNICAS O VARICOSIDADESMODIFICAN FUNCIONES DE LA REGIÓN TERMINALSINTESIS Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES
HETERORRECEPTORES
•REACCIONAN A NEUROTRANSMISORES, NEUROMODULADORES LIBERADOS DE NEURONAS VECINAS
NA influye en la lib de ACh al actuar sobre los receptores 2a,,2b y 2c.
La ACh influye en la lib. de NA desde las neuronas simpáticas al actuar sobre los receptores M2 y M4
RECEPTORES PRESINÁPTICOS: TERMINALES SIMPÁTICOS Y PARASIMPÁTICO
AUTORRECEPTORESEL PROPIO NEUROTRANSMISOR MODIFICA LA SINTESIS Y LIBERACION DE DICHO TRANSMISOR
NA puede interactuar con los receptores 2a,,2b para inhibir la lib. de NA por mecanismos neurales
La ACh liberada por neuronas parasimpáticas puede interactuar con receptoresM2 y M4 par a inhibir la ACh liberada por mecanismos neurales
Respuestas a los impulsos autonómicos
en las terminaciones autonómicas Órgano o sistema Efecto simpático Tipo de
receptor adrenérgico
Efecto parasimpático
Tipo de receptor colinérgco
SimpáticasAutorreceptores
Heterorreceptores
Inhibición de la liberación de NA
---------------------------------
α2A > α2C
(α2B)
Inhibición de la liberación de NE
M2 y M4
ParasímpáticasAutorreceptores
Heterorreceptores
------------------------------
Inhibición de la liberación de ACh
α2A > α2CInhibición de la liberación de ACh
M2 y M4
TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
TRANSMISIÓN COLINÉRGICA• Hunt in 1907, propone por primera vez a la ACh como
mediador de la función celular
• Dale 1914, la acción de la ACh mimetiza la respuesta a la estimulación de los nervios parasimpáticos
• Loewi, in 1921, evidencia la liberación de la ACh por estimulación nerviosa
• Dale en sus primeros experimentos evidenció que la variedad de acciones de la Ach se debía a receptores diferentes
• El primer receptor de neurotranmisores purificado y cuya estructura primaria se elucidó fue el receptor de Ach nicotínico.
conformación activa
mAChR
nAChR
Síntesis, almacenamiento y liberación de la ACh
SINAPSISCOLINÉRGICA
Terminal colinérgico
Membrana de la célula
efectora
Tóxina botulínica
Hemicolinium
Vesamicol
Acetilcolina
acetato colina
acetilcolinesterasa
ACETILCOLINESTERASA
ACETILCOLINESTERASA
REGIÓN PLANA
S. ANIONICO S. ESTEÁRICO
NH
INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
Donepecilo tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
¿Que efectos secundarios esperarían en su paciente
con Alzheimer al que le ha administrado
un inhibidor de la acetilcolinesterasa?
UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIA
Emilia DíazNoviembre 2008
TEMA 3: SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVOobjetivos específicos 5,6 y 7
TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Sir Henry Dale (1875-1968)
Clasificación histórica de los receptores colinérgicos (etapa 1)
COLINÉRGICOSAgonista: Acetilcolina
NICOTÍNICOS
Agonista: Nicotina
Antagonista: d-tubocurarina
MUSCARÍNICOS
Agonista: Muscarina
Antagonista: Atropina
Subtipos de receptores (etapa 2)
NICOTÍNICOS Músculo
Agonista: Succinilcolina
Antagonistas: atracurioVecuronio
Pancuroniod-tubocurarina
NICOTÍNICOS Neuronales
AgonistasDimetilfenilpiperazinio
Citisina
AntagonistaBungarotoxina
MUSCARÍNICOS
Agonistas:Oxotremorina
AntagonistaPropilbenzilcolina mustard
Clasificación histórica de los receptores colinérgicos (etapa 3)
NICOTÍNICOS
Unión neuromuscular(α1)2 β1 del adulto
(α1)2 β1 del feto
NICOTÍNICOS Neuronal
β2,2
3, 3, 4
5
6
4, 6
5, 7
8
9
MUSCARÍNICOS
M1
Antagonista: Pirenzepina
M2
Antagonista: metoctramina
M3
Antagonista: hexahidrosiladifenol
M4
Antagonista himbacina
M5
RECEPTOR NICOTÍNICO
unión neuromuscular de la fibra estriadaganglios del SNA
médula suprarrenalSNC
Modelo funcional del receptor nicotínico de ACh
Secuencia de aminoácidos
RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS (nAChR)
nAChRs heteromérico (Músculo) Subunidades
FETAL ADULTO
Sitio de unión ACh
En la interface de la subundad
nAChRs homomérico (Neuronal) nAChRs heteromérico (Neuronal)
Subunidades Subunidades
Cerebro y ganglio(mayor subtipo)Alta afinidad por
la BgT
Cerebro(mayor subtipo)
Alta afinidadNicotina
Ganglio(mayor subtipo)
variantes
variantes
Receptor(subtipo primario)
Sitio Principal en la sinapsis
Respuesta en la membrana
Mecanismo molecular
Agonistas Antagonistas
Músculo de fibra estriada (NM)
(α1)2 β1
del adulto)(α1)2 β1
del feto
Unión neuromuscular de fibra estriada (postsináptico)
Excitatoria, despolarización de placa Terminal, contracción de músculo de fibra estriada
Mayor permeabilidad a cationes (Na+; K+)
AChNicotinaSuccinilcolina
d-TubocurarinaPancuropnioConotopxina
Neuronas periféricas (NN)
(α3)2 (β4)3
Ganglios autonómicos; médula suprrarenal
Excitatoria: activación de la neurona postganglionar; despolarización y secreción de catecolaminas
Mayor permeabilidad a cationes (Na+; K+)
AChNicotinaEpibatidina
Trimetafán mecmilamina
Neuronas del SNC
SNC; presinápticos y postsinápticos
Mayor permeabilidad a cationes (Ca+2)
CitosinaAnatoxina
MecamilaminaMetil licaconitina
CARACTERISTICAS DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS
HETEROGENEIDAD DE LOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
• Los subtipos de nAChR pueden variar en relación a la localización anatómica
• La localización celular puede ser en los terminales nerviosos presinápticos o en el soma o dendritas de las células
• Próximos a los sitios de liberación de ACh (postsinapticos o extrasinapticos)
• Sensibilidad a la nicotina (activación vs. desensibilización)
• Permeabilidad al Ca2+ (regulación celular y potenciación a largo plazo)
• Poseen regulación (alostérica y fosforilación)
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
• METABOTRÓPICO
• ACOPLADO A PROTEÍNA G
• HEPTAHELICAL
• ISOFORMAS M1-M5
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Inhibición de la adenilil ciclasa
Estimulación de la fosfolipasa C
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Regulación de los canales de potasio
Receptor Tamaño Sitio en células y tejidos Respuesta celular
M1 460aa11q 12-13
SNCGanglios autonómicos; glándulas (gástricas y salivales)Nervios entéricos
Activación de PLC; IP3 y DAG, Ca+2 y PKCDespolarizazión y excitación (y sEPSP)Se acopla por medio de la Gq/G11
M2 466aa7q 35-36
SNC, corazón, músculo liso y terminaciones de nervios autonómicos
Inhibición de la adenilil ciclasa:AMPc Activación de K+ de rectificación hacia adentroInhibición de los canales de Ca+2 regulados por voltajeSe acopla por medio de la Gi/Go
M3 590aa1q 43-44
SNC
Abundante en músculo liso y glándulas
Corazón
Activación de PLC; IP3 y DAG, Ca+2 y PKCDespolarizazión y excitación (y sEPSP)Se acopla por medio de la Gq/G11
CARACTERISTICAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS ACETILCOLÍNICOS
Receptor Tamaño; sitio en el cromosoma)
Sitio en células y tejidos
Respuesta celular
M4 479aa11p 12-11.2
SNC (prosencéfalo) Inhibición de la adenilil ciclasa:AMPc Activación de K+ de rectificación hacia adentroInhibición de los canales de Ca+2 regulados por voltajeSe acopla por medio de la Gi/Go
M5 432aa15q 26
Niveles bajos en SNC,
Predominante en neuronas dopaminérgicas en VTA y sustancia negra
Activación de PLC; IP3 y DAG, Ca+2 y PKCDespolarizazión y excitación (y sEPSP)Se acopla por medio de la Gq/G11
Goodman and Gillman, 2006
Subtipos de receptores muscarínicos
Receptor
Agonista oxotremorina betanecol L689660 McN-A-343 -
Antagonista pirencepina galamina Darifenacina MT3
Localización Ganglios Miocardio Músculo liso Pulmón
autónomos Músculo liso Endotelio Músc. Liso SNC
Glándulas SNC SNC glándulas
SNC Glándulas SNC
Mecanismos
efectores
Gq/11
IP3/DAG
Gi/ Go
AMPc/ K
Gq/11
IP3/DAG
NO
Gi/ Go
AMPc
Gq/11IP3/DAGNO
M 1 M 2M2 M3 M4 M5
TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Las catecolaminas
Noradrenalina
Adrenalina
SINTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN
Médula suprarrenal,neuronas tallo encefálico
Terminal Adrenérgico
cocaína
Membrana de la célula
efectora
Características de los transportadores de catecolaminas endógenas (Neuronales)
Tipo de transportadorNeuronal
Especificidad por sustrato
Tejido Región/tipo celular
Inhibidores
NET(norepinephrine transporter)
DA>NE>Epi Todos los tejidos con inervación simpáticaMédula suprarrenalHígado
Placenta
Nervios simpáticos
Células cromafinesCélulas del endotelio capilarsincitiotrfoblasto
Desipramina, cocaína
DAT(dopamine transporter)
DA>>NE>Epi
RiñonesEstómagoPáncreas
Endotelio celulas parietales y enoteliales
Cocaínaimazindol
Transportadores ( No neuronales)
Tipo de transportadorNo neuronal
Especificidad por sustrato
Tejido Región/tipo celular
Inhibidores
OCT1(organic cation transporter)
DA=Epi>>NE HígadoIntestinoRiñónes(no humanos)
HepatocitosCélulas epitelialesPorción distal de los túbulos
IsocianinasCorticostero-na
OCT2 DA>>NE>Epi Riñones
Encéfalo
Tubulos proximales y distales en la médulaCélulas gliales(DA)
IsocianinasCorticostero-na
ENT (OCT3)(extraneuronal transporter)
Epi>>NE>DA HígadoEncéfaloCorazónVasos sanguíneosRiñonesPlacentaRetina
HepatocitosCélulas glialesMiocitosCélulas endoteliales
Corteza,TP y TDSincitiotrofoblastoFotorreceptores, células amacrinas
IsocianinasCorticostero-na
Regulación presináptica de la
liberación de NA
cocaína
Membrana de la célula
efectora
Terminal Adrenérgico
AchM2 ,M4
Terminación de las acciones de las catecolaminas
• Recaptación en terminaciones nerviosas (NET)
• Dilución por difusión hacia fuera de la hendidura sináptica y captación en sitios extraneuronales (ENT,OCT1) y OCT2
• Transformación metabólica
3-metoxi 4-hidroxifeniletilenglicol
Ácido 3,4-dihidroximandélico
3,4 dihidroxifenilglicoaldehido
3,4 dihidroxifenilglicol
Ácido 3-metoxi 4-hidroximandélico
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Beta adrenérgicosalfa-2 adrenérgicos
alfa-1 adrenérgicos
Beta 1 Beta 2Beta 3Beta 4
Alfa 2-AAlfa 2-BAlfa 2-C
Alfa 1-AAlfa 1-BAlfa 1-d
.
ACCION DE LA NE
Características de los subtipos de receptores adrenérgicos
Receptor
Agonistas Antagonistas
Tejido Reacciones
1E>NE>>Iso
Fenilefrina
Prazosina MLV
MLgenito-urinario
Hígado
MLIntestinal
Corazón
Contracción
Contracción
Glucogenolisis
Hiperpolarización y relajación
Aumento de la Fza contractil y arritmias
2E>NE>>IsoClonidina
Yohimbina Islotes pancreáticos
Plaquetas
Terminacio-nes nerviosas
MLV
↓ Secreción de insulina
Agregación
↓Lib. De NA
Contracción
Receptor
Agonistas
Antagonistas Tejido Reacciones
1Iso>Epi=NE
Dobutamina
Metoprolol Células yuxtaglome
rulares
Corazón
⇧secreción renina⇧Fza contrac y Fr.
2Iso>Epi>>
NE
terbutalina
ICI118551 ML(vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario)
Músculo estriado
Hígado
Relajación
Glucogenolisis
Gluconeo-
genesis
3Iso=NE>Epi ICI118551 Tejido adiposo Lipolisis
RECEPTOR ADRENÉRGICO
PROTEÍNA G EJEMPLOS DE ALGUNOS EFECTORES BIOQUÍMICOS
1 Gs ⇧ciclasa de adenililo⇧canales de Ca+ tipo L
2 Gs ⇧ciclasa de adenililo
3 Gs ⇧ciclasa de adenililo
Subtipos 1GqGq,Gi/GoGq
⇧Fosfolipasa C y D ⇧Fosfolipasa A2
(?) canales de Ca+
Subtipos 2Gi 1,2 .3
Gi(subunidades )Go
⇧ciclasa de adenililo⇧canales de K+
↓ canales de Ca+ (tipo L y N)
SEGUNDOS MENSAJEROS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
CORAZÓN
1
2
Charles Sherrington John Eccles