Asian Journal of Andrology 2015 ; 17 ; 206-211

Dr. Kamranbay GASIMOVİstanbul Üniversitesiİstanbul Tıp Fakültesi

Üroloji AD

GİRİŞ

• Son yıllarda testosteron kullanımında global bir dalgalanma mevcut

- Testosteron (T.) tedavisinin genel sağlık durumuna olan olumlu etkileri

- Prostat kanseri (pCa) ile olan ilişkisinin açığa kavuşması

GİRİŞ

• T. Eksikliği ABD ve Avrupada orta yaş ve yaşlı erkeklerin %2.1-2.8’ini etkilemektedir. Nüfus yaşlandıkça etkilenmiş kişi sayısı da artmaktadır

ABD’de >65 yaş nüfus = genç nüfus x2-3

GİRİŞ

• T. Tedavisinin avantajları

- Artmış kas kitlesi

- Azalmış yağ oranı

- Azalmış insülin insensitivitesi

- Artmış kemik mineral dansitesi (KMD)

SORU: T. pCa

METOD

• MEDLINE 1940 – 2014

• Anahtar sözcükler: androjen , T. , prostat ve prostat Ca

SONUÇLAR(Tarihsel çalışmalar)

• 1941 Huggins ve Hodges

• pCa’lı erkeklerde kastrasyon ve östrojen uygulamasıyla

- serum asit fosfataz düzeyi azalır

- T. ↓

- 2 hafta (hf) T. Enjeksiyonu sonrası asit fosfataz düzeyi ↑

SONUÇLAR(Tarihsel çalışmalar)

• Fowler ve Whitmore

• T. İle tedavi edilen metastatik pCa’lı 52 erkekten 45’inde 30 gün içinde olumsuz etkiler gözlenmiştir.

T. pCa

SONUÇLAR(Tarihsel çalışmalar)

• 2006’da bu 2 çalışma yeniden geçirilmiş

- 1. çalışmada hormonal intakt bireyler

- 2. çalışmada 4 kişi dışında hepsi androjen deprivasyontedavisi (MAB) altında (Bu 4 kişinin 3’ünde olumsuz etki yok)

● Prout ve Brewer

Kastrasyon tedavisi sonrası eksojen T. Kullananların %50’sinde hızlı progresyon veya ölüm raporlanmış (hormonal intakt bireylerde bu etki yok)

SONUÇLAR

SATURASYON MODELİ• Androjenlerin benign veya malign , prostat büyümesinin stimüle

etmesinin limit değeri mevcut

- Serum PSA ve T. Konsantrasyonlarının normal populasyondauyumsuz olduğunu açıklar

- Sağlıklı bireylerde MAB PSA değerlerini dramatik olarak düşürür

- 5 alfa redüktaz inh. Kastrasyon düzeyi DHT konsantrasyonu oluşturarak PSA düzeyini yarı-yarıya düşürür.

SONUÇLAR(Saturasyon modeli)

• Normal bireylere 9 ay süreyle supra dozda T. Verilmesi PSA ve prostat volümünü arttırmaz

• Serum T. Düzeyleri yüksek bireyler diğer popülasyona oranla daha yüksek pCa veya agresif pCa gelişimi göstermezler

SONUÇLAR(Saturasyon modeli)

• Saturasyon noktası : prostat dokusunun androjen ile olan stimülasyonunun maksimuma ulaştığı konsantrasyon

(250 ng/dL ; 8 nmol/L)

• Bu düzeyin altında T. Düzeyine sahip bireylerde T. Replasmanı PSA düzeyini arttıracaktır (false depressedPSA , 3-4 ay içinde maksimum düzeye gelir)

SONUÇLAR(Saturasyon modeli)

SONUÇLAR(Saturasyon modeli)

• İlk tanımlanma – 2007

Androloji kliniğine başvuran 2967 hasta – saturasyonnoktasının altında T. Düşüşü PSA’yı anlamlı azaltırken , saturasyon noktasının üzerindeki T. Düşüşü PSA’yıetkilememektedir

SONUÇLAR(Saturasyon modeli)

• Açıklayan mekanizmalar:

- In vitro 4 nmol/L düzeydeki T. Prostat dokusundaki androjen reseptörlerine maksimum bağlanmaktadırlar

In vivo 8 nmol/L olma nedeni SHBG’dir.

- Prostat içi androjen konsantrasyonları serum konsantrasyonu ile bağlantısızdır

Marks ve ark. – 6 aylık T. Enjeksiyonu (T. Eksikliği olan bireylere) : serum T. Düzeyini yükseltirken prostat dokusundaki T. Ve DHT düzeyini değiştirmemektedir

SONUÇLAR(Saturasyon modeli)

Sonuç olarak:

- T. ↓ saturasyon noktasının altında – PSA ↓ - PV ↓

- T. ↑ saturasyon noktasının altında – PSA ↑ - PV ↑

- T. ↑ saturasyon noktasının üstünde – PSA ↔ - PV ↔

- T. Saturasyon noktasından ne kadar düşükse replasmanıylaPSA düzeyini o kadar şiddetli arttırır.

SONUÇLAR(pCa’da T.’un güncel kullanımı)

• The endogenous Hormones and Prostate CancerCollaborative Group

3886 – pCa +

6448 – pCa – (kontrol grup)

T. , DHT ve serbest T ile pCa ilişkisi yok

Özellikle serum T ve DHT yüksek bireylerde pCa gelişme riskinde artış yok

• Müller ve ark.3255 erkek yılda 2 veya 4 TRUS Bx ile değerlendirilmiş (PSA bakılmaksızın)

pCa ile serum T. Ve DHT ilişkisi yok

• Cui ve ark.22 RCT metaanalizi – 2351 hasta

11 RCT - <12 ay tedavi

11 RCT – 12-36 ay tedavi

T. Tedavisi pCa gelişimine neden olmaz

SONUÇLAR(RP sonrası T. tedavisi)

• Kaufman ve Graydon , 20047 hasta(6 hasta – Gleason 6 ; 1 hasta – Gleason 7) – 2-3 yıl T. Tedavisi

rekürrens yok

• Agarwal ve Oefelein10 hasta (7 hasta – Gleason 7 ; 1 hasta – Gleason 8 ; 2 hasta – Gleason 6)

1-11 yıl takip : rekürrens yok

• Radikal prostatektomi(RP) sonrası testosteron replasman tedavisi(TRT) ile ilgili çelişkiler mevcut.

• Birçok klinisyen RP sonrası TRT’nin yüksek androjen seviyelerine neden olarak tümör regresyon ve progresyonunu arttıracağının düşünüyor.

• Ancak son dönemde aksi yönde çalışmalar mevcut.

GİRİŞ

• RP sonrası TRT alan hipogonodal hastalaradaserum PSA ve testosteron değişiklikerlinideğerlendrimek

AMAÇ

• RP öncesi ,sonrası ve TRT sonrası PSA değerleri ölçülmüş.

• Ayrıca RP öncesi ve sonrası testosteron değerleri de değerlendirilmiş.

• Sadece serumda saptanamayan PSA değerine sahip ve negatif cerrahi sınıra sahip hastalara TRT teklif edilip çalışmaya dahil edilmiş.

METOD

• 75 erkeğe (ortalama yaş 64) RP sonrası TRT verilmiş.

• Hastalar RP sonrası ortalama 36 ay TRT almış.

• Hastalar tedavi başladıktan sonra ortalama 13 ay boyunca takip edilmiş.

• Ortalama testosteron seviyeleri TRT’den sonra 255 ng/ml den 459 ng/dl ye yükselmiş. (p<0.001)

• TRT’den sonra serum PSA seviyelerinde artma görülmemiş.

SONUÇ

• TRT, testosteron seviyelerini yükseltirken serum PSA seviyelerini etkilemeyerek RP sonrası hipogonodal erkeklerde kullanılabilir.

ÖZET

• Prostat kanserinde testosteron(TRT) replasman tedavisi bir çelişki oluşturuyor.

• TRT’nin RP sonrası hipogonodal erkeklerdeki kullanımının güvenilirliğini göstermek

AMAÇ

• Tedavi grubu: 103 hipogonodal erkek, RP sonrası TRT almış.

• Referans grubu: 49 non-hipogonodal kanser hastası erkeğe RP uygulanmış.

• 77 düşük/orta riskli kanser hastası ile 26 yüksek riskli kanser hastası ele alınmış.

• Tüm hastalar transdermal testosteron uygulanarak, hemogram, serum PSA ve hormon seviyeleri 36 ay boyunca takip edilmiş.

METOD

• Tedavi grubunun yaş ortalaması 61, Ort. Testosteron 261, Ort. PSA 0.004, ort HCT %45.2, HGB 14.7

• 27.5 aylık takipte tedavi grubunun testosteron seviyelerinde anlamlı artış saptanmış.

• Tedavi grubunda serum PSA değerleri yükselirken referans grubunda yükselme olmamış.

• Tedavi grubunda 4, referans grubunda 8 hastada nüks görülmüş.

SONUÇ

• 2 çalışmaya güç analizi yapıldı

• Testosteronun PSA üzerine etkisi açısından çalışmanın gücü: %31

• Talep edilen güç: %80

• Bunun için çalışma ve kontrol gruplarında minimum kişi sayısı 129 olmalı

İSTATİSTİKSEL ANALİZ

• SPIRIT 2013 Checklist: Recommended items to address in a clinical trial protocol and related documents

SPIRIT

Methods: Participants, interventions, and outcomes

Çalışma dizaynı

9 Çalışma dizaynı tariflenmelidir;- Hangi ülkelerden data toplandı- Verilerin eldesi- Çalışma yapılan hastane (Devlet hastanesi, Üniversite hastanesi…)

Dahil olma kriterleri

10

Müdahaleler

11a

Her iki gruba yapılanlar detaylı anlatılmalıdır

11b

Tedavinin durdurulması ve ya değiştirilmesi için gerekli kriterler belirtilmelidir

11cGrupların bağlılığını artırmak ve takibi kolaylaştırmak için stratejiler açıklanmalıdır

SPIRIT

Sonuç 12

- Primer, sekonder ve diğer sonuçlar mevcut mu?- Ölçüm analizi (bazale göre değişiklikler,sonuç değeri)- Toplama metodu (median değer vs)- Sonlanma zamanı

Katılımcı tablosu 13- Kayıt tablosu- Katılımcıların değerlendirilmesi ve kontrolleri- Şematik bir diagram olmalıdır

Örneklem Boyutu 14- Çalışmayı tamamlamak için gereken tahmini sayı- Klinik ve istatistiksel varsayımar için yeterli örneklem

büyüklüğü var mı tanımlanmalı

Güçlendirme 15 - Hedeflenen örneklem boyutuna ulaşmak için yeterli katılımcı sağlamaya yönelik stratejiler

Çalışma Dizaynı

• Çalışma dizaynı tariflenmelidir;

- Hangi ülkelerden data toplandı

- Verilerin eldesi

- Çalışma yapılan hastane (Devlet hastanesi, Üniversite

hastanesi…)

Çalışma Dizaynı

• Veriler tek ülkede bir merkezin verileri

– Baylor College of Medicine

• Verilerin eldesi

– RP operasyonu geçiren hastalar (retrospektif)

• Çalışma yapılan kliniğin düzeyi

– Üroloji kliniği

Dahil Olma Kriterleri

• Baylors College of Medicine’de 3 cerrah tarafından yapılmış RP hastaları

• Dışlama kriteri belirtilmemiş

Müdahale Grubu

• Her iki gruba yapılanlar detaylı anlatılmalıdır

• Tedavinin durdurulması ve ya değiştirilmesi için gerekli kriterler belirtilmelidir

• Grupların bağlılığını artırmak ve takibi kolaylaştırmak için stratejiler açıklanmalıdır

Müdahale Grubu

• Müdahale ve Kontrol Grubu?

– Var (Hipogonadal/non-hipogonadal)

– Başvuran tüm hastalara benzer tedavi• Transdermal testosteron

– Takip 36 ay• PSA ve T. Düzeyi kontrolü

Sonuç

• Primer, sekonder ve diğer sonuçlar mevcut mu?

• Ölçüm analizi (bazale göre değişiklikler,sonuç

değeri)

• Toplama metodu (median değer vs)

• Sonlanma zamanı

Sonuç

• Sonlanma kriteri

– PSA nüksü

– 36 aylık takip sonrası PSA nüksü

• Ölçüm Analizi

– PSA ve T. Düzeyi takibi

Eksiklikler

• Standart sapma değerleri belirtilmemiş

• Retrospektif çalışma

• Analizin yapıldığı test belirtilmemiş

• Örneklem boyutu

– Karşılaştırma için yeterli hasta sayısı mevcut?

– Karşılaştırma yapmak için yeterli olan örneklem sayısının nasıl oluşturulduğu belirtilmemiş

GÜÇ ANALİZİ

• NCSS programı (PASS 11)

• İki grup arasındaki farkın anlamlı olabilmesi için %95 güven düzeyinde %80 güçte herbir grupta en az 129 hasta gerekli

SONUÇLAR(RP sonrası T. tedavisi)

• Sonuç olarak RP sonrası T. Tedavisi kısa ve orta dönemde biyokimyasal rekürrense yol açmamaktadır. (rekürrensriskini arttırmaz)

SONUÇLAR(RT sonrası T. tedavisi)

• Sarosdy , 200631 hasta – lokalize pCa için brakiterapi alan – T. Tedavisi + (ort. 4.5 yıl)

20 hasta – brakiterapi ; 11 hasta – brakiterapi + RT

22 hasta – Gleason <6 ; 6 hasta – Gleason 7 ; 3 hasta – Gleason 8 veya 9

5 yıllık takip – rekürrens yok , PSA<1ng/ml ; %74’ünde PSA<0.1ng/ml

• Morales ve ark.5 hasta – RT sonrası – 6-27 ay takip – rekürrens yok

• Pastuszak ve ark.17 hasta (3 hasta brakiterapi ; 10 hasta RT ; 4 hasta RT + brakiterapi) – nüks yok

• Balbontin ve ark.20 hasta (16 hasta Gleason≤6 ; 3 hasta Gleason 7 ; 1 hasta Gleason 8) – 31 ay takip

PSA rekürrensi yok ; ED tedavi edilmiş ; PSA 0.7’den 0.1’e düşmüş

SONUÇLAR(Aktif survelians)

• İlk rapor

84 yaş , düşük risk pCa , PSA<8 – T tedavisi 2 yıl süreyle – PSA düşüşü mevcut

• 2. rapor

13 hasta – 2.5 yıl T. Tedavisi – TRUS Bx ile takipli

12 hasta Gleason 6

1 hasta Gleason 7

pCa progresyonu yok

TARTIŞMA

• Var olan çalışmalar pCa tanılı hastalarda T. Tedavisinin riskli olmadığını göstermektedir

• Hangi grup hastalarda tedavinin daha akılcı olacağını bilmek için ileri araştırmalara ihtiyaç vardır

• pCa ilişkili risk faktölerini değerlendirebilmek için yeterli çalışma mevcut değil

TARTIŞMA(Öneriler)

1. Semptomatik erkeklerde fayda sağlanabileceği düşünülürse T. Tedavisi önerilmelidir

2. Gleason 6 ve altındaki skorda hastalar , özellikle RP sonrası 1-2 yıl PSA nüksü yok ise T. Tedavisi için en güvenli gruptur

3. Brakiterapi ve RT alan hastalarda geride malign doku kaldığı için T. Tedavisi yakın PSA takibi ile kullanılabilir

4. Tedavi açısından en riskli grup ileri , rekürren veya metastatik pCa hastalarıdır. Bu hastalarda T. Tedavisi almadan da PSA yükselmeleri sık gözlenmektedir. Bu grupta T. Tedavisinden kaçınılmalıdır

TARTIŞMA(Öneriler)

5. Aktif survelians grubu da yüksek riskli gruptur. Bu hastalar 3-5 yıl içinde %25-30 oranında progresyon gözlenmektedir. T. Tedavisinin suçlanmaması için tedavi önerilmemektedir.

6. Saturasyon noktasının altındaki T. Düzeyleri olan hastalara replasman tedavisi verildiği zaman yakın PSA takibi yapılmalıdır. 6 ay sonra stabilize olmayan PSA değeri malignansi gelişimi açısından şüphe oluşturmalıdır.

7. Metastatik ve MAB alan hastalarda revers etki olmaması için tedavi süresince T. Replasmanı önerilmemektedir.

8. Hastaya riskler anlatılmalıdır

9. Onam formu imzalatılmalıdır

EAU kılavuzu , 2014

EAU kılavuzu , 2014

“Tell me and I will forget,show me and I might remember,involve me and I will learn.”

Confucius

TEŞEKKÜRLER