Nombre de la materia: Bases neuropsicológicas de la conducta

Semestre: Primero

Nombre del maestro: Psic. José Ángel Martínez Montero

Nombre del Alumno: Erik de Jesús Hernández Hernández

Transmisión neuromuscular

Naturaleza de las sustancias transmisoras

TRANSMISION NEUROMUSCULAR

La sinapsis es la unión entre neuronas, que ocurre a través de un espacio de unos 30 a 50 nm de largo, denominado hendidura sináptica, que permite que las células se comuniquen entre sí, por medio de sustancias químicas llamadas neurotransmisores.

Toda membrana celular tiene una diferencia de potencial eléctrico entre el interior (negativo) y el exterior (positivo); este es el potencial de reposo, de aproximadamente -70 mV, y está determinado por la permeabilidad selectiva de la membrana a ciertos iones. La diferencia (o gradiente) en la composición de iones dentro y fuera de la membrana es mantenida por bombas de iones, que mantienen una concentración casi constante de iones inorgánicos dentro de la célula. La bomba Na+-K+-ATPasa extrae sodio desde el interior celular hacia el espacio extracelular e introduce potasio desde el mismo hacia la célula, consumiendo energía en forma de ATP (adenosín trifosfato).

Las neuronas se comunican mediante impulsos eléctricos llamados potenciales de acción, señales auto-regeneradas que tienden a propagarse a través de la neurona y su axón. Este potencial es una despolarización del tipo todo o nada de alrededor de 100 mV. Los canales de Na+ (sodio) de la membrana neuronal responden abriéndose (activándose), de modo que se produce mayor despolarización. Conforme el impulso cede, ocurre la repolarización rápida, en primer término, y luego, de forma más lenta. El potencial de membrana regresa al de reposo. El potencial de acción tiende a durar unos pocos milisegundos. Durante el comienzo del potencial existe un periodo refractario de excitabilidad disminuida; uno es el periodo refractario absoluto, durante el cual no pueden generarse más potenciales de acción; en el periodo refractario relativo un segundo potencial puede ocurrir, pero la velocidad de conducción disminuye y aumenta el umbral para que se produzca otro potencial de acción.

En axones que no tienen mielina (amielínicos) el potencial de acción viaja de forma continua. La activación de los canales de Na+ constituye la fase de despolarización y la de los canales de K+ produce la repolarización. En axones mielínicos, la mielina tiene alta resistencia y baja capacitancia, por lo que actúa como aislante. Es interrumpido periódicamente por brechas conocidas como nodos de Ranvier, partes en donde el axón está expuesto. Los canales de Na+ y de K+ sensibles al voltaje no se distribuyen uniformemente: los canales de Na+ se agrupan densamente en los nodos de Ranvier, en tanto que los de K+ se localizan en la membrana axonal intermodal o paranodal (cubierta por mielina). El potencial de acción salta de un nodo al siguiente, (a esto se le

conoce como conducción saltatoria) requiriendo menos energía y aumentando la velocidad de conducción.

La terminación axonal posee vesículas presinápticas. Cuando ocurre un potencial de acción, se activan canales de Ca2+ en la membrana presináptica, el Ca2+ ingresa a la terminación, produciéndose fosforilación de unas proteínas llamadas sinapsinas, con lo que se propicia la fusión de las vesículas con la membrana presináptica y la liberación de su contenido, los neurotransmisores, mediante exocitosis, al espacio sináptico. Esto explica el retraso de 0.5 a 1 ms en la sinapsis química.

Un tipo de sinapsis especializada, la unión neuromuscular (o mioneural), se forma donde la rama terminal de un axón motor entra en contacto con la fibra muscular. Las ramificaciones de dicho axón forman en su extremo un área elíptica llamada placa motora terminal. El sarcolema (la membrana plasmática de la fibra muscular) se repliega en una placa o aparato subneural.

Una placa terminal humana promedio contiene alrededor de 15 a 40 millones de receptores para acetilcolina. Cada impulso nervioso libera cerca de 60 vesículas de acetilcolina y cada vesícula contiene alrededor de 10 000 moléculas del neurotransmisor. Esta cantidad es suficiente para activar alrededor de 10 veces el número de receptores de acetilcolina que se requieren para producir un potencial completo de placa terminal.

Generalmente una fibra muscular recibe una sola rama del axón motor. Cuando una neurona motora es excitada, se propaga un potencial de acción a lo largo del axón y todas sus ramas hacia las fibras musculares que inerva. Estos elementos (las fibras y las ramas del axón) conforman la unidad motora, que determina la mayor o menor contracción simultánea de fibras dentro del músculo esquelético.

En los músculos empleados para tareas de precisión, p. ej., los músculos extraoculares, los músculos interóseos o los intrínsecos de la laringe, cada neurona motora inerva solo cerca de 10 fibras musculares; en cambio, en un músculo largo de alguna extremidad, una neurona motora puede inervar varios cientos de fibras musculares.

Cuando se produce un potencial de acción en la placa motora terminal se libera el neurotransmisor acetilcolina desde las vesículas sinápticas que la contienen hacia la hendidura sináptica de 30 a 50 nm que separa la terminación nerviosa del sarcolema. La acetilcolina se une rápidamente a receptores específicos (nicotínicos) localizados en los pliegues de la unión de la membrana de la fibra muscular, originando un aumento casi instantáneo de la permeabilidad y conductancia de la membrana postsináptica para el Na+ y el K+. Esto produce una despolarización local (potencial de placa terminal), el cual da origen a un potencial de acción en las áreas que rodean el sarcolema.

La actividad del neurotransmisor termina rápidamente por la acción de la enzima acetilcolinesterasa, encontrada cerca de los pliegues del sarcolema o en la hendidura sináptica, y que se encarga de degradar a la acetilcolina en colina y acetato, los cuales pueden ser recaptados por la terminación presinática para su posterior utilización.

Los potenciales de acción son conducidos radialmente al interior de la fibra muscular a través de los túbulos T, extensiones del sarcolema. Esto permite que todas las partes de la fibra muscular sean activadas con rapidez casi sincrónicamente.

El acoplamiento excitación-contracción es el proceso mediante el cual un potencial de acción dispara la liberación de calcio desde las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico hacia el citosol. Se activa un interruptor sensible al calcio en los miofilamentos delgados y cuando los miofilamentos de actina y miosina se unen se produce la contracción muscular.

Al terminar la excitación nerviosa, la membrana de los túbulos T se repolariza, cesa la liberación de calcio, los iones Ca2+ son activamente transportados de nuevo a las reservas de calsecuestrina por medio de bombas de Ca2+-ATPasa, y el músculo se relaja.

Mitocondrias

Vesículas sinápticas

Hendidura sináptica Sarcolema

Placa motora terminal

Axón de neurona motora

Placa motora terminal

Tomado de Van de Graaff Human Anatomy. 6th Ed. McGraw Hill, 2002.

Tomado de Atlas de bolsillo de Fisiología, Silbernagl, S., Despopoulos. A. 5ª Ed. Harcourt. 2001

NATURALEZA DE LAS SUSTANCIAS TRANSMISORAS

Las neuronas se comunican entre sí por medio de neurotransmisores químicos, los cuales actúan transitoriamente sobre receptores postsinápticos, y deben ser después removidos de la hendidura sináptica.

Los neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas dentro del axón terminal presináptico, y son liberados por exocitosis cuando se produce estimulación nerviosa, posteriormente a la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje en el nervio terminal.

La manera más común de remover el transmisor después de liberado es la recaptura de alta afinidad por transportadores específicos dentro de la terminal presináptica, o a través de astrocitos perisinápticos (en el SNC), en un mecanismo de transporte activo secundario dependiente de sodio, que usa la energía de la bomba Na+-K+-ATPasa. Otros mecanismos de remoción del neurotransmisor son la degradación enzimática hacia metabolitos inactivos, o la difusión lejos de la sinapsis hacia el espacio extracelular.

Acetilcolina

Fue uno de los primeros neurotransmisores descubiertos. Es sintetizada por la enzima colina acetiltransferasa en la terminal presináptica. Es un transmisor en varios sitios del SNC y SNP. Es responsable de la transmisión excitatoria en la unión neuromuscular (tipo N, receptor nicotínico). También es transmisor en ganglios autónomos y es liberada por neuronas simpáticas y parasimpáticas preganglionares. Las neuronas parasimpáticas postganglionares, así como un tipo particular de axón simpático postganglionar (ej., las fibras que inervan las glándulas sudoríparas) utilizan acetilcolina como transmisor (tipo M, receptor muscarínico).

Dentro del SNC, se encuentra en neuronas que proyectan desde lo núcleos basales de Meynert del prosencéfalo a la corteza cerebral, y desde el núcleo septal al hipocampo. También hay neuronas colinérgicas en el tegmentum del tallo encefálico, que proyectan hacia el hipocampo y el tálamo.

La acetilcolina se relaciona con el control del flujo sanguíneo cerebral, la actividad cortical, el ciclo sueño-vigilia, funciones cognoscitivas y plasticidad cortical. Podría estar implicada en la cognición mediante la formación de nuevos contactos sinápticos en el prosencéfalo.

Grandes pérdidas de neuronas colinérgicas se observan en desórdenes como enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, ingesta excesiva crónica de alcohol y trauma encefálico. Se ha visto postmortem una reducción en la densidad de receptores muscarínicos en pacientes esquizofrénicos en la corteza frontal, ganglios basales e hipocampo.

Catecolaminas

La noradrenalina (norepinefrina), la adrenalina (epinefrina) y la dopamina son formadas por hidroxilación y descarboxilación del aminoácido esencial fenilalanina. La feniletanolamina N-metil transferasa, enzima responsable de convertir norepinefrina en epinefrina, se halla en altas concentraciones en la médula adrenal. La epinefrina se encuentra sólo en unos sitios del SNC. La dopamina es sintetizada a partir de la dihidroxifenilalanina (DOPA), por la hidroxilasa de tirosina y la DOPA descarboxilasa. La norepinefrina es producida por hidroxilación de la dopamina. La dopamina y la norepinefrina son inactivadas por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-o-metil transferasa (COMT).

Noradrenalina

Se localiza en el SNP en ganglios simpáticos, con proyecciones a todas las neuronas simpáticas postganglionares excepto en las glándulas sudoríparas. En el SNC, se halla en el locus ceruleus y el núcleo tegmental lateral. El primero se proyecta ampliamente hacia la corteza, el hipocampo, el tálamo, el mesencéfalo, el cerebelo, el puente, el bulbo y la médula espinal. Los del área tegmental lateral del tallo encefálico parecen ser complementarios, proyectando axones a las regiones no inervadas por el locus ceruleus. Las proyecciones de ambas zonas parecen tener un papel modulador en el ciclo sueño-vigilia y en la activación cortical (estado de alerta), y pueden también regular la sensibilidad de neuronas sensoriales.

La hiperactividad de noradrenalina puede producir insomnio, pérdida de peso, irritabilidad, agitación y disminución del umbral al dolor. Su hiperactividad periférica puede causar síntomas de ansiedad (p. ej., calambres musculares, taquicardia, aumento de la presión arterial). Una disminución de noradrenalina se asocia con algunas formas de depresión, y su aumento se ha asociado con manía. Su regulación anómala en el SNC está implicada en el déficit de

atención con hiperactividad. Su actividad paroxismal anormal en el locus ceruleus podría resultar en ataques de pánico.

Dopamina

Las neuronas dopaminérgicas generalmente tienen efecto inhibitorio. Las neuronas productoras de dopamina se proyectan desde la sustancia negra al núcleo caudado y putamen (sistema nigroestriado, que se relaciona con la actividad motora de los ganglios basales), y desde el área tegmental ventral hacia el sistema límbico y la corteza cerebral (proyecciones mesolímbica, funciones de recompensa y reforzamiento, y mesocortical, funciones de cognición). También se han encontrado neuronas que contienen dopamina en la retina y el sistema olfatorio (tal vez como filtro de las señales sensoriales).

En la enfermedad de Parkinson hay degeneración de las neuronas dopaminérgicas y la sustancia negra. Las proyecciones mesolímbica y mesocortical pueden verse afectadas en la esquizofrenia, en la cual se cree que hay excesiva estimulación dopaminérgica. Los déficit cognitivos y de afectividad negativa en esta enfermedad podrían deberse a insuficiencia de dopamina en el lóbulo frontal, mientras que los síntomas positivos (manía, psicosis), se deberían a hiperfunción de dopamina en el cuerpo estriado.

Las anfetaminas aumentan la concentración de dopamina en la hendidura sináptica acelerando su liberación desde las vesículas; la cocaína lo hace inhibiendo su recaptación.

Niveles bajos de dopamina pueden asociarse con patrones de disfunción alimentaria.

Un sistema dopaminérgico hiperactivo podría resultar en actividad motora incrementada, y uno hipoactivo en actividad motora reducida (hipocinesia o acinesia).

Glutamato

Es el transmisor excitatorio principal en el cerebro y la médula espinal. Se han identificado cuatro tipos de receptores postsinápticos para este transmisor, tres de los cuales son ionotrópicos (ligados a canales iónicos). Los tipos kainato y AMPA (alfa-amino-5-hidroxi-3-metil-4-isoxazol ácido propiónico) están ligados a canales de Na+; el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) está ligado a un canal que es permeable a Na+ y Ca2+; un receptor es metabotrópico. Cuando el glutamato se une al receptor se liberan segundos mensajeros IP3 (trifosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol), lo que lleva a un

incremento en los niveles de calcio intracelular, activando un espectro de enzimas que alteran la estructura y función neuronal, pudiendo incluso fortalecer la sinapsis, lo cual constituiría una base para la memoria y el aprendizaje.

Se ha sugerido que la activación excesiva de sinapsis glutamatérgicas conduce a grandes influjos de Ca2+ dentro de las células, produciendo muerte neuronal. Este mecanismo excitotóxico de daño podría ocurrir en desórdenes como infarto y trauma del SNC y posiblemente en enfermedades crónicas neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Evidencia indirecta liga al glutamato con desórdenes de ansiedad y de estrés postraumático. Sobreactividad del receptor NMDA con muerte neuronal en enfermedades como enfermedad de Huntington y demencia asociada al VIH. Se ha observado un aumento en los niveles de glutamato y disminución de los de GABA en la depresión mayor, un aumento de glutamato en el córtex frontal y cingulado anterior en la ansiedad, y una reducción de los receptores NMDA y la producción de glutamato en la esquizofrenia, especialmente en el hipocampo y la corteza prefrontal dorsolateral.

Serotonina (5-hidroxi triptamina)

Las neuronas que contienen serotonina están presentes en el núcleo del rafé en el puente y en el bulbo. Estas células son parte de la formación reticular y proyectan ampliamente hacia la corteza y el hipocampo, ganglios basales, tálamo, cerebelo y médula espinal. También pueden hallarse neuronas serotoninérgicas en el tracto gastrointestinal y serotonina plaquetaria.

Es sintetizada a partir del aminoácido triptófano. Tiene efectos presores y vasoconstrictores. Drogas como la reserpina pueden actuar liberando serotonina unida dentro del cerebro. En pequeñas dosis el LSD, análogo estructural de la serotonina, puede evocar síntomas mentales similares a los de la esquizofrenia.

Las neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas parecen tener un importante papel en el nivel de conciencia. Lesiones del núcleo del rafé pueden producir insomnio en animales de experimentación. También las neuronas serotoninérgicas podrían participar en la modulación de las entradas sensoriales, particularmente del dolor. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS), que incrementan la cantidad de serotonina disponible en la membrana postsináptica, son usados como antidepresivos.

Se han relacionado niveles bajos de 5-HT con bulimia y preferencia de la ingesta de carbohidratos en mujeres obesas, en tanto que altos niveles de la

sustancia se asocian a evitación del daño y comportamiento compulsivo. Altos niveles de serotonina plaquetaria son un hallazgo temprano en el autismo. Bajos niveles han sido encontrados en el alcoholismo, el aislamiento y la conducta antisocial. Podría estar alterada en desórdenes de pánico, esquizofrenia, comportamiento agresivo y trastorno limítrofe de la personalidad.

GABA (Ácido Gamma aminobutírico)

Se encuentra en cantidades significativas en la sustancia gris del cerebro y la médula espinal. Es de carácter inhibitorio y probable responsable de la inhibición presináptica (reduciendo la cantidad de neurotransmisor liberado de la membrana presináptica de otra neurona). Se encuentra en la retina y el SNC, junto con la enzima que lo forma a partir del ácido L-glutámico, la ácido glutámico descarboxilasa (GAD). Se han identificado 3 receptores: GABAA, GABAB Y GABAC. Las interneuronas que contienen GABA están presentes en la corteza cerebral y el cerebelo y en muchos núcleos en el cerebro y la médula espinal.

La droga baclofén actúa comko agonista en los receptores GABAB, sus acciones inhibitorias pueden contribuir a su eficacia como agente antiespástico.

Los receptores GABAA parecen estar implicados en la respuesta aguda al alcohol, así como en la dependencia y tolerancia al mismo. Se ha encontrado baja actividad de GABA o disminución de sus niveles en la ansiedad y la depresión.

Neuropéptidos

Actúan como neuromoduladores de la acción de otros neurotransmisores, principalmente, e incluyen hormonas gastrointestinales, hipofisiarias y factores de liberación hipotalámicos. Son sintetizadas como precursores llamados prepropéptidos en el retículo endoplásmico y son empaquetadas en vesículas en el axón terminal.

La sustancia P es un polipéptido hallado en altas concentraciones en la médula espinal y el hipotálamo. En la médula espinal se localiza en fibras nerviosas aferentes involucradas en la transmisión del dolor. Actúa a través del receptor NK1, acoplado a proteínas G, para despolarizar lentamente neuronas en la médula espinal.

Endorfinas

Sustancias endógenas polipeptídicas similares a la morfina con capacidad para unirse a receptores opiáceos en el cerebro. Pueden actuar como transmisores o moduladores sinápticos. Parecen modular la transmisión de señales de dolor dentro de vías sensitivas.

Encefalinas

Pentapéptidos estrechamente relacionados, hallados en el cerebro, que también se unen a receptores opiáceos. Son la metionina-encefalina (metencefalina) y la leucina-encefalina (leuencefalina). La secuencia de aminoácidos de metencefalina se ha hallado en la alfa y beta-endorfina, y la de beta-endorfina ha sido hallada en la beta-lipotrofina, un polipéptido secretado por la glándula hipófisis anterior.

Óxido Nítrico

Es un gas radical libre que difunde a través de la membrana neuronal y activa células postsinápticas mediante segundos mensajeros. Es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina por la óxido nítrico sintasa. Su liberación depende de calcio, aunque no se almacene en vesículas sinápticas.

Antes de su papel como neurotransmisor fue conocido como la sustancia formada por los macrófagos que les permitía matar células cancerosas. También fue identificado como el factor relajante derivado del endotelio en vasos sanguíneos.

Es relativamente común en vías autonómicas periféricas, pero también se encuentra en el cerebro, donde puede asociarse con el daño por hipoxia.

Ácido araquidónico

Es un ácido graso derivado de fosfolípidos de membrana cuando la fosfolipasa A2 es activada por receptores dependientes de ligando. Luego, difunde retrográdamente para afectar la célula presináptica, activando sistemas de segundos mensajeros.

Endocannabinoides

Moléculas lipídicas que también pueden alterar la función de la terminal presináptica. Son los ligandos endógenos para los receptores que median los efectos del componente psicoactivo de la marihuana, el tetrahidrocannabinol. Tienen 2 receptores cannabinoides, CB1 y CB2. El CB1 es el receptor acoplado a proteína G más abundante en el cerebro.

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