ドライアイ点眼薬の

現在と未来

2013.5.25 第20回 視覚再生フロンティア

加藤浩晃

京都府立医科大学眼科

涙液の構造

眼表面では涙液層の破綻と修復が拮抗している

涙液層の安定性↓⇒反射的に涙液量↑⇒安定性を回復

‐‐‐‐‐‐‐‐ マイクロビライ

液層

（ムチンゲル）

表層上皮

‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 膜型ムチン

‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 分泌型ムチン

（結膜杯細胞から分泌）

‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ 油層

MUC1MUC4MUC16

MUC5AC

破綻 修復

正常

涙液の構造

ドライアイ

何らかのリスクファクターが存在する！

リスクファクターがあると…

上皮障害 上皮の濡れ性↓ 涙液層の安定性×

破綻 修復

正常

涙液の構造

ドライアイ

何らかのリスクファクターが存在する！

リスクファクターがあると…

上皮の濡れ性↓ 涙液層の安定性×上皮障害

悪循環が生じる！

ドライアイ発症機序の考え方

涙液の異常

上皮の水濡れ性↓

涙液の安定性涙液の安定性涙液の安定性涙液の安定性↓

上皮障害

炎症

悪循環

◆日本

⇒保水：ヒアルロン酸点眼

涙液の異常

マイボーム腺障害

涙液の安定性涙液の安定性涙液の安定性涙液の安定性↓

上皮障害

杯細胞障害

炎症

浸透圧↑

悪循環

蒸発亢進 涙液分泌↓

◆アメリカ・諸外国

⇒抗炎症：0.05％シクロスポリン

（Restasis®）

（横井則彦先生の発表を参考に作成）

ドライアイの治療

軽症

中等症

重症

・涙点プラグ

・涙点閉鎖

・適応外治療

血清点眼

アルブミン点眼

免疫抑制剤点眼

・環境湿度

・VDT指導

・温罨法

・OTC

・人工涙液点眼

・ヒアルロン酸点眼

・ムチン分泌促進点眼

PP FP-F

SFP SEP

コラーゲン

保水作用保水作用保水作用保水作用

ムチンムチンムチンムチン

分泌作用分泌作用分泌作用分泌作用

弱ステロイド点眼

抗炎症抗炎症抗炎症抗炎症

作用作用作用作用

ジクアス点眼液 3％◆作用機序

結膜上皮及び杯細胞膜上のP2Y₂受容体に作用

細胞内のカルシウム濃度を上昇

水分及びムチンの分泌↑

水分泌

ジクアス点眼液 3％MUC1 MUC4 MUC16

MUC5AC

ムコスタ点眼液UD 2％①ムチン分泌作用

0.3％以上で結膜ゴブレット細胞数が増加

正常ウサギ結膜：用量反応検討

（方法）

各濃度 1日6回×14日

⇒インプレッションサイトロジー

N-アセチルシステイン障害ウサギ

（方法）

6回 Nアセチルシステイン投与（障害モデル作成）

↓

1％レパミピド 6回×14日

角膜・結膜ムチン量が有意に増加

ムコスタ点眼液UD 2％②角膜表面微細構造への変化

マイクロビライが消失、再形成しない

（方法） 基剤のみ vs 1％レパミピド 1日6回×14日

N-アセチルシステイン障害ウサギ

（方法）

6回 N‐アセチルシステイン投与（障害モデル作成）

マイクロビライの再形成がみられた

ムコスタ点眼液UD 2％③眼における抗炎症作用

直接的に酸化ラジカルが除去される

8OHｄG：DNA酸化損傷マーカーの検討

角膜DNAの酸化損傷を抑制

ヒドロキシラジカル消去作用

（ESRスピントラップ法）

（Tanito M :IOVS 2003）（Yoshikawa T Arzneim Forsch 1993）

薬理作用から考えたドライアイ治療

保水作用保水作用保水作用保水作用

抗炎症作用抗炎症作用抗炎症作用抗炎症作用ムチン分泌作用ムチン分泌作用ムチン分泌作用ムチン分泌作用

人工涙液人工涙液人工涙液人工涙液

ヒアレインヒアレインヒアレインヒアレイン

ジクアスジクアスジクアスジクアス

ムコスタムコスタムコスタムコスタUD

低濃度ステロイド低濃度ステロイド低濃度ステロイド低濃度ステロイド

シクロスポリンシクロスポリンシクロスポリンシクロスポリン

3つの作用が重なる点眼薬がドライアイ点眼薬として理想的！

ドライアイ点眼薬開発の現状

Phase2 Phase3 申請中申請中申請中申請中

抗炎症作用

AL-38583 （Alcon）

シクロスポリンの改良

Durezol （Alcon）

ジフルプレドナート

Mapracorat （B＆L）

DE-110 （Santen）

選択的GC受容体作動薬

CP-690,550 （Pfizer）Jak3チロシンキナーゼ阻害

ESBA105 （Alcon）

TNFα抗体

DE-101：Rivoglitazone（Santen）

PPARγアゴニスト

バリア機能亢進作用

RX-10045 （Resolvyx）

Resolvin類

ALTY-0501 （Alacrity）

テトラサイクリン系製剤

Cyclokat （Novagali）ST-603 （Sirion）

シクロスポリンの改良

EGP-437 （Eyegaate）

DEX持続製剤

Remura （ISTA）

ブロムフェナク

CF-101 （CanFite）

アデノシンA3R-agonistLifitegrast （SARcode）

LAF-1アンタゴニスト

（各社HP＆米国での治験はhttp://clinicaltraials.govより引用）

ドライアイ点眼薬開発の現状

Phase2 Phase3 申請中申請中申請中申請中

保水作用

AL-43546 （Alcon）

ガラクトマナン

SI-614 （生化学工業）

修飾ヒアルロン酸

Vismed ヒアルロン酸Na（River Plate Biotechnology）

ムチン分泌

作用

Ecabet （ISTA）

Rebamipid （大塚Acucela）

ムコスタ MD （大塚）：日本

INS365 ジクアホソルNa（Inspire）

Phase2 Phase3 申請中申請中申請中申請中

創傷治癒

RGN259 （Regenerx）

thymosine β4 修復作用がある生体内ペプチド

MIM-D3 （Mimetogen）

nerve growth factorKCT-0809 （キッセイ / テイカ） ：日本

オザグレルの点眼液 トロンボキサンＡ２産生を抑制

血小板凝集抑制、気道収縮抑制

（各社HP＆米国での治験はhttp://clinicaltraials.govより引用）

★ドライアイ：角結膜上皮障害 ⇒創傷治癒促進で改善を期待

創傷治癒創傷治癒創傷治癒創傷治癒

作用作用作用作用

理想のドライアイ点眼薬

保水作用保水作用保水作用保水作用

ムチンムチンムチンムチン

分泌作用分泌作用分泌作用分泌作用

抗炎症抗炎症抗炎症抗炎症

作用作用作用作用

＋＋＋＋

Message

◆ジクアス点眼とムコスタ点眼の登場によりドライアイ治療が

劇的に変わり、治療の幅が広がった！

◆ドライアイ点眼薬としては保水・ムチン分泌・抗炎症作用を

あわせもつ薬剤が理想的！

角膜創傷治癒作用も作用として注目されている。