Actualités sur les traitements anti-angiogéniques en oncologie par Prof. Eric Raymond SFPT presentation du 20/04/2017 à Rouen

Actualités sur les traitements anti-angiogéniques en oncologieProf. Eric RAYMOND

Service de cancérologie

Hôpital Saint-Joseph – 75014 Paris

Hypothèses de FOLKMAN en 1971Le “Switch ” angiogenique

20-04-2017 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

SomaticMutation

SmallAvascular

Tumor

Tumor Secretion of Proangiogenic

Factors Stimulates Angiogenesis

Rapid Tumor Growth and Metastasis

Angiogenic Inhibitors May Reverse this Process

SomaticMutation

SmallAvascular

Tumor

Tumor Secretion of Proangiogenic

Factors Stimulates Angiogenesis

Rapid Tumor Growth and Metastasis

Angiogenic Inhibitors May Reverse this Process

AngiogenicSwitch

Bases biologiques du développement de la néo-angiogénèse tumoralePartie I

Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

Un grand nombre de tumeurs développent une néo-angiogenèse en condition hypoxique (ou équivalente)


Mécanismes moléculaires d’activation de l’angiogenèse tumorale

Faivre S, et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2010;39:811–826

Activation des VEGFRspar les isoformes du VEGF



Communications intercellulaires


De nombreux cofacteurs moléculaires au delà de VEGF/VEGFR participent à l’angiogenèse tumorale

Les antiangiogéniques en cancérologiePartie II


Principaux médicaments antiangiogeniques en cancérologie

Bevacizumab – VEGF-Trap - Ramucirumab



Peptides


+ Second line HCC

Petites molécules

(ATP-mimétiques)

Sunitinib: Une thérapie ‘multi-cible’


Société Française de Pharmacologie et de ThérapeutiqueBergers G, et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295

L’inhibition de PDGFR et de VEGFR exerce un effet synergique sur le blocage de l’angiogenèse


*P<0.02 vs. vehicle.†P<0.04 vs. vehicle.CD31 = endothelial cells; Type IV collagen = basement membrane

1. Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium;November 7–10, 2006; Prague, Czech Republic (abstr 78)2. Paez-Ribes M, et al. Cancer Cell 2009;15:220–31

Sunitinib, Day 7Control

CD31Type IV collagen

Control

CD31Type IV collagen

100

80

60

40

20

0%

Sur

vie

Temps (semaines)

ControlSunitinib

p=1.17x10-8

10 26

Croissance vasculaire 1 Survie 2

Sunitinib, Day 28

Sunitinib inhibe la vascularisation et prolonge la survie dans le modèle RIP-Tag


Fenêtre thérapeutique

Effets vasculaires du sunitinibSociété Française de Pharmacologie et de Thérapeutique


Apparition d’hypodensités intra tumorales

Réduction de la vascularisation intra-tumorale

Effets vasculaires cliniques du sunitinib


prétraitement

7 jours

oral SU11248, 50 mg/j

Coeur

Reins

SU11248 18FDG-PET Response in GIST With Primary Resistance to Imatinib


1. Réduction de volume

2. Nécrose centrale

Deux types d’effets anti-tumoraux peuvent être observés avec le sunitinib


RECIST Choi criteria

HU

RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression

Baseline

Changesafter

treatment

HU, Hounsfield units

Critères d’évaluation

Dreyer C, et al ESMO 2012, Poster #1163P


Stable par RECIST, Réponse par CHOI

Sunitinib(n=12)

Everolimus(n=10)

PR 1 1SD 11 7PD 0 2

Sunitinib(n=12)

Everolimus(n=10)

PR 9 2SD 3 5PD 0 3

RECIST criteria

CHOI criteria

Evaluation de la réponse tenant compte de l’apparition de zone de dé-vascularisation

Dreyer C, et al ESMO 2012, Poster #1163P


Double blind

Primary endpoint: PFS

n=340 (planned)

RANDOMISATION

1:1

Placebo*(n=85)

Sunitinib 37.5 mg/day orally, CDD*

(n=86)

Eligibility criteria• Well-differentiated,

malignant pancreatic endocrine tumour

• Disease progression in past 12 months

• Not amenable to treatment with curative intent

Stratified by region • Europe, Asia,

Americas, Australia

Study design

Crossoverat disease

progression

Studyclosure†

Open-label

sunitinib on

extension study

n=171 (recruited)

*With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS CDD, continuous daily dosingRaymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513

Pivotal phase III study of sunitinib in advanced, progressive pNET


Median progression-free survival (PFS) was improved with sunitinib vs placebo

Overall survival (OS)at the time of study closure

favoured sunitinibover placebo

HR 0.41(95% CI: 0.19–0.89; P=0.02)

Median OS was not reached

CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat; mPFS=median progression-free survivalRaymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13; Vinik A, et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl): abstr 4118

Estimates of Progression-free survival (ITT Population)


Median OS, 5 years after study closure

Sunitinib: 38.6 months(25.6–56.4)

Placebo: 29.1 months(16.4–36.8)

HR 0.73(95% CI: 0.50–1.06; P=0.094)

Group n Events

Sunitinib 86 55 (64%)

Placebo 85 58 (68%)

Median duration of follow-up: 67.4 months

A clinically relevant improvement of median OS by 9.5 months was observed with sunitinib

CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treatFaivre S, et al. Ann Oncol 2016;pii: mdw561. [Epub ahead of print]

OS (ITT population): 5 years after study closure


Biomarqueurs sanguins de réponse au sunitinib dans l’hépatocarcinome


Toxicités potentielles des antiangiogéniques


Tous grades EIs ≥20%, n (%)Sunitinib

(n=83)Placebo (n=82)

Diarrhées 49 (59) 32 (39)Nausées 37 (45) 24 (29)Asthénie 28 (34) 22 (27)Vomissements 28 (34) 25 (30)Fatigue 27 (32) 22 (27)Blanchissement des cheveux 24 (29) 1 (1)Neutropénies 24 (29) 3 (4)Douleurs abdominales 23 (28) 26 (32)Hypertension 22 (26) 4 (5)Syndrome main-pied 19 (23) 2 (2)Anorexie 18 (22) 17 (21)Stomatites 18 (22) 2 (2)Disgueusies 17 (20) 4 (5)Epistaxis 17 (20) 4 (5)

RaymondE,etal.NEng JMed 2011;364:501−513

Principaux effets indésirables du sunitinib

1FaivreS,etal.JClinOncol 2006;24:25–35

Effets sur les cheveux et les ongles (compliance)

Faivre et al, JCO 2006


Lateral inter-phalange junctions Peri ungueal lesions

Metatarsi and plantarareas Recovery of Skin Toxicity

Faivre et al, JCO 2006

Toxicité cutanée: Lésions bulleuses douloureuses des mains et des pieds

La résistance aux antiangiogéniquesPartie III

Société Française de Pharmacologie et de ThérapeutiqueJournalofHepatology 2011

EMT

La résistance aux antiangiogéniquessurvient quasi-systématiquement après une durée variable d’exposition


Volu

me

Tum

oral

Mois

Résistance primaire

Resistance acquise

T0

Marqueursprédictifs?

Tumeur stable

TKI

à Potentielsmarqueursprédictifsdelarésistanceprimaire:polymorphismesdeVEGFR

Reprinted with permission from: Bergers G, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:592-603.

Résistance intrinsèque (primaire) versusRésistance adaptative (secondaire)


Hypothetical Tumor GrowthCurves Reflecting Parameters Measured in a Typical Clinical Trial in Comparison with a Typical Preclinical Study Outcome


L’inactivation de VHL et l’hypoxie sont les facteurs clés associés avec la résistance au thérapies ciblées

Les stratégies pour contrecarrer les résistances sont:

• La double inhibition de voies de résistance (eg, FGF/VEGF)

• L’inhibition de plusieurs voies de signalisation (EGFR/mTOR)

• L’utilisation séquentielle de plusieurs voies de signalisation

Mécanismes de résistance en rapport avec l’hypoxie et VHL

Tijeras-RaballandA,etal.TargetOncol2012;7(3):173-181.


CAKI-1 and 786-0

SerovaM,etal.Oncotarget2016

Etude de la résistance au sunitinib dans le cancer du rein: Essais cliniques chez la souris


CAKI-1 & 786-0 Sont des tumeurs initialement sensibles développement une résistance entre 40-60 jours d’exposition

Sunitinib

Sunitinib

CAKI-1

786-0


Résultats chez la souris – Proches des essais cliniques


mRNAbyRT-PCR


La résistance au sunitinib est caractérisée par l’expression d’une différentiation mésenchymateuse


CAKI-1786-0


Les cellules du cancer peuvent remplacer les cellules vasculaires (vascular mimicry)


mTOR inhibition

Immunothérapie

Antimétaboliques

Inhibition des résistances aux antiangiogéniques


Effet des traitements de seconde ligne après progression au sunitinib



Utilisation séquentielle de thérapies ciblées pour prévenir la résistance en clinique: exemple des tumeurs endocrines du pancréas

Tijeras-RaballandA,NeuzilletC,CouvelardA,etal. TargetOncol.2012

Conclusions• L’angiogenèse tumorale joue un rôle important dans la croissance tumorale et l’inhibition de

l’angiogénèse fait aujourd’hui partie intégrante de l’approche thérapeutique classique dans de nombreux cancer

• Le sunitinib a ouvert la voie au développement des inhibiteurs multi-cibles de l’angiogenèse. Son action dans les cancers du reins, les tumeurs endocrines, les GIST était suggérée dès les essais de phase I

• La plupart des effets secondaires reflètent l’effet inhibiteur du sunitinib sur VEGFR, PDGFR et KIT

• Les mécanismes de résistances sont aujourd’hui mieux compris et ouvrent la voie au développement de nouvelles séquences et de nouveaux agents

Actualités sur les traitements anti-angiogéniques en oncologieProf. Eric RAYMOND

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Hôpital Saint-Joseph – 75014 Paris

Health & Medicine

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