Agentes Causales De La Esquizofrenia

Dr. Eduardo Rivas C.

Médico Psiquiatra

Enero/2007

Schizo: división Phrenos: mente Él término de esquizofrenia fue introducido por el psiquiatra suizo

Bleuler en 1911. Pero este trastorno ya fue identificado por el psiquiatra alemán

Emil Kraepelin en 1896 bajo el nombre de "demencia precoz", ya que los pacientes sufren graves deterioros cognitivos y comportamentales, similares a las encontradas en las demencias, pero en este caso se daría en una edad juvenil.

Sin embargo Bleuler observó que no era así en todos los casos y consideró más apropiado dar el nombre de esquizofrenia como una escisión en la asociación de ideas o como una retirada de la realidad y la vida social. El término de esquizofrenia en sí significa " mente dividida ".

Características de la Esquizofrenia

Síntomas Positivos

1. Delirios

2. Alucinaciones

3. Lenguaje desordenado

4. Catatonia

Deterioro Cognitivo

1. Atención

2. Memoria

3. Función ejecutiva

Disfunción social y

ocupacional

1. Trabajo

2. Relaciones interpersonales

3. Auto cuidado

Abuso de Sustancias

Síntomas Negativos

1. Afecto plano

2. Alogia

3. Abulia

4. Anehedonia

5. ↓ sociabilidad

Síntomas del humor

1. Depresión

2. Desesperanza

3. Suicidabilidad

4. Ansiedad

5. Agitación

6. hostilidad

Maguire GA, 2002

Alta Prevalencia y Mortalidad Según la OMS la esquizofrenia es la 8ª causa

de minusvalía en el mundo. Prevalencia 0,6 % al 1 % (Prevalencia de

pacientes resistentes varía del 13 % al 43 %) Suicidio en el 5 % al 10 % Comorbilidad con alta incidencia Problemas como vivir en la calle y encarcelación

son frecuentes

Riesgo de contraer esquizofrenia estudio Europa

1920-1987

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

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Población general 1%

Cónyuges de pacientes 2%

Primos hermanos 2%

Tíos 2%

Sobrinos 4%

Nietos 5%

Hermanastros 6%

Hijos 13%

Hermanos 9%

Hermano y un progenitor esquizofrénico 17%

Gemelos dicigóticos 17%

Progenitores 6%

Gemelos monocigóticos 48%

Ambos progenitores 48%

0 10 20 30 40 50

Familiar esquizofrénico

Migración

Estrés social

Ciudad

Drogas

Obstétricos

Fecha de nacimiento

Factores de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia

Genéticos Lesionales ¿Infecciosos? Sociales Otros

R. Murray, 2002

Condiciones Comórbidas

Abuso de sustancias del 20 % al 40 % Tabaquismo del 60% al 90 % Trastornos del ánimo del 10% al 20 % EPOC, TB, diabetes, hepatitis B y C, HIV, y

enfermedades cardiovasculares Frecuentemente subdiagnosticada y subtratada.

Esquizofrenia Tipo I (Crow). Buen pronóstico: Síntomas positivos

(Andreasen) Delirios, alteraciones sensoperceptivas y

desorganización conductual No son los síntomas nucleares en la esquizofrenia La discapacidad del paciente depende más de otros

tipos de síntomas (negativos, cognitivos, etc.) Son útiles para detectar las fases agudas o brotes Suponen mal pronóstico sólo cuando persisten a pesar

de los tratamientos Su presencia está ligada a hiperfunción dopaminérgica

en el S. límbico y N. accumbens Buen pronóstico

Tandon y cols., 1995

Esquizofrenia Tipo II (Crow). Mal pronóstico: Síntomas negativos

(Andreasen)Aunque las definiciones son variables, existe un grupo de

síntomas negativos aceptados por la mayoría: Embotamiento afectivo Retraimiento emocional Apatía Alogia Desmotivación Anhedonia Mal pronóstico

Tandon y cols., 1995

Agentes Causales Hipótesis Bioquímicas Hipótesis Virales Hipótesis derivadas del Neurodesarrollo Hipótesis Neurodegenerativa Disfunción neuronal gabaérgica Anormalidades cromosómicas Alteraciones del metabolismo de Lipoproteínas Producción de citoquinas TH2

Hipótesis Dopaminérgica Existe una forma de adaptación química a la medicación

antipsicótica conocida como “psicosis supersensitiva” Puede ser resultado de una elevada actividad dopaminérgica en

las vías mesolímbicas y mesocorticales en respuesta a bloqueo crónico de D2

Este tipo de psicosis es actualmente mas común en los pacientes con buen pronostico

Algunos estudios post-mortem de pacientes crónicos tratados hablan de un incremento en la densidad de D2 mientras que en otros estudios no se encuentra este incremento

Finnish y col (2003) estudiaron esquizofrénicos con mala respuesta a antipsicóticos típicos eran mas propensos a tener una menor actividad de MAO-A y COMT

Hipótesis Glutamatérgica Faber y cols. (2003), modelo basado en la hipofunción del

receptor NMDA-glutamato que provoca una disminución de la inhibición GABA de las proyecciones corticales excitatorias

Antagonistas NMDA como la fenciclidina (bloqueada por Clozapina y Lamotrigina) causan trastornos del pensamiento, percepción y conducta de tipo psicotico que no responden totalmente a los antagonistas D2

Estudios recientes con RM en esquizofrénicos paranoides dx hace 6 años demostraron un elevado glutamato en regiones prefrontales e hipocampo comparado con controles.

Papel de la Serotonina en la Corteza Prefrontal (CPF)

la CPF se inerva densamente por axones serotoninérgicos y que expresa algunos receptores para la 5-HT en alta densidad, principalmente los receptores 5-HT1A y 5-HT2A

Además, agonistas no selectivos de los receptores 5-HT2A, como LSD, poseen propiedades alucinógenas,

Los antipsicóticos atípicos presentan un perfil de actividad farmacológica distinto de los antipsicóticos convencionales, bloqueadores de los receptores de dopamina D2.

M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004

Papel de la Serotonina en la Corteza Prefrontal

Recientemente se ha relacionado al receptor 5-HT2A localizado en la CPF con la memoria operativa y se han asociado distintos alelos con la capacidad memorística en humanos.

Los antipsicóticos atípicos son igual o más efectivos que los fármacos convencionales y presentan una mayor afinidad por el receptor 5-HT2A que por los receptores D2

Esta menor afinidad por los receptores D2 se traduce en un menor bloqueo de las acciones de la dopamina en la vía nigroestriatal y, en una reducción drástica de los efectos secundarios motores.

M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004

Hipótesis Neurodegenerativa Al menos un subgrupo de pacientes presenta una

disminución del volumen cerebral mayor de lo esperado en los primeros años de enfermedad.

Cortisol secundario al estrés pueden producir muerte neuronal o disminución de la neurogénesis en áreas cerebrales como el hipocampo.

Es frecuente encontrar en la esquizofrenia en estudios de neuroimagen dilatación de ventrículos laterales y atrofia de corteza frontal y temporal.

Progresión hacia sintomas negativos Ausencia de gliosis (pérdida neuronal por apoptosis)

Gur y cols., 1998; Lieberman y cols., 2001; Mathalon y cols., 2001; Thompson y cols., 2001

Reducción de Sustancia Blanca En los pacientes con esquizofrenia se han observado reducciones en

el volumen de la sustancia blanca, pero no en sus familiares asintomáticos

Tanto en los pacientes de esquizofrenia como en los de trastorno bipolar se observó una clara reducción de los genes clave relacionados con los oligodendrocitos y los relacionados con la mielina

Se ha sugerido que una mielinización inadecuada por falta de un desarrollo normal o ruptura de la mielina en áreas frontales y de asociación puede contribuir a la progresión de síntomas después de la aparición de la enfermedad.

Lo anterior es apoyado por la similitud de las manifestaciones clínicas de algunas enfermedades de la sustancia blanca, como la leucodistrofia metacromática y el síndrome de eliminación del 22q11 con la esquizofrenia.

Alteraciones del Metabolismo de las Lipoproteínas

La asociación de la esquizofrenia con alteraciones en proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos como las apolipoproteínas D, E y L

Algunos de los antipsicóticos atípicos parecen aumentar las concentraciones de apolipoproteína D en el cerebro, por lo cual se ha sugerido que estas drogas pueden producir efectos terapéuticos e influir en el metabolismo anormal de lípidos y en la mielinización

Lipoproteína D La expresión de la apo D aumenta en el suero y el cerebro de los

sujetos con esquizofrenia y trastornos bipolares, y actúa de nuevo como marcador de dichas patologías nerviosas.

La primera relación de la apo D con este tipo de patologías surgió de los estudios realizados sobre el estriado de roedores tratados crónicamente con un fármaco neuroléptico, la clozapina.

Los animales tratados presentaban un aumento en la expresión de la apo D en diversas regiones de la sustancia blanca. Mayormente en los astrocitos.

Existen diferencias regionales de acumulación de apo D en el SNC entre los pacientes con esquizofrenia y aquellos con trastorno bipolar

Interneuronas Corticales Gabaérgicas

el malfuncionamiento de las interneuronas se ha asociado con la esquizofrenia y con algunos tipos de trastorno bipolar (también implicada la mielinización)

La corteza prefrontal de esquizofrénicos, por ejemplo, presenta una reducción significativa de los terminales inhibidores de las células en candelabro un tipo de interneurona gabaérgica sobre las neuronas piramidales.

Defectos en la transmisión gabaérgica cortical parecen estar relacionados con otras formas de psicosis, como aquellas que aparecen asociadas a algunos tipos de epilepsia o al consumo de drogas, o aquellas relacionadas con el parto y la menopausia

Estudio de la Universidades Rockefeller y de New York

Se inyectaron ratas de laboratorio con anfetaminas, LSD o PCP (fenciclidina), y se producían síntomas parecidos a los de la esquizofrenia.

Cada compuesto parecía anular una ruta distinta a una proteína llamada DARPP-32, que aparentemente activa las rutas que causan los síntomas de la esquizofrenia.

En ratones con borrado genético de DARPP-32 no se producían los síntomas de esquizofrenia

Embarazo Y Parto Complicaciones en embarazo y parto multiplican 2 y 3

veces el riesgo de padecer esquizofrenia La hipoxia perinatal ocurre en el 20%-30% de los

esquizofrénicos, si se comparan con la tasa del 5% al 10% en la población general.

El riesgo de daño cerebral intrauterino aumenta si la mujer embarazada contrae una enfermedad vírica, luego de epidemias de gripe, sarampión o varicela aumentan los casos de esquizofrenia

Durante el 2° trimestre de embarazo el cerebro sufre alteraciones de su desarrollo que da lugar a síntomas cuando tienen que usarse áreas disfuncionales en la adolescencia

Neurodesarrollo Excesiva poda sináptica (30-40% adolescencia) 50-

80% esquizofrenia, mecanismo productor de ALUCINACIONES; ↓ el metabolismo cerebral

Disbindina formación mantenimiento de sinapsis Neurorregulina promueve la migración y diferenciación

celular y modula plasticidad sináptica Calcineurina plasticidad dependiente de NMDA Proteína G crecimiento axonal y formación de sinapsis

en cerebro adulto Reelina regula plasticidad y síntesis de NT

Niveles de Interferón en pacientes esquizofrénicos

Se estudiaron 112 pacientes crónicos del hospital de la Habana, con menos de 50 años, con 3 o más episodios

Se obtuvieron 9 + 1 con titulo aceptable y 8 con titulo bajo; 8 correspondían a forma paranoide y 1 a catatónica (> titulación)

Todos los pacientes estaban en tto. con psicofármacos, habiendo recibido electroshock anteriormente

La pobre respuesta de producción de interferón puede explicar la replicación viral ya que normalmente son destruidos por el organismo

Meza, González, Aguilera,

Niveles de interferón en pacientes esquizofrénicos

Esta pobre respuesta indicaría la presencia de un antígeno viral en el SNC del paciente esquizofrénico quienes parecen tener alterados los mecanismos de respuesta inmunológica

Podría tratarse de 2 agentes virales, uno provocando lesiones neuronales y otro afectando la respuesta inmune

En la forma catatónica se obtuvo el mayor titulo de interferón, antiguamente era la mas vista, hoy en día es muy rara, se podría deber a cambios genéticos en las cepas virales que a su vez determinan cambios en las características clínicas o una ↑ respuesta inmune.

Meza, González, Aguilera

Alteraciones en plaquetas de la sangre de esquizofrénicos

La presencia de grandes vacuolas (flechas) que se relacionan con las plaquetas. Estas vacuolas, en ocasiones, presentan en su interior partículas de forma hexagonal, semejantes a VIRUS, glucógeno y restos de membranas.

Hipótesis Del Virus Del Herpes Simple

Cada día hay más elementos a favor de la hipótesis viral de la esquizofrenia, especialmente en relación con el herpes simplex como el candidato más probable entre los agentes causales como:

El neurotropismo positivo de este virus por el lóbulo temporal (asiento del sistema límbico)

Su característica forma de evolución en brotes y remisiones, como sucede en el cuadro clínico de la esquizofrenia

Hipótesis Del Virus Del Herpes Simple

Su capacidad de permanecer latente en el sistema nervioso central

Un incremento de anticuerpos contra el herpes simplex hominis tipo I que ha sido observado en pacientes

La presencia de partículas con características morfológicas y antigénicas características (en estudios de microscopía electrónica en pacientes, fetos y animales inoculados)

VIRUS DEL HERPES SIMPLE

Partícula intranuclear con morfología viral en la amígdala izq. En una esquizofrenia

paranoide (núcleo y corteza)

Particles with viral morphology: below, herpes simplex virus. Above (arrow) particle observed in schizophrenia.

The image below is from Dennis Kunkel's excellent Microscopy Science and Photography Through a Microscope

Antipsicótico resulta eficaz para tratar la gripe aviar (SRAS) Científicos chinos y europeos han identificado un

medicamento que puede combatir el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS) o neumonía atípica.

Según estos expertos, "Cinanserin", utilizado desde los 70 para tratar la esquizofrenia, ha dado buenos resultados en las pruebas contra el coronavirus causante de la enfermedad, provocando fuerte inhibición de la replicación viral del coronavirus

Cinanserin monohidroclorhidrato es un antagonista serotoninérgico, anticolinérgico, con limitado efecto antihistamínico, y actividad inmunosupresora

Clorpromazina eficaz parqa combatir los priones (Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob)

Clorpromazina y quinacrina impidieron que las proteínas priónicas normales se transformaran en las formas que causan enfermedad, "los fármacos curaron las células infectadas"

La quinacrina y la clorpromazina no atacan al prión, sino que protegen a las proteínas de la membrana celular susceptibles de ser infectadas, ocultándolas

a las tres semanas de tratamiento los priones habían desaparecido del cultivo celular.

El resultado es positivo tanto si se usa uno de los fármacos por separado o los dos a la vez, aunque la quinacrina se ha mostrado diez veces más potente.

Esquizofrenia y Epilepsia Epilépticos tienen el doble de probabilidades de

desarrollar esquizofrenia En Dinamarca se estudiaron 2,27 millones de personas,

mostrando un estrecho vínculo entre epilepsia y esquizofrenia

tanto la historia familiar de psicosis como la de epilepsia fueron factores de riesgo significativos para el desarrollo de esquizofrenia

El riesgo de sufrir esquizofrenia en epilépticos fue mayor en función del incremento de la edad

Todo epiléptico está en riesgo de esquizofrenia Esto podría deberse a causas genéticas o

medioambientales comunes

Inhibidores de la Cox-2 La Cox-2 se expresa en cerebro, riñones y útero La prostaglandina (PG) E2 induce respuesta inmune tipo

Th2, lo cual resulta en la producción de diferentes interleuquinas (IL) como la IL-6 y la IL-10.

Se ha descrito la presencia de IL-4 en LCR de pacientes esquizofrénicos y no en controles sanos

Clozapina ↓ la producción de IL-10, ↑ IL-6 en relación a duración de enfermedad, síntomas negativos y resistencia al tto.

En esquizofrenia predominaría la producción de citoquinas Th2

Tratamiento con risperidona y celecoxib tuvieron menor insomnio y efectos extrapiramidales ( 1° episodio psic.)

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Gen 5

Gen 6

GenotipoB

GenotipoC

GenotipoD

Genotipo

AEsquizofrenia

Trastornobipolar

Psicosiscicloide

Esquizoafectivos

Embarazo Parto Nutrición Virus Alteraciones

cognitivas Ansiedad

social Aislamiento Ideas

abstractas Estrés Drogas Otros

Principales hallazgos en esquizofrenia:Aumento del volumen de los ventrículos laterales y del tercer ventrículoAumento del LCRMenor volumen del hipocampoMenor volumen del giro temporal superior (correlación con síntomas positivos)Falta de la lateralidad normal de los hemisferios cerebralesAumento de los caudados con antipsicóticos convencionales (reversibles con tratamiento con clozapina)

Resonancia Magnética Nuclear

Principales hallazgos en esquizofrenia:Hipofunción prefrontal durante la activación cognitivaAumento de flujo en lóbulo temporal izquierdo en pacientes con alucinacionesCorrelatos neurofuncionales para cada una de las tres dimensiones sintomáticas principales de la esquizofrenia: positiva, negativa, desorganizada (Liddle y cols., 1992)

Tomografía por Emisión de Positrones (PET)

“Maestro, quíteme la piedra, me llamo Lubbert Das” El Bosco, siglo XVI

"Somos una escultura biológica dinámica. Nos esculpimos en la trama de nuestras neuronas con el cincel de los acontecimientos. Somos únicos, irrepetibles, irreversibles, tanto como un diamante en bruto lo es luego de ser tallado”.

* “Los circuitos tálamo-corticales son el asiento anátomo-funcional de la conciencia humana”.

Dr. Sergio Strejilevich “la cuestión mente-cuerpo” Congreso Atlántico de Psiquiatría Dic/2006 Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro