Aines

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1

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Anti-inflamatórios não-esteroidais

(AINEs)

Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado

Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro

Ações farmacológicas

anti-inflamatórios

analgésicos

antipiréticos

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2

calor rubor edema dor Perda da função

SÍNTESE DE EICOSANÓIDES

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3

Síntese de eicosanóides e efeitos dos

AINES

Enzimas Específicas em Determinados

Órgãos ou Tecidos

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4

Enzimas Específicas em Determinados

Órgãos ou Tecidos Efe

ito

s d

as

pro

sta

gla

nd

ina

s

proteção da

mucosa gastrointestinal;

controle do fluxo sanguíneo

renal;

homeostasia;

respostas autoimunes;

funções pulmonares e

do sistema nervoso central;

cardiovasculares e

reprodutivas

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5

Ciclo-oxigenases

COX-1 Constitutiva

TGI, rins e plaquetas (função homeostática)

Outras funções

Agregação plaquetária

Diferenciação de macrófagos

COX-2 Induzida

em céls inflamatórias quando ativadas por IL-1 e TNF-α

Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)

Importância renal

Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)

COX-3 (?)

Splicing alternativo de COX1

variante presente no SNC

Ação dos Prostanoides:

PGE2

Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal

Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal

Receptores EP3: inibi inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano.

PGI2:

Inibição da agregação plaquetária

Vasodilatação

Liberação de renina

Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+

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Ação dos Prostanoides:

TXA2:

Vasoconstrição


Broncoconstrição

PGF2α:

Contração do miométrio nos seres humanos

Luteólise (bovinos)

Broncoconstrição (gatos e cães)

PGD2:

Vasodilatação

Inibição da agregação plaquetária

Relaxamento uterino

Relaxamento do músculo gastrointestinal

Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários

Dor

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DOR

é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão

frequente da procura de auxílio médico

1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina

incapacitação total ou parcial.

Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente

Conceito da dor

Dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com

lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo desse tipo de

dano.” (International Association for the Study of Pain Pain)

→ Nocicepção refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por

estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)

quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).

→A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores

Critérios de Classificação da DOR

Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica

Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)

Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita

Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à

analgésicos convencionais

Topográfico Localizada e generalizada

Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral

Intensidade Leve: preferencialmente AINEs

Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada

não responsiva): Opiódes

→ Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. rico,

disestesias

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Mecanismo da Dor

DOR

Nociceptores Polimodais (NPM) →estímulos mecânico, térmico,

químico

-Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas →sensibilização dos NPM

(hiperalgesia)

Bradicinina, Histamina + NPM → Σ fibras aferentes →SNC

Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal →

Tálamo

Mecanismo da Dor

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Teoria do

Sistema de Comporta

da Dor

Inibidores da COX

Mecanismos da

dor e as vias de

sinalização

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Na dor

PGI2

Sensibilização rápida de curta duração

As PGLs produzem hiperalgesia

PGE2 PGD2

Sensibilização de inicio lento e de duração

prolongada

A intensidade da dor depende da quantidade e variedade de

mediadores liberados

PGL + Histamina = Dor leve

PGL +Bradicinina = Dor moderada

PGL +Bradicinina + Histamina = Dor intensa

Efeito Analgésico

Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia

Em combinação com opioides→↓dor pós-operatória

Alívio de cefaléia →↓efeito vasodilatador das PGssobre vasos cerebrais

Lesão

tecidual,

Inflamação

PGE2 e PGI2

Sensibilização

dos nociceptores

AINES

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Inflamação

Inflamação

“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta

inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e

lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a

resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer

benefício aparente”

(GOODMAN, 1996)

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REAÇÃO INFLAMATÓRIA

Resposta Inata não adaptativa

- Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral

Multifatorial

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Inflamação

1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a

uma agressão local de origem:

Externa

• infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações

Interna

• doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do

colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)

2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e

reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)

-

Inflamação

- Desencadeado por vários estímulos

(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes

físicos)

Nível macroscópico: 4 sinais

Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor

(Rubor, Tumor, Calor e Dor)

• Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e da

permeabilidade vascular

• Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células

fagocitárias

• Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose

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Inflamação

Mediadores químicos nos processos inflamatórios:

1) Aminas (Histaminas)

2) Lipídios (Prostaglandinas)

3) Peptídeos (Bradicinina)

Inflamação

Prostaglandinas:

Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidadesmuito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida.Não circulam no sangue em concentrações significativas.

Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a

agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema

imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).

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Efeito Anti-inflamatório

Redução dos produtos da ação da ciclo-oxigenase que atuam sobre

componentes da resposta inflamatória e imune:

Vasodilatação

Edema

Dor

Mecanismo de ação AINES

AINEs

Inibição da COX-1

Efeitos colaterais

TGI, Rins

Inibição da COX-2

Efeitos anti-inflamatórios

Fármacos seletivos para a COX-2

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Mecanismo de ação

Ácido Araquidônico

COX-1

Prostaglandinas

Citoproteção GI


Função renal

COX-2

Prostaglandinas

Inflamação

Dor

Febre

COX-2

Inibição específica

fisiológico estímulos inflamatórios

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- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor

- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador

no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em

que a temperatura corpórea é mantida

Mecanismo de Ação dos AINE

Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a

lipoxigenase nem outros mediadores da

inflamação.

Indicações terapêuticas

Anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.

São as drogas de primeira escolha no tratamento dedoenças reumáticas e não-reumáticas como, artritereumatoide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nassequelas de traumas e contusões e ainda nos pós-operatórios.

Dor leve e moderada propriedades analgésicasprolongadas

Diminuem a temperatura corporal elevada sem provocardependência química.

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Temperatura corpórea

Regulação da temperatura corporal

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Febre e efeito dos antipiréticos

Efeito Antipirético dos AINEs

Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e

produção de calor

Reação inflamatória Macrófagos IL-1

(-) PGE2

Hipotálamo

X

↑ set-point da toC

Aspirina, Paracetamol(Acetominofeno)e Dipirona(Metamizol)

AINES

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20

An

alg

és

ico

s a

nti

pir

éti

co

s


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AAS: inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase – COX 1 (plaquetas,

estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc),

Propiciam a transformação do AA em PGH2, precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a,

PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxano A2 (potente agregante

plaquetário e vasoconstrictor).

Importante: as plaquetas produzem a PGH2, responsável pela liberação do TXA2 .

O TXA2 tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das

células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação

plaquetária.

O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do

AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à

estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração

em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da

aspirina).


PGI2 x TXA2

COX2

COX2

AINES

COX2

seletivo

Endotélio

Antiagregante

e

vasodilatador

AA

PGG2

PGI2

AA

PGG2

PGI2

AA

PGG2

TXA2

Vasoconstrição

Agregante

(-)

Plaqueta

COX1

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Farmacologia dos AINES

Farmacologia dos AINES

ANTINFLAMATÓRIA

- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação

- Reduz mediadores químicos do sistema da

calicreína

- Inibe a aderência dos granulócitos

- Estabiliza lisossomas

- Inibe a migração de leucócitos

polimorfonucleares e macrófagos para os sítios

onde há inflamação.

ANTIPIRÉTICAEFEITO ANTIPIRÉTICO:

Reduz a temperatura corporal elevada

Bloqueia a produção de prostaglandinas

induzida pelos pirogênios

Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1

Inibição da ação

sensibilizante das PG

Inibição da síntese do tromboxano.

Inibem a agregação plaquetária e

prolongam o tempo de

sangramento

ANALGÉSICO

ANTIPLAQUETÁRIO

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Usos Terapêuticos

Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes

sobre essas atividades.

1.1. Analgésicos

• Dor leve a moderada

• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC

• Aliviam a dor relacionada à inflamação

• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da

bradicinina, histamina, outros mediadores químicos

1.2. Antiinflamatórios

• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-

reumatóide, osteoartrite, etc)

1.3. Antipiréticos

• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro

termorregulador está alterado

• Causa: de prostaglandinas

• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos

estados febris

• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos

tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)

1.4. Dismenorréia Primária

• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode

causar cólicas fortes.

Usos Terapêuticos

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Ação antiinflamatória

-Inibe a enzima ciclooxigenase

- As aines apresentam variáveis seletividade para

( COX-1 e COX-2)

-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos

que agrava o processo inflamatório

- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +

abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e

portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos)

os glicocorticóides também bloqueiam a COX2

Efeitos renais

1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a

reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.

2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs –

vamos observar aumento da volemia.

- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal

nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um

efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal

- mas são potencialmente perigosos em pacientes com

ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos

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Efeitos sobre o TGI

Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos

GI graves principalmente:

1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS

2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)

3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)

OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS

LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)

1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível

renal

2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO

ROFECOXIB.

Efeitos cardiovasculares

1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação

plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)

2. Anemia por sangramento

Efeitos sobre o sangue

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Farmacocinética

A maioria dos AINES são ácidos fracos facilmente

absorvidos no trato gastrointestinal,

Picos de concentração entre 1-4h.

Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95-

99%)

Metabolismo hepático

Excreção renal.

Efeitos Colaterais Distúrbios gastrointestinais

PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.

Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida

Dispepsia, diarreia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento

gástrico e ulceração

Reações cutâneas

Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)

Efeitos renais adversos

PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal

Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal

(⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado

Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea

Broncoespasmos em indivíduos asmáticos

Efeitos cardiovasculares -mais com inibidores de COX2

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Efeitos adversos

Efeitos gastrointestinais

estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal eúlcera gástrica

Os inibidores seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos.

Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravarproblemas renais em paciente idosos, com ICC, diabéticos, cirróticos,dentre outros.

Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade.

Relacionado a uma elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito maisevidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas.

Ulceração e intolerância gastrointestinais

- sangramento e anemia

Bloqueio da agregação plaquetária

- pela inibição da síntese de Tx

Inibição da motilidade uterina

- pela inibição da síntese de PG

- prolongamento da gestação

Reações de Hipersensibilidade

Efeitos adversos

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Classificação dos AINES

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Salicilatos

Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal

* Ácido Acetilsalicílico

Pirazolônicos

Butazonas, dipirona

Paraminofenol

Fenacetina

Paracetamol = Acetominofen


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30


Ácido indolacético

Indometacina, Sulindaco

Ác. Heteroarilacético

Ibuprofeno, Naproxeno

Fenoprofeno, cetoprofeno

Ác. Arilpropiônico

Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco


Ácido enólico

Piroxican, Meloxican, Tenoxican

Outros (inibidores seletivos da COX-2)

Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe

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INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX

Inibidores não-seletivos da COX

AAS

Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases

Efeitos farmacológicos

- antiinflamatórios

- analgésicos

- antipiréticos

- antiplaquetários

Intoxicação

- Salicilismo

- Síndrome de Reye em crianças

Contra-Indicação

- Pacientes hemofílicos

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AAS

Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2

Utilizado também em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-

plaquetária(baixas doses)

Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da

COX-2 podem ser mais eficazes)

Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de

Alzheimer e tb retarda seu início

Diarreia induzida por radiação

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)Efeitos colaterais

Doses terapêuticas

Sangramento gástrico mínimo

Doses altas

Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)

↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-)

Doses tóxicas acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)

Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye

Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de

mortalidade de 20-40%

Interação medicamentosa Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento

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SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com

encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)

QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA

(influenza)

Efeitos adversos Aspirina

Normal Aspirina

Mucosa gástrica

Toxicidade do AAS

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ACETAMINOFENO

• Inibição reversível das ciclooxigenases

• Efeitos farmacológicos

- analgésicos

- antipiréticos

• Intoxicação

- aguda: lesão hepática fatal dose-dependente

- antídoto: N-acetilcisteína

Vantagens

• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório

• Não há distúrbio ácido-básico

• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico

• Não produz efeitos nas plaquetas


ACETAMINOFENO

NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL

porque é um inibidor fraco da COX na presença de

peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco

inflamatório

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Paracetamol

Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais

utilizado

Não tem ação anti-inflamatória

Efeitos colaterais

Dose terapêutica

Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)

Dose alta

Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal

Dose tóxica

2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima

Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, podendo

ocorrer também toxicidade renal

DICLOFENACO

Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das

concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos

leucócitos

Efeitos farmacológicos

- antiinflamatórios

- analgésicos

- antipiréticos

Apresentações

- comprimidos

- gel tópico

- solução oftálmica

- supositório

- injetável

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Outros AINES COX não-seletivos

Diflunisal

Etodolac

Fenoprofeno

Flubiprofeno

Ibuprofeno

Indometacina

Cetoprofeno

Cetorolaco

Meclofenamato e Ácido Mefenâmico

Nabumetona

Naproxeno

Oxaprozina

Fenilbutazona

Piroxicam

Tenoxicam

Tiaprofeno

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

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COXIBEs

Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação

Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios

Menos efeitos colaterais gastrointestinais

Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)

COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal

Fármacos:

- Celocoxib (Celebrex®)

- Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)

- Rofecoxib (Vioxx®)

COXIBEs

São tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento dainflamação e sintomas associados.

Como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têmpropriedades antitrombóticas.

Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos,propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 emrelação ao coração são:

propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombóticona superfície endotelial,

perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemiamiocárdica e no infarto do miocárdio.

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Comparação da seletividade dos agentes anti-

inflamatórios não-esteroidais para isoenzimas

da ciclo-oxigenase

Analgésicos e Anti-inflamatórios Não-esteroidais

Fármaco t 1/2

Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias

Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI

Paracetamol 2-4 h Não é anti-inflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade

Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI

Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI (cefaleia, tontura); 1a. escolha espondilite anquilosante

Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos;Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)

Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxame semelhante, de ação curta, menos seletivo

Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2

efeitos cardiovasculares

EtoricoxibLumiracoxib

24h12-24h

Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares

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Aines