Alternativas terapéuticas en el tratamiento pde la urgencia hemorrágica

XVII Curso de Introducción a la Farmacoterapia con Hemoderivadosp(Barcelona, 22-25/04/2013)

J é A S l ttiJosé Aznar SalattiDirector Médicojose.aznar@cslbehring.com www.cslbehring.com

Objetivos de la presentaciónObjetivos de la presentación

• Detectar los factores de riesgo implicados en el sangrado quirúrgico y traumático y las posiblessangrado quirúrgico y traumático y las posibles herramientas de monitorización

• Plantear intervenciones farmacológicas que permitan preservar la hemostasia en la urgencia hemorrágica

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Traumatología: la causa más f t d t d b j

hasta el 80% mueren por hemorragia incontroladafrecuente de muerte, por debajo

de 34 años , en Estados Unidos(Sauaia et al. 1995, J Trauma)

hemorragia incontroladaalrededor de un 65% mueren después de su ingreso hospitalario(National Academy Press, 1999)( y , )

Cirugía cruenta: morbi-mortalidad gasociada a hemorragia(McCluskey et al. 2007, Liver Transplantation)

La monitorización de la coagulación es de importancia crítica para controlar la hemorragia

3

hemorragia(Charbit et al. 2007, J Thromb Haemost)

Dos situaciones• Hemorragia masiva en paciente con coagulación “normal”

cirugía cardiovascularcirugía músculo-esquelética

hemorragia post-partopolitraumatismo

sangrado digestivo

hasta el 15% de pacientes politraumatizados8-10% de las muertes en Europa

(mortalidad general 0,707%, ~200.000/año, INE 2007)sangrado digestivocirugía de urgencias España: 20.000 – 30.000 casos

• Hemorragia masiva en paciente tratado con anticoagulantes oralesorales

1-2% de la población(España: 400 000 800 000) 1-2% de pacientes tratados con cumarinas con (España: 400.000 – 800.000) problemas potenciales de sangrado:

España: 8.000 – 16.000 casos

4

Fibrinógeno (FIB) y plaquetas (PLT) en pacientes en hemodilución normovolémica (cirugía medular)

McLoughlin TM et al. Anesth Analg 1996Mittermayr et al. Anesth Analg 2007; 105:905-917Levy et al Anesth Analg 2012; 114:261 274

5

Levy et al. Anesth Analg 2012; 114:261-274

Secuencia de las concentraciones de los factores de coagulaciónSecuencia de las concentraciones de los factores de coagulacióncríticos con el volumen de las pérdidas sanguíneas (PS):

Fibrinógeno (<1g/L) PS 142% (117-169)Fibrinógeno (<1g/L) PS 142% (117-169)

Protrombina (20%) PS 201% (160-244)

F t V (25%) PS 229% (167 300)Factor V (25%) PS 229% (167-300)

Factor VII (20%) PS 236% (198-277)

La hemostasia queda comprometida cuando se reduce la actividad de los factores en 1/3

Plaquetas (50.000) PS 230% (169-294)

factores en 1/3El descenso de fibrinógeno es marcador temprano de la gravedad de la hemorragia post-partoFrente a una tendencia de aumento de sangrado: administración de PFC y plaquetas (proporciones?)

6Hippala ST. Vox Sang 1998; 74 (Suppl 2): 399-407Charbit et al. J Thromb Haemost 2007; 5:266-273

Blome et al. Thromb Haemost 2005; 93:1101-1107Sorensen. BJH 2010; doi 10.1111/j.1365-2141.2010.08208.x

Tratamiento de la coagulopatía en cirugía

??

?

Hardy et al. Can J Anaesth 2004; 51:293-310

7

y ;McCluskey et al. Liver Transplantation 2006; 12:1584-1593Sorensen. BJH 2010; doi 10.1111/j.1365-2141.2010.08208.xSolomon et al. Thromb Res 2011; doi 10.1016/j.thromres.2011.02.022

Tratamiento de la coagulopatía en cirugía y sangrado masivosangrado masivo

Act Anestesiol Reanim 2006; 16:78-83

8

9 Spahn et al. Critical Care 2007; 11:R17 (1-22)Rossaint et al. Critical Care 2010; 14:R52 (1-29)

Leal-Noval et al. Rev Esp Anestesiol Renim 2013; doi 10.1016/jredar.2012.12.003

Manejo clásico del sangrado masivo

¿Qué ocurre cuando un paciente sangra durante el perioperatorio?:perioperatorio?:

• Se envía una muestra de sangre al laboratorio y se solicitan productos al banco de sangre (PFC CH PQT)banco de sangre (PFC, CH, PQT)

• Los resultados de laboratorio están disponibles en 45-60 min• Los productos de banco de sangre necesitan 30-60 min de preparación

(pruebas cruzadas, descongelación, registros) • Durante la espera el paciente continua sangrando• Durante este intervalo no se administra medicación específica para controlarp p

la coagulación (antifibrinolíticos, protamina)• El resultado, a menudo, es shock hemorrágico

10

Manejo clásico del sangrado masivo

Desventajas de la terapéutica con PFC y plaquetas

• Retrasos en el inicio del acto trasfusional (descongelación, transporte)• Terapéutica no estandarizada ni controlable• Reacciones adversas graves asociadas a la transfusión:Reacciones adversas graves asociadas a la transfusión:

• TRALI (transfusion-related acute lung injury)• Otras reacciones inmunológicas (HLA, anticuerpos)• Sepsis (contaminación bacteriana)• Sepsis (contaminación bacteriana)

• Riesgos de confusión en CH (1:10.000)• Productos no sometidos a inactivación viral

Pé did d ti id d d f t• Pérdidas de actividad de factores• Estabilidad limitada (plaquetas, 5 días; CH, 21 días)

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Patrones de tratamientoISICEM M k t R h 2008ISICEM Market Research, 2008

Necesidades no cubiertas para el tratamiento de hemorragias graves

24%

16%

13%

Mejor acceso / disponibilidad

Prueba de eficacia

Más opciones / alternativastratamiento de hemorragias graves

• Mejor acceso y disponibilidad de factores de coagulación

13%

11%

9%

p

Inicio más rápido de actividad

Sin efectos adversos / trombogenicidad

Coste / tratamiento caroacto es de coagu ac ó• Pruebas de eficacia más

específicas• Inicio más rápido de actividad

9%

9%

4%

Monitorización

Parámetros de control / diagnóstico específico

Recomendaciones claras

3%Mejor concentración

International Symposium on Intensive and

12

International Symposium on Intensive and Emergency Medicine, Bruselas

Patrones de tratamiento

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Eficacia de PFC“Is FFP clinically effective?” A systematic review of randomized trials.57 estudios: beneficio contrastado sólo en 5 estudios

Stanworth SJ BJH 2004

“El papel profiláctico del PFC para reducir las pérdidas sanguíneas y i l l tí i í dí ” R i ió i t áticorregir la coagulopatía en cirugía cardíaca” Revisión sistemática.

6 estudios: sin efectos sobre las pérdidas sanguíneasCasbard AC Anaesthesia 2004

“When compared with cryoprecipitate & FFP, fibrinogenconcentrate offers standardized fibrinogen content, fasterreconstitution and improved efficacy”reconstitution and improved efficacy

Sorensen & Bevan 2010

Dos estudios retrospectivos en USA y Escandinavia han sugerido que la exposición a más de 6 unidades ABO compatibles aumentan la tasa de complicaciones y sepsis en un 70% limita launidades ABO compatibles aumentan la tasa de complicaciones y sepsis en un 70%, … limita la eficacia y seguridad de los conceptos ‘formula-driven’ en pacientes con sangrado masivo.

Görlinger et al 2012

14

Pruebas de diagnóstico y monitorización específicas:

• Escaso poder predictivo de las pruebas clásicas• Pruebas de mejor rendimiento para conocer el riesgo de sangrado

Tromboelastometro - ROTEM

15 Shoren-Lesserson. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9:41-52

Rotem/HaemoscopeParameters

10 min

Parameters

clot

) [

mm

]

MODELO “TERAPÉUTICO”

xim

um c

ess

(MA

)

lysi

s

20 m

m

60 m

m

90 m

m

max

firm

neAprotininEA-Caprylic Acid

Fibrinogen,PlateletsPCC,FFPF-VIII,F-IX,..Novo7 aPCC

16

AcidNovo7,aPCC

17

Antifibrinolíticos administración perioperatoria en diferentes cirugías

Alternativas terapéuticas para el sangrado masivo

• Antifibrinolíticos, administración perioperatoria en diferentes cirugías

• Concentrados de fibrinógeno, con cifras de fibrinógeno entre 1,5-2,0 g/L, o cuando TEG-FIBTEM esté reducido (< 6-12 mm a los 10 min)

• PCC cuando las pérdidas sanguíneas han sido superiores al 200% y• PCC, cuando las pérdidas sanguíneas han sido superiores al 200% y el volumen sanguíneo haya sido reemplazado con sustitutos de plasma

• rFVIIa, cuando no respondan las medidas quirúrgicas y otros componentes transfusionales. Requiere un nivel mínimo de sustrato (fibrinógeno >1g/L)

Leal-Noval et al. Rev Esp Anestesiol Reanim 2013;p ;doi 10.1016/jredar.2012.12.003

Görlinger et al. Transfus Med Hemother 2012; 39:104-113Thomas et al. Anaesthesia 2010; 65:1153-1161

Fenger-Eriksen et al. Br J Anaesth 2005; 94:324-329De Lorenzo et al Anaesth Analg 2006; 102:1194 1200

18

De Lorenzo et al. Anaesth Analg 2006; 102:1194-1200 Fries et al. Br J Anaesth 2005; 95:172-177

Bonik et al. Hämostaseologie 1996; 16: 194-199Martinowitz et al. J Thromb Haemost 2005; 3:640-648

Biss et al. Vox Sang 2006; 90:45-52

Concentrados de Fibrinógeno

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Efecto del fibrinógeno en la recuperación de la coagulopatía dilucional: modelo porcinocoagulopatía dilucional: modelo porcino

• Inducción de coagulopatía dilucional en 14 cerdos

• Administración de 10.0 g de concentrado de fibrinógeno (±CCP)

• Herida hepática (incisiónHerida hepática (incisión estandarizada)

pérdidas sanguíneas supervivencia análisis ROTEM®

(tromboelastografía)

F i t l B J A th 2005 95 172 177

20

Fries et al. Br J Anaesth 2005; 95:172-177Fries et al. Br J Anaesth 2006; 97: 460-467

Pérdidas sanguíneas y supervivencia después de laceración hepática

pérdidas sanguíneas

3000

mortalidad

2000

animales tratados con FIB/CCP: 0%grupo control: 80%

1000

p < 0,001

F2V20

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Fib i ó l j d l iFibrinógeno para el manejo de la urgencia hemorrágica

• No existen estudios comparativos entre PFC crioprecipitado o concentrados• No existen estudios comparativos entre PFC, crioprecipitado o concentradosde fibrinógeno.

• Datos sobre la utilización de fibrinógeno en deficiencias adquiridas empiezana publicarsea publicarse

• En un estudio observacional con 69 pacientes con hipofibrinogenemia grave adquirida, después de administrar una dosis media de 4g se apreció un incremento de fibrinógeno de 1 09 g/L que se correlacionaron con mejoríasincremento de fibrinógeno de 1,09 g/L, que se correlacionaron con mejoríasen los parametros de coagulación y se asociaron con supervivencia a los 7 días

• Un estudio observacional en pediatría (n=43) presentó incrementos similares• Un estudio observacional en pediatría (n=43) presentó incrementos similaresen fibrinógeno

Heindl et al. Anaesthesia 2005; 54:787-790Danes et al. Vox sang 2008; 94:221-226

Fenger-Eriksen et al. Br J Anaesth 2008; 101:769-773F E ik t l J Th b H t 2009 7 795 802

22

Fenger-Eriksen et al. J Thromb Haemost 2009; 7:795-802Haas et al. Anesthesia Analgesia 2008; 106:725-731

Weinkove R Rangarajan. Trans Med 2008; 18:151-157Rahe-Meyer et al. Br J Anaesth 2009; 102:785-792

23

24

falta fibrinógeno hiperfibrinolisis

• sangrado masivo (100% del volumen sanguíneo total) en obstetricia

• actos transfusionales:• 10 CH• 2 M UI Aprotinina, • 4 g de fibrinógeno• 1.500 UI CCP (FIX)

• cirugía (histerectomía) PFC Crioprecipitado Fibrinógeno

• recuperación Fibrinógeno (g/L)* 2,5 15 20Volumen unidad (mL) 250 20 50Fibrinógeno/unidad (mg) 63 300 1000*Sorensen et al. Sem Thromb Haemost 2012; 38:268‐273

25

Ensayos clínicosy

26

Ensayos clínicosy

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Concentrados del complejo protrombínicoprotrombínico

28

¿Cuándo hay que neutralizar la acción de los anticoagulantes orales?anticoagulantes orales?

1) Exceso de anticoagulación sin hemorragia1) Exceso de anticoagulación sin hemorragia2) Sangrado agudo con cualquier nivel de INR3) Cirugía urgente o programada o procedimientos quirúrgicos menores) g g p g p q g

Parar cumarinas 3-7 días (depende del fármaco)

Vit i

3 7 días (depende del fármaco)

PFCVitamina K OpcionesOral 24 h

IV 6-8 h3-6 h

CCP Minutos

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Características de PFC y VIT. Ky

• Contiene todos los factores necesarios• Contiene todos los factores necesarios

PFC

• Contiene todos los factores necesarios• Riesgo de sobrecarga de volumen y transmisión viral• Se necesita tiempo para descongelar y trasfundir el producto• La duración de la infusión debe ser monitorizada de forma

continua

• Contiene todos los factores necesarios• Riesgo de sobrecarga de volumen y transmisión viral• Se necesita tiempo para descongelar y trasfundir el producto• La duración de la infusión debe ser monitorizada de forma

continuaPFC continua• Puede fallar en la reversión completa de la anticoagulación

continua• Puede fallar en la reversión completa de la anticoagulación

•Disponible para vía oral y endovenosa•Disponible para vía oral y endovenosa

Vit. K•Disponible para vía oral y endovenosa•Lista para usar y “barata”•Respuesta lenta e impredecible, no apropiada para urgencias

•Disponible para vía oral y endovenosa•Lista para usar y “barata”•Respuesta lenta e impredecible, no apropiada para urgenciasVit. K

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Dzik W. Curr Hematol Rep. 2004; 3:324-30

IndicacionesDeficiencias congénitas• Insuficiencia de los factores de coagulación II VII, IX, y/o X aislados o

bi dcombinados

Deficiencias adquiridas• Cirugía de emergencia o episodios hemorrágicos durante terapéutica

oral con anticoagulantes cumarínicos

• Episodios hemorrágicos debido al tratamiento o a una sobredosis con anticoagulantes orales antagonistas de la Vit K

• Disminución significativa de los factores del complejo de protrombina y tendencia creciente a hemorragias.

• Profilaxis de la hemorragia en situaciones pre-quirúrgicas

• Papel potencial para revertir el efecto de los nuevos anticoagulantes orales (Rivaroxaban Pradaxa)

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orales (Rivaroxaban, Pradaxa)

¿Cómo debe ser el CCP ideal?¿

Contener todos los factores de coagulación y

Normalización rápida y g y

trombo-inhibidores esenciales

p ysostenida del

INR

Ser fácil y rápido de Segurorápido de

administrarSeguro

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En Europa, la información de producto debe incluir los rangos, de acuerdo con Farmacopea Europea

34Levy et al. Anesthesiology 2008; 109:918-926

EFICACIA Y RAPIDEZ DE ACCIÓN

INR ≤1,3 en 20 minutosINR ≤1,3 en 20 minutos

35 Adaptado de Preston et al. Br J Haematol, 2002

Consideraciones farmacoeconómicaspara el manejo del sangrado masivo

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Consideraciones farmacoeconómicaspara el manejo del sangrado masivo

Finally the choice of hemostatic therapy is ofFinally, the choice of hemostatic therapy is of economic relevance. Irrespective of any

secondary costs of transfusion, analyses of the cumulative costs of hemostatic therapy showed that conventional coagulation management was

l t i i POC id dnearly twice as expensive as POC-guided coagulation management. The mean costs of

hemostatic therapy were on average 3,109 € per patient in the conventional group and 1,528 € per

patient in the POC group.

(Weber et al. Anesthesiology 2012; 117:531– 47)

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Comentarios• El fibrinógeno es uno de los marcadores iniciales de riesgo de hemorragia

perioperatoria

• La eficacia de la tromboelastografía portátil como método de monitorización está reconocida en diferentes procedimientos quirúrgicos

• El sistema es de fácil aplicabilidad en la monitorización perioperatoria

• La información generada es dinámica y es esencial para guiar la terapéutica del sangrado perioperatorio

E t l i d di i b d l id i l• Estamos en el camino de una medicina basada en la evidencia en la que, en lugar de una terapéutica empírica, podremos dirigirla por las necesidadades de los pacientes, en cada momento1

• La terapéutica dirigida parece apuntar a un mejor uso de recursos limitados(hematíes, plaquetas, etc) y de gran valor terapéutico

381Gomes M. Terapêutica de 1ª linha com fibrinogenio permite reduzir a administraçâo de componentes alogénicos em 85%. Hematologia e Oncologia 2013; 1:38-40)Levy et al. Anesthesiology 2008; 109:918-926