Upload
utai-sukviwatsirikul
View
396
Download
12
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Antihormonal Therapy in Breast Cancer., Arunee Dechaphunkul, Manunya Chacranon, Salin Chaiwiriyawong, Patrapim Sunpaweravong , Holistic Center for Cancer Study and Care (HOCC-PSU), Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Songkhla, 90110, Thailand, แหล่งข้อมูล Songkla Med J 2011;29(3):127-142 , http://medinfo.psu.ac.th/smj2/29_3/04-arunee.pdf
Citation preview
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011
Rev
iew A
rticle
127
กÒÃÃกษÒมะàçàตÒ¹มโดยใªยÒตÒ¹ฮอÃโม¹
อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ*ม¹ญยÒ ªÒ¤ÃÒ¹¹·สÅÔÅ ªยÇÔÃÔยะǧศภ·ÃพÔมพ สÃÃพÇÕÃǧศ
Antihormonal Therapy in Breast Cancer.Arunee Dechaphunkul, Manunya Chacranon, Salin Chaiwiriyawong, Patrapim SunpaweravongHolistic Center for Cancer Study and Care (HOCC-PSU), Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Songkhla, 90110, Thailand*E-mail: [email protected] Songkla Med J 2011;29(3):127-142
บ·¤ดยอ: มะเรงเตานมเปนมะเรงทพบมากทสดในผหญงทวโลก เอสโตรเจนเปนฮอรโมนทมบทบาทสำาคญในการเตบโตของเซลลมะเรงเตานม การรกษาดวยยาตานฮอรโมนไดถกพฒนาควบคไปกบการรกษาอนๆ เชน การผาตดรงสรกษาเคมบำาบดและการรกษาทจำาเพาะตอเซลลเปาหมายเพอยบยงการเตบโตและแพรกระจายของเซลลมะเรงในผปวยทมผลการตรวจตวรบฮอรโมนเปนบวกการรกษาดวยการตานฮอรโมนแบงเปน2วธหลกคอ การกำาจดแหลงสรางฮอรโมน เชน การตดรงไขออกทงสองขาง และการใหยาเพอยบยงการทำางานของฮอรโมนทมผลตอการเตบโตของเซลลมะเรงเตานมยาตานฮอรโมนทนำามาใชในการรกษามะเรงเตานมแบงออกเปน4ชนดไดแกยาทขดขวางการจบกนระหวางเอสโตรเจนและตวรบเอสโตรเจนเชนtamoxifenทใชไดทงในผปวยวยกอนและหลงหมดประจำาเดอนยายบยงการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสทเหมาะสมสำาหรบผปวยวยหลงหมดประจำาเดอน ยาทลดความไวของตวรบเอสโตรเจน ซงมกใชในกรณทลมเหลวจากการใชยากลมทกลาวมาในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอน และการใหยาเพอยบยงการหลงฮอรโมน gonadotropins คอfollicle-stimulatinghormone(FSH)และluteinizinghormone(LH)จากตอมใตสมองสงผลใหยบยงการตกไข นอกจากนการนำา tamoxifen มาใชปองกนการเกดมะเรงเตานมในผหญงทมความเสยงสง พบวา
ศ¹ยอ§¤ÃÇมàพèอกÒÃศกษÒแÅะบำÒบดโäมะàç สÒ¢ÒÇÔªÒมะàçÇÔ·ยÒ ภÒ¤ÇÔªÒอÒยÃศÒสตà ¤ณะแพ·ยศÒสตà มหÒÇÔ·ยÒÅยส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·Ã อ.หÒดใหญ จ.ส§¢ÅÒ 90110Ãบต¹ฉบบǹ·Õè 25 ก¹ยÒย¹ 2553 ÃบŧตÕพÔมพǹ·Õè 26 มÔถ¹Òย¹ 2554
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 128
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
ชวยลดการเกดมะเรงเตานมไดแตปจจบนยงไมแพรหลายนกดงนนวตถประสงคของบทความนเพอรวบรวมขอมลทางคลนกทสำาคญของการใชยาตานฮอรโมนในการรกษาผปวยมะเรงเตานมทงระยะตนและระยะลกลาม
¤ำÒสำÒ¤ญ:การรกษา,เตานม,มะเรง,ยาตานฮอรโมน
Abstract: Breastcanceristhemostcommoncancerfoundinwomenaroundtheworld.Estrogenisawellestablishedfactorinbreastcancercellgrowth.Antihormonaltherapyhasbeendevelopedalongwithothertreatmentstrategiessuchassurgery,radiotherapy,chemotherapyandmolecularlytargetedtherapytoinhibitcellgrowthanddistributionofcancercellsinpatientswithhormone-responsivebreastcancer.Themajormodalitiesofantihormonaltreatmentconsistofablativeandadditive therapies. Ablative therapy eradicates the source of hormonal production, for instancebilateraloophorectomy.Asopposedtotheablativetherapy,theadditivetherapyinhibitsthefunctionof hormone that affects the growth of cancer cells.There are four different types of additivetherapyused in breast cancer: selective estrogen receptormodulators such as tamoxifenwhichcouldbeusedinbothpremenopausalandpostmenopausalpatients;aromataseinhibitors,suitableforpostmenopausalpatients;estrogenreceptordownregulators,theoptionforpostmenopausalwomenafterprogressiononpriorantihormonal therapy,andovarian shutdownand removal.Regardingtamoxifen,ithasbeenusedtoreduceriskofbreastcancerinhigh-riskwomen;howeverthisisstillnotwidespreadusednow.Asaresult,theobjectiveofthisarticleistoreviewthesubstantialclinicaldataofantihormonaltherapyinpatientswithbothearly-stageandmetastaticbreastcancer.
Key words:breast,cancer,hormone,therapy
บ·¹ำÒ โรคมะเรงจดเปนโรคทคราชวตคนเปนจำานวนมากทวโลกโดยมะเรงทพบไดบอยทสดในเพศหญงคอมะเรงเตานมซงปจจบนอบตการณเพมสงขนทวโลก(ตารางท1)1 โดยเฉพาะในสหรฐอเมรกา แคนาดา ออสเตรเลยยโรปตอนเหนอและตะวนตก โดยมอบตการณ 67.3-86.3 รายตอผหญง 100,000 รายตอป ในขณะทแอฟรกาและเอเชยมอตราอบตการณ 30รายตอผหญง100,000 รายตอป จากการศกษาทผานมาพบวามะเรงเตานมเปนโรคทสมพนธกบฮอรโมนเอสโตรเจนโดยยงม
การไดรบฮอรโมนมากยงเพมโอกาสในการเกดมะเรงเตานมมากขน เชน ผหญงทมประจำาเดอนเรว (earlymenarche <12 ป) มความเสยงในการเกดโรคมะเรงเตานมเพมขน1.7เทาหรอกลมทหมดประจำาเดอนชา(late menopause) ไมมบตรหรอมบตรเมอมอายมากความอวน เนองจากเมอหมดประจำาเดอนแลวจะมการเปลยนandrostenedioneเปนเอสโตรน(estrone)ทเนอเยอไขมน(adiposetissue)การดมแอลกอฮอลกมผลเพมเอสตราไดออล(estradiol)สงเหลานลวนทำาใหระดบเอสโตรเจนในรางกายเพมขนและเปนปจจยเสรม
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 129
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
ในการเกดมะเรงเตานมทงสน นอกจากน ขอมลจากการสงเกตยงพบวาความรนแรงของโรคลดลงเมอผปวยเขาสภาวะหมดประจำาเดอน จากความรขางตนทำาใหมการพฒนาการรกษามะเรงเตานมโดยการใชฮอรโมนในเรมแรกใชวธการกำาจดแหลงผลตฮอรโมน เชน การตดรงไขออกทงสองขาง (bilateral oophorectomy)การฉายรงสทรงไขการตดตอมหมวกไตออกทงสองขาง(bilateraladrenalectomy)แตวธการเหลานจะเปนการทำาลายแหลงผลตฮอรโมนไปโดยสนเชง ตอมาจงมการพฒนาการใชยาทตานฤทธฮอรโมนเอสโตรเจน (anti-estrogen)เพอเปนทางเลอกทไมตองผาตดลดผลขางเคยงจากการตดอวยวะนนๆและโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทยงตองการมบตรหรอไมตองการ menopause แบบถาวร ปจจบนไดมการนำาฮอรโมนมาใชในการรกษาอยางแพรหลาย แมวาการรกษาดวยวธนจะเปนเพยงการยบยงการเตบโตของเซลลมะเรงไมไดกำาจดหรอฆาเซลลมะเรงและตองใชเปนการรกษาเสรมรวมกบวธการรกษาอนเชนการผาตดรงสรกษาเคมบำาบดเพอกำาจดเซลลมะเรงแตจากการศกษาพบวาการรกษาดวยวธนสามารถชวยยบยงการกลบเปนซำาหรอการแพรกระจายซงทำาใหการพยากรณโรคดขน และเพมอตราการรอดชวตท5ป(5-yearsurvival)ในผปวยทตอบสนองไดเปนอยางดดงนนวตถประสงคของบทความนเพอรวบรวมขอมลทางคลนกทสำาคญของการใชยาตานฮอรโมนในการรกษาผปวยมะเรงเตานมทงระยะตนและระยะลกลาม
อบตÔกÒÃณโäมะàçàตÒ¹ม มะเรงเตานมเปนโรคมะเรงทพบเปนอนดบหนงในผหญงทวโลก ในประเทศไทยพบเปนอนดบทสองรองมาจากมะเรงปากมดลกและยงเปนมะเรงทคราชวตผหญงทวโลกเปนอนดบทสองรองมาจากมะเรงปอดและเปนอนดบท5ของมะเรงทคราชวตคนทวโลกทงชายและหญงมกพบในผหญงอาย30ปขนไปพบมากทสดในชวงอาย 50-60 ป ลกษณะพยาธวทยาทพบบอยทสดคอ Invasive ductal carcinomaอบตการณการเกดโรคมะเรงเตานมพบในชาวตะวนตกมากกวาตะวนออกประเทศทพบมากไดแกอเมรกาฝรงเศสเดนมารกแตแนวโนมการเสยชวตจากมะเรงเตานมเรมลดลงตงแตปพ.ศ.2533ทงนเนองมาจากสามารถตรวจพบไดตงแตระยะแรกและจากการรกษาแบบสหสาขาทมประสทธภาพมากขน ซงรวมถงการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนดวย
สÒàหตแÅะ»จจยส§àสÃÔม 1. พ¹ธกÃÃม (Genetics)การกลายพนธของยนBreastcancer1(BRCA1),Breastcancer2(BRCA2)พบวาการกลายพนธของยนสามารถถายทอดทางพนธกรรมแบบเดน (autosomal dominant) ได2 การกลายพนธของยนBRCA1และBRCA2พบไดประมาณรอยละ 5-10 ของผปวยมะเรงเตานมทงหมดโดยผทมการกลายพนธของยนกลมนมความเสยงตอการเกดโรค (lifetime risk)มะเรงเตานมรอยละ 26-85
ตÒÃÒ§·Õè 1 อตÃÒอบตÔกÒÃณโäมะàç 5 อ¹ดบแÃกใ¹àพศªÒยแÅะหญÔ§¢อ§»ÃะªÒก÷èÇโÅก»‚ พ.ศ. 25501
อบตÔกÒÃณผ»Çยใหม (ÃอยÅะ)
ª¹Ôดโäมะàç ผªÒย ª¹Ôดโäมะàç ผหญÔ§
ตอมลกหมาก 33 เตานม 32 ปอดและหลอดลม 14 ปอดและหลอดลม 12 ลำาไสใหญและลำาไสตรง 11 ลำาไสใหญและลำาไสตรง 11 กระเพาะปสสาวะ 6 มดลก 6
ผวหนงชนดเมลาโนมา 4 รงไข 4
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 130
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
มะเรงรงไขรอยละ16-63ในกลมBRCA1และรอยละ10-27 ในกลม BRCA23 ประวตทควรพจารณาวาอาจมการกลายพนธของยนคอ มสมาชกตงแต 2 คนในครอบครวมประวตมะเรงเตานมกอนอาย50ปมสมาชกในครอบครวเปนมะเรงเตานม 2 ขางหรอมะเรงรงไขทง2ขางหรอมผชายในครอบครวเปนมะเรงเตานมดวย 2. อÒย พบในผหญงวยหลงหมดประจำาเดอนถงรอยละ75 3. »จจยดÒ¹ฮอÃโม¹ เชน มประจำาเดอนตงแตอายนอยหมดประจำาเดอนชาการมบตรชาการใชฮอรโมนทดแทน(Hormonalreplacementtherapy)4 เนองจากเอสโตรเจนเปนฮอรโมนทมบทบาทสำาคญในการเตบโตของเซลลมะเรงเตานมขอมลจากการศกษาพบวาการไดรบฮอรโมนเอสโตรเจนมาก ยงเพมโอกาสในการเกดมะเรงเตานมทมตวรบฮอรโมนเปนบวก (ER-positivebreastcancer)ในทางกลบกนผหญงในวยหมดประจำาเดอนมอตราการเพมขนของมะเรงเตานมเพยงแค1ใน6ของผหญงในวยกอนหมดประจำาเดอน3
นอกจากนยงพบวาการตดรงไขออกทงสองขางโดยเฉพาะในผทมการกลายพนธของยนBRCA1หรอBRCA2ชวยลดความเสยงในการเกดมะเรงเตานมอกดวย5,6 4. กÒÃบÃÔโภ¤อÒหÒÃในประเทศทมการบรโภคอาหารทมไขมนสงพบมะเรงเตานมไดมากกวา แตอยางไรกตาม มหลายการศกษาสรปวาไมไดมความสมพนธกนอยางชดเจน และการบรโภคอาหารไขมนตำากไมไดลดความเสยงในการเกดมะเรงเตานมอยางมนยสำาคญ2ขอมลวเคราะหโดยรวม(pooledanalysis)จาก7การศกษาไมพบความสมพนธระหวางการบรโภคอาหารทมไขมนสงกบการเกดมะเรงเตานมของผหญงในประเทศพฒนาแลว7 นอกจากนมการศกษาแบบสม(randomizedtrial)ในผหญง4,690รายจากประเทศแคนาดา เปรยบเทยบระหวางกลมทไดและไมไดรบการปรกษาดานโภชนาการเพอลดอาหารไขมน เมอตดตามไปอยางนอย7ปพบวากลมทไดรบการปรกษาดานโภชนาการไดรบพลงงานจากไขมนนอยกวาอกกลม
ประมาณรอยละ10แตไมพบความแตกตางของอบตการณการเกดมะเรงเตานมซงเปนปจจยศกษาหลกระหวางสองกลมศกษา(adjustedhazardratio1.19)8อยางไร-กตามการศกษาWomen’sInterventionNutritionStudyในผปวยมะเรงเตานมระยะตนจำานวน2,437รายในประเทศสหรฐอเมรกา พบวาการบรโภคอาหารไขมนตำา(คากลาง33กรมตอวน)ลดการกลบเปนซำาของโรคลงรอยละ24ทระยะเวลาเกน5ป เมอเปรยบเทยบกบผปวยทบรโภคอาหารไขมนสง (คากลาง 51 กรมตอวน)9 การบรโภคอาหารไขมนตำาอาจมประโยชนในดานsecondarypreventionมากกวาprimarypreventionหรอไมคงตองตดตามขอมลจากการศกษาหรอmeta-analysisในอนาคตตอไป 5. แอÅกอฮอÅสมพนธกบการเกดมะเรงเตานมอยางมนยสำาคญ พบวาผทดมวนละ 1-2 แกว จะมความเสยงตอการเกดมะเรงเตานมมากกวาผทไมดมรอยละ 10 การดมวนละ 3 แกวหรอมากกวาจะเพมความเสยงมากกวาผทไมดมรอยละ302 6. ¤ÇÒมอǹในผหญงวยกอนหมดประจำาเดอนพบวาชวยลดการเกดมะเรงเตานม เนองจากความอวนสมพนธกบประจำาเดอนทมาไมปกต แตในผหญงวยหลงหมดประจำาเดอนจะทำาใหเกดมะเรงเตานมมากขนโดยผหญงวยหลงหมดประจำาเดอนทมคาดชนมวลกาย(Bodymassindex;BMI)ตงแต31.1ขนไปจะมความเสยงในการเกดมะเรงเตานมมากกวาผหญงวยเดยวกนแตBMIนอยกวา22.6ถง2.5เทาเนองจากในเซลลไขมนจะมการเปลยนแอนโดรเจน (androgen)ไปเปนเอสโตรเจนโดยเอนไซมอโรมาเตส2
กÒÃÃกษÒโดยใªยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ใ¹มะàçàตÒ¹ม การรกษามะเรงเตานมในปจจบน แบงตามระยะของโรคกลาวคอการผาตดถอเปนการรกษาหลกในการรกษามะเรงเตานมระยะตนรงสรกษาและการรกษาดวยยาไดแกเคมบำาบดการรกษาดวยยาทจำาเพาะตอเซลลเปาหมายรวมถงการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนเปนการ
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 131
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
รกษาเสรม ในขณะทการรกษาดวยยาเปนการรกษาหลกในการรกษามะเรงเตานมระยะกระจาย อยางไร-กตาม พบวาผปวยทไดประโยชนจากการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนตองมผลการตรวจตวรบฮอรโมนเปนบวกคอ ยอมตดตวรบเอสโตรเจนและ/หรอโปรเจสเตอโรนมากกวาหรอเทากบรอยละ1จากการตรวจทางพยาธ-วทยา10
การใชความรดานฮอรโมนในการรกษามะเรงเตานมมมาเวลานานแลว โดยเรมจากการตดอวยวะทผลตฮอรโมน เชน การตดรงไขออกทงสองขาง(bilateraloophorectomy)โดยBeatsonในปพ.ศ.2439 การตดตอมหมวกไตออกทงสองขาง (bilateraladrenalectomy)โดยHugginsและDaoในปพ.ศ.2496 หรอการตดตอมพทอทาร (hypophysectomy)โดยLuftและOlivecronaในปพ.ศ.249611
วธการรกษาโดยใชยาตานฮอรโมนพจารณาเลอกตามสภาวะประจำาเดอน แบงเปน กลมผปวยทหมดประจำาเดอนแลว (postmenopause) และกลมผปวยทยงมประจำาเดอน(premenopause)โดยคำาจำากดความของผปวยทอยในภาวะหมดประจำาเดอนแลว12ไดแก 1. อายมากกวาหรอเทากบ60ปหรอ 2. อายนอยกวา60ปรวมกบไมมประจำาเดอนเปนเวลาอยางนอยหนงปโดยทไมไดรบการรกษาดวยเคมบำาบดยากลมทมผลยบยงการทำางานของเอสโตรเจน(เชน tamoxifen) หรอยาทมผลกดการทำางานของรงไขรวมกบระดบฮอรโมนfollicle-stimulatinghormone(FSH)และestradiolบงชภาวะหมดประจำาเดอนหรอ 3. อายนอยกวา 60 ป และรบประทานยาในกลม tamoxifen อยรวมดวย ตองมคาฮอรโมนFSHและestradiolบงชภาวะหมดประจำาเดอนหรอ 4. ตดรงไขทงสองขางแลวตงแตตน การแบงผปวยออกตามสภาวะประจำาเดอนเนองจากแหลงทมาของการสรางฮอรโมนเอสโตรเจนตางกน กลาวคอ รงไขเปนแหลงสำาคญในการสรางเอสโตรเจนในผปวยทยงมประจำาเดอน ในขณะทตอมหมวกไตเปนแหลงสำาคญในการสรางเอสโตรเจนในผปวย
ทหมดประจำาเดอนแลว โดยตอมหมวกไตจะสรางandrostenedione ซงจะถกเปลยนแปลงขนสดทายกอนจะเปนเอสโตรเจนโดยเอนไซมอโรมาเตสทมอยในเซลลไขมนเซลลกลามเนอและเซลลมะเรงเองการใชยาตานฮอรโมนในการรกษามะเรงเตานมคอการขดขวางการจบกนระหวางเอสโตรเจนและตวรบเอสโตรเจนโดยแบงออกเปน4กลมไดแก 1. Selectiveestrogenreceptormodulators(SERMs) 2. Aromataseinhibitors(AIs) 3. Selective estrogen-receptor down-regulators(SERDs) 4. Ovarianshutdownandremoval
Selective estrogen receptor modulators (SERMs) SERMsทำางานโดยไปแยงจบทตวรบเอสโตรเจน(estrogen receptor) ของเซลลเตานม โดยอาศยtamoxifenhelperproteinมาชวยในการทำางานทำาใหเอสโตรเจนไมสามารถมาจบกบตวรบเอสโตรเจนและออกฤทธได (partial estrogen antagonist) ทำาใหการแบงตวของเซลลมะเรงลดลง (รปท 1) แตขณะเดยวกนtamoxifenชวยเพมการทำางานของเอสโตรเจนทเซลลเยอบมดลกกระดกและระบบหวใจและหลอดเลอด(partialestrogenagonist)ยาในกลมนไดแกtamoxifen,raloxifene,toremifene EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup(EBCTCG)รายงานผลการรกษาดวยยาเคม-บำาบดและยาตานฮอรโมน (tamoxifen หรอ ovariansuppression)ตอการกลบเปนซำาของโรค(recurrence)และอตราการรอดชพหลงตดตามการรกษานาน 15 ป(15-yearsurvival)จากการศกษาแบบสม(randomizedtrials) ทงสน 194 การศกษา ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนจำานวน145,000รายพบวาการใหtamoxifenขนาด20มลลกรมตอวนนาน5ปเปนการรกษาเสรมภายหลงการผาตดในผปวยทมการตอบสนองทางฮอรโมน
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 132
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
û·Õè 1SERMsแยงจบทestrogenreceptor
เปนบวก (hormone responsive tumor) ทงทยงมประจำาเดอนและหมดประจำาเดอนแลว สามารถลดอตราการกลบเปนซำาตอปและอตราการเสยชวตไดรอยละ 41และ 31 ตามลำาดบ13 นอกจากนสามารถลดการเกดมะเรงเตานมอกขางไดถงรอยละ 50 และเพมการรอดชวตในผปวยทมการกระจายไปยงตอมนำาเหลอง(node-positive) หรอไมกระจายไปยงตอมนำาเหลอง (node-negative)ได14
นอกจากนในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามการรกษาดวยยาตานฮอรโมนยงถอเปนการรกษาหลกโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทไมมการแพรกระจายไปยงอวยวะภายในทสำาคญ (visceralmetastasis) เชนตบสมองปอดเปนตนtamoxifenเปนยามาตรฐานทใชกนมานานในผปวยระยะลกลามทงกอนและหลงหมด
ประจำาเดอนโดยพบวามอตราการตอบสนอง(responserate)รอยละ50และคากลางระยะเวลาการตอบสนอง(median duration of response) นานประมาณ12-18เดอน3
กลาวโดยสรป tamoxifen ถอเปนการรกษามาตรฐานในผปวยมะเรงเตานมทมการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก(hormoneresponsivetumor)โดยเฉพาะอยางยงในผปวยทยงมประจำาเดอน(premeno-pause) ปจจบนมคำาถามวา การใหยา tamoxifenนานกวา 5 ป ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนจะไดประโยชนเพมขนหรอไม ซงปจจบนมขอมลเบองตนจากสองการศกษาหลก คอ adjuvant tamoxifenlongeragainstshorter(ATLAS)15และadjuvanttamoxifen-to ofmore (aTTom)16 พบวาการเพม
Blocktheactivationofcofactors
Partiallyinactivatedtranscription
nucleus
cytoplasm
EER
SERMs
ThP ThP
Breast cancer cell
¤ำÒยอ:E=Estrogen,ER=Estrogenreceptor,SERMs=Selectiveestrogenreceptormodulators, ThP=tamoxifenhelperprotein
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 133
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
ระยะเวลาในการให tamoxifen จากเดม 5 ปเปน10 ป สามารถลดโอกาสการกลบเปนซำาและเพมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรคได แตไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตโดยรวม ซงคงตองรอผลสรปจากการตดตามผปวยในระยะยาวตอไป อยางไรกตามผลขางเคยงจากการใชยาในกลมนคอทำาใหเกดอาการคลายกบอาการทเกดขนเมอหมดประจำาเดอนไดแกรอนวบวาบ(hotflush)พบไดถงรอยละ 50 โดยอาการมกจะรสกรอนขนเรอยๆ ถง3 เดอน และจะรสกรอนคงท ชองคลอดแหง อาจจะมคลนไสอาเจยนนำาหนกลดระดบบลรบนสงขนครอะตนนสงขน เกรดเลอดตำา มลมเลอดอดตนในหลอดเลอดดำาสวนลก(deepveinthrombosis)ปวดกระดกรนแรงรวมกบการลกลามของโรคเพมขนชวคราว (transienttumorprogression)หรอทเรยกวาภาวะ“tamoxifenflarereaction”ซงพบไดประมาณรอยละ5-10ของผปวยระยะลกลามภาวะนมกเกดในชวงสองสปดาหแรกหลงการรกษาดวย tamoxifen3 นอกจากน เนองจากการทtamoxifenออกฤทธเพมการทำางานของเอสโตรเจนทเยอบมดลกเชนเดยวกนสงผลใหเพมโอกาสเกดมะเรงเยอบโพรงมดลก(endometrialcancer)แตอบตการณไมสงนกในอเมรกาพบ1ตอ1,000รายผลขางเคยงทกอใหเกดผลดไดแกชวยลดระดบโคเลสเตอรอลในเลอดและเพมมวลกระดกในหญงวยหลงหมดประจำาเดอน14
Aromatase inhibitors (AIs) การทำางานของAromataseinhibitorคอการยบยงการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสทมหนาทเปลยนแอนโดรเจนเปนเอสโตรเจน (รปท 2) โดยเอนไซมอโรมาเตสพบอยในเซลลไขมนเซลลกลามเนอและเซลลมะเรงเอง ซงแตกตางจากการทำางานของ tamoxifenตรงทAromataseinhibitorไมมผลในการกระตนการออกฤทธของเอสโตรเจน(nopartialestrogenagonistactivity)17 ยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสมการพฒนาเรอยมาจากรนท1(firstgeneration)ไดแกaminoglutethimide แตปจจบนใชยานนอยลงมาก
เนองจากมผลขางเคยงคอไปกดการทำางานของฮอรโมนอลโดสเตอโรน(aldosterone)และคอรตซอล(cortisol)สำาหรบยาทมการพฒนาและนำามาใชตอมาเปนยารนทสอง(secondgeneration)ไดแกrogletimide,fodrozoleและปจจบนมการพฒนาออกมาเปนรนทสาม (thirdgeneration) ซงมการใชกนอยางแพรหลาย สามารถแบงไดเปนชนดสเตยรอยด(steroidalAIs)หรอไมใชสเตยรอยด(non-steroidalAIs)โดยชนดสเตยรอยดนนจะออกฤทธโดยไปจบกบตำาแหนงทออกฤทธ(activesite) ของเอนไซม มผลทำาใหเอนซยมนนไมสามารถทำางานไดอกอยางถาวร (irreversible) ยาในกลมนไดแก exemestane (aromasin®) สวนกลมไมใชสเตยรอยดทำางานโดยไปจบตำาแหนงทactivesiteเชนกนแตเปนการจบแบบไมถาวร(reversible)เมอปลอยแลวเอนไซมนนจะสามารถทำางานไดอก ยาในกลมน ไดแกanastrozole (arimidex®) letrozole (femara®)โดยจากการศกษาพบวายาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสรนท3ทงหมดสามารถยบยงaromatizationไดสงถงรอยละ 95-9818-20 ดงนนพบวายากลมนเปนยาทมประสทธภาพมากในการรกษาผปวยมะเรงเตานมทหมดประจำาเดอนแลว(menopause)เนองจากการสรางเอสโตรเจนทงหมดของรางกายในผปวยกลมนมาจากperipheralaromatizationในทางตรงกนขามการใชยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสเพยงอยางเดยว(monotherapy)ถอเปนขอหามในการรกษาผปวยทยงมประจำาเดอนทงนนอกจากจะไมเกดประโยชนจากการใชยาดงกลาวแลวยงสงผลเสยตามมาอกดวย เนองจากมการกระตนใหตอมใตสมองหลงฮอรโมน gonadotropin(FSH, luteinizing hormone; LH) และกระตนใหมการตกไข สงผลใหมการสรางเอสโตรเจนจากรงไขมากขนเนองจากเอสโตรเจนยงคงถกสรางจากรงไขได การใชยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยหลงหมดประจำาเดอนแลว และมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก(hormoneresponsivetumor)ม3รปแบบ
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 134
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
û·Õè 2การออกฤทธของAromataseinhibitors
¤ำÒยอ:COX-2=Cyclo-oxygenase2,P450=CytochromeP450,PGE2=ProstaglandinE
2,
PGE2R=ProstaglandinE
2receptor,=กระตน,=ยบยง
COX-2
ArachidonicacidPGE2
PGE2R
Androstenedione Testosterone
Aromatase inhibitors
Aromataseenzyme
Estrone Estradiol
Breast cancer cell
Breast adipose stromal cell
P450Aromatasegeneexpression
h
อโรมาเตสเอนไซมพบไดทไขมนใตผวหนงตบกลามเนอสมองรวมทงเซลลมะเรงเตานม
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 135
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
1. Upfront therapy คอ ใชเปนยาตวแรกในการรกษาเสรมภายหลงการผาตดแทนยาทใชอยเดมคอ tamoxifen มการศกษาหลก 2 การศกษาทเปนrandomizedtrialเปรยบเทยบระหวางการใหtamoxi-fenนาน5ปและaromataseinhibitorนาน5ปไดแก 1.1 ATAC(AnastrozoleorTamoxifenAlone or in Combination) เปนการเปรยบเทยบการใหยา3แบบคอtamoxifenอยางเดยวนาน5ปanastrozole อยางเดยวนาน 5 ป หรอใหยารวมกนระหวาง tamoxifen และ anastrozole นาน 5 ปในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกหรอไมทราบผลการตอบสนองทางฮอรโมน (hormone responsive or unknowninvasive breast cancer) จำานวน 9,366 ราย เมอตดตามผปวยไป 68 เดอน พบวา ผปวยกลมทไดanastrozole เพยงอยางเดยว มอตราการรอดชวตโดยปลอดโรค (disease-free survival) และระยะเวลาการกลบเปนซำานานกวาอกสองกลมอยางมนยสำาคญทางสถต (hazard ratio 0.87, p=0.01 และ 0.79,p=0.0005 ตามลำาดบ) แตไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตโดยรวม(overallsurvival,hazardratio0.97, p=0.7)21-22 นอกจากนขอมลลาสดจากการตดตามการรกษานาน 10 ป ยงคงยนยนผลการรกษาทเหนอกวาของanastrozole เมอเทยบกบกลมทไดรบtamoxifenในแงอตราการรอดชวตโดยปลอดโรค(disease-free survival, hazard ratio 0.86, p=0.003)และระยะเวลาการกลบเปนซำา(timetorecurrence,hazardratio0.79,p=0.0002)และยงพบวาคาความแตกตาง(absolute difference) ในระยะเวลาการกลบเปนซำาระหวางสองกลมการรกษายงเพมขนหลงตดตามการรกษานานขนจากรอยละ2.7ท5ปเปนรอยละ4.3ท10ปอกดวย23
1.2 The Breast International Group(BIG) 1-98 ศกษาในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน
8,010 ราย แบงผปวยเปน 4กลม ไดแก letrozoleอยางเดยวนาน5ปtamoxifenอยางเดยวนาน5ปletrozole2ปตามดวยtamoxifen3ปหรอtamoxifen2 ป ตามดวย letrozole 3 ป เมอตดตามผปวยไป51 เดอน พบวา ผปวยทไดรบ letrozole ตงแตตนมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรค (disease-freesurvival)มากกวากลมทไดรบtamoxifenอยางมนยสำาคญทางสถต(hazardratio0.72,p=0.007)24-25ขอมลลาสดจากการตดตามการรกษานาน 71 เดอน เปรยบเทยบระหวางผปวยกลมทไดรบ letrozole อยางเดยว นาน5 ป และ tamoxifen อยางเดยวนาน 5 ป พบวากลมทไดรบการรกษาดวยยา letrozole มแนวโนมอตราการรอดชวต (overall survival) นานกวาอยางไรกตาม ไมพบความแตกตางอยางมนยสำาคญทางสถต(hazardratio0.87,p=0.08)26
2. Sequential therapyคอการใหยาtamoxi-fenภายหลงการผาตดนาน 2-3ป ตอดวยการใหยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสตอจนครบ 5 ปของการรกษาดวยยาตานฮอรโมน มการศกษาหลก4 การศกษาทเปน randomized trial เปรยบเทยบระหวางการให tamoxifen นาน 5 ป และการใหยาแบบsequentialtherapy Intergroup Exemestane Study (IES)ทำาการศกษาในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน4,742รายทไดรบยา tamoxifen นาน 2-3 ปหลงการผาตดและไมมการกลบเปนซำาของโรค เปรยบเทยบระหวางการใหยา tamoxifen ตอจนครบ 5 ปของการรกษาดวยยาตานฮอรโมนหรอเปลยนเปนยา exemestaneเมอตดตามผปวยไป 55.7 เดอนพบวา ผปวยทไดรบexemestaneมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรคนานกวามความเสยงในการกลบเปนซำานอยกวา (hazard ratio0.68,p=0.00005)การกระจายไปยงอวยวะอนนอยกวา(hazard ratio 0.66, p=0.0004) และมระยะเวลาการรอดชวตทดกวา (hazard ratio 0.83, p=0.05)อยางมนยสำาคญทางสถต27,28 นอกจากนยงมการศกษา
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 136
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
อนไดแกItalianTamoxifenTrial(ITA)29AustrianBreast and Colorectal Cancer Study Group(ABCSG)-8และArimidex-Nolvadex(ARNO)-9530 ทมการใหการรกษาแบบ sequential therapyแบบเดยวกบIEStrialแตเปลยนจากการใหexemestaneเปนanastrozole(ตารางท2)รวมถงการทำาmeta-analysisของการใหยาanastrozoleจากสามการศกษาดงกลาวขางตนพบวาการใหยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสในลกษณะนสามารถเพมอตราการรอดชวตโดยปราศจากโรค (disease-free survival, hazardratio 0.59, p<0.0001) รวมถงเพมอตราการรอดชวตโดยรวม (overall survival, hazard ratio 0.71,p=0.04)ไดอยางมนยสำาคญทางสถต31
3. Extended therapyคอการใหยาtamoxifenจนครบ 5 ปภายหลงการผาตด แลวตามดวยการใหยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสตอไปอก 5ปทำาใหการรกษาเสรมดวยยาตานฮอรโมนเพมระยะเวลาจาก5ปเปน10ปจากการศกษาMA17ในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมน
เปนบวกจำานวน 5,187 ราย ทไดรบยา tamoxifenจนครบ 5 ปหลงการผาตดและไมมการกลบเปนซำาของโรคเปรยบเทยบระหวางการใหยาletrozoleและยาหลอก(placebo)ตอไปอก5ปเมอตดตามผปวยไป64เดอนพบวาผปวยทไดรบletrozoleมอตราการรอดชวตโดยปลอดโรคท4ป (4-yeardisease-freesurvival)มากกวากลมทไดรบยาหลอก(รอยละ94.3และรอยละ91.4ตามลำาดบhazardratio0.68)อยางมนยสำาคญทางสถต (p<0.001) แตไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตโดยรวมท4ป32,33
กลาวโดยสรป ยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสถอเปนการรกษาเสรมทางฮอรโมนทมาตรฐานในการรกษาผปวยมะเรงเตานมระยะตนในผปวยวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก โดยสามารถใหไดทงสามวธดงกลาวขางตนอยางไรกตาม มคำาถามวาการใหยาแบบใดจะใหผลการรกษาดทสด ขอมลลาสดจากการศกษา BIG 1-98เปรยบเทยบการใหยาletrozoleแบบupfronttherapy(letrozoleนาน5ป)และแบบsequentialtherapy
กÒÃศกษÒ
จำҹǹผ»Çย
ผ»Çย·ÕèมÕ
»จจยศกษÒ ผÅกÒÃศกษÒ (ÃÒย)
กÒÃกÃะจÒย¢อ§โäไ»ย§ ตอม¹ำÒàหÅอ§บÃÔàÇณÃกแà (ÃอยÅะ)
ITA29 448 100 -อตราการมชวตโดยปลอดโรค HR0.56, (relapse-freesurvival) p=0.01 ท64เดอน -อตราการรอดชวต HR0.56, (overallsurvival) p=0.1
ABCSG-8/ 2,262/962 26 -อตราการมชวตโดยปลอดโรค HR0.6,ARNO-9530* (relapse-freesurvival) p=0.0009 ท28เดอน
*ขอมลจากผลการวเคราะหรวมจากสองการศกษา(combinedresults)
ตÒÃÒ§·Õè 2 ผลการศกษาการใหยาanastrozoleแบบsequentialtherapy
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 137
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
(letrozole→tamoxifenหรอtamoxifen→letrozole)พบวาการใหยาแบบ sequential therapy ไมไดเพมอตราการรอดชวตโดยปราศจากโรค (disease-freesurvival) เมอเปรยบเทยบกบการใหยา letrozoleแบบ upfront (hazard ratio 0.96 และ 1.05ตามลำาดบ)26นอกจากนยงมอกหนงการศกษาคอTheTamoxifen ExemestaneAdjuvantMultinational(TEAM)trialเปรยบเทยบการใหยาระหวางexemestaneนาน5ป (exemestaneupfront)และ tamoxifenนาน 2-3 ป ตามดวย exemestane จนครบ 5 ปของการรกษาดวยยาตานฮอรโมน (sequential arm)ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน9,779ราย พบวาไมมความแตกตางในอตราการรอดชวตท5 ป (5-year disease-free survival) ในสองกลมการศกษาเชนเดยวกน (รอยละ 86 และรอยละ 85ตามลำาดบhazardratio0.97,p=0.60)34 นอกจากขอมลยนยนประโยชนของยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยหลงหมดประจำาเดอนแลวผปวยระยะลกลามกไดรบประโยชนจากการไดรบยากลมนเชนเดยวกนกลาวคอ มการศกษาเปรยบเทยบระหวางการใหยาanastrozoleและtamoxifenเปนยาสตรแรกในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามวยหลงหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกจำานวน 668 รายเมอตดตามผลการรกษานาน 18 เดอนพบวา anas-trozole มประสทธภาพไมดอยไปกวา tamoxifenโดยมคากลางระยะเวลาการกลบเปนซำาของโรค(mediantime to progression) เทากนในสองกลมการศกษา(8.2เดอนและ8.3เดอนตามลำาดบhazardratio0.99)35 อกหนงการศกษาเปรยบเทยบระหวางการใหยา letrozole และ tamoxifen เปนยาสตรแรกเชนเดยวกนในผปวย907รายพบวาผปวยทไดรบยาletrozoleมผลการรกษาทดกวากลมทไดรบtamoxifenโดยมคากลางระยะเวลาการกลบเปนซำาของโรค(median
timetoprogression)นานกวา(41สปดาหและ26
สปดาหตามลำาดบhazardratio0.7,p=0.0001)และ
อตราการตอบสนองมากกวา (รอยละ 30 และรอยละ
20ตามลำาดบp=0.0006)อยางมนยสำาคญทางสถต36
นอกจากนขอมลลาสดจาก Cochrane Database
ในผปวย11,403รายพบวาการใหยาตานการทำางานของ
เอนไซมอโรมาเตสในผปวยกลมนเพมอตราการรอดชวต
อยางมนยสำาคญทางสถตเมอเปรยบเทยบกบผปวย
ทไมไดรบยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตส
อยางไรกตามประโยชนทไดรบไมมากนก(hazardratio
0.90)37 เมอเปรยบเทยบกบการใหยาตานการทำางาน
ของเอนไซมอโรมาเตสเปนการรกษาเสรมในผปวย
มะเรงเตานมระยะตน
กลาวโดยสรปในผปวยมะเรงเตานมระยะกระจาย
วยหลงหมดประจำาเดอนทไมมการกระจายไปยงอวยวะ
ภายในทสำาคญ (non-visceral metastasis) การให
ยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสเปนยาสตรแรก
ถอเปนอกทางเลอกหนงนอกเหนอไปจาก tamoxifen
ซงนอกจากชะลอการดำาเนนโรคและเพมอตราการรอดชพ
แลว ยงสงผลใหผปวยมคณภาพชวตทดไดโดยไมตอง
เสยงตอผลแทรกซอนจากการไดรบยาเคมบำาบดอกดวย
อยางไรกตามผลขางเคยงของยาตานการทำางาน
ของเอนไซมอโรมาเตสทสำาคญ ไดแก ผลขางเคยงตอ
ระบบกระดกเชนปวดเมอยตามขอ(arthralgia)การ
ลดลงของมวลกระดก(bonemineraldensity)สงผล
ใหเพมความเสยงตอการเกดกระดกเสอม(osteoporosis)
และกระดกหก(fracture)โดยเฉพาะanastrozoleและ
letrozole ผลขางเคยงตอระบบหวใจและหลอดเลอด
เชนหวใจขาดเลอดเพมระดบโคเลสเตอรอลในเลอดแต
ขอดของยากลมนเมอเปรยบเทยบกบ tamoxifen คอ
ความเสยงในการเกดมะเรงเยอบโพรงมดลกอาการทาง
ระบบสบพนธเชนเลอดออกทางชองคลอดหลอดเลอด
สมองตบ และลมเลอดอดตนทหลอดเลอดดำาสวนลก
(deepvenousthrombosis)นอยกวา
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 138
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
Selective estrogen receptor downregula-tors (SERDs) ทำางานโดยขดขวางการจบกนระหวางเอสโตรเจนและตวรบเอสโตรเจนเชนเดยวกบtamoxifenแตหลงจากจบกนแลว จะทำาใหตวรบเอสโตรเจนไมสามารถทำางานไดอกยาในกลมนไดแกfulvestrant(faslodex®)มขอมลวเคราะหรวมจากสองการศกษาในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามวยหลงหมดประจำาเดอนทลมเหลวจากการรกษาดวยยากลมSERMsหรอยาตานการทำางานของเอนไซมอโรมาเตสมากอนจำานวน851รายเปรยบเทยบระหวาง fulvestrant 250 มลลกรม ฉดเขากลามเนอหนงครงตอเดอน และ anastrozole 1 มลลกรมรบประทานวนละหนงครง หลงจากตดตามการรกษาไป15เดอนพบวาผปวยทไดรบfulvestrantมคากลางระยะเวลาการกลบเปนซำาของโรค (median time toprogression) นานกวา (5.5 เดอน และ 4.1 เดอนตามลำาดบ)และอตราการตอบสนอง(responserate)มากกวา(รอยละ19.2และรอยละ16.5ตามลำาดบ)อยางไรกตามไมพบวามความแตกตางอยางมนยสำาคญทางสถต38,39 ผลขางเคยงของยาในกลมนคลายกบกลมSERMsแตรนแรงนอยกวา กลาวโดยสรป ยากลม SERDs ถอเปนทางเลอกหนงในผปวยมะเรงเตานมระยะลกลามวยหลงหมดประจำาเดอนทลมเหลวจากการไดรบยาตานฮอรโมนกลมอนมากอน แตเนองจากเปนยาฉดและไมมความแตกตางอยางมนยสำาคญทางสถตเมอเปรยบเทยบกบ anastrozole ซงเปนยาชนดรบประทานทำาใหไมเปนทนยมใชกนแพรหลายนก
Ovarian shutdown and removal เปนอกทางเลอกหนงในผปวยมะเรงเตานมวยกอนหมดประจำาเดอน แบงเปน 2 วธ ไดแกการผาตดรงไขออกทงสองขางหรอฉายรงสทรงไข เพอใหรงไขหยดทำางาน สงผลใหไมมการสรางฮอรโมนเอสโตรเจนในรางกาย ซงวธการนถอเปนการยบยงการทำางานของรงไขอยางถาวรมกใชในผทมการกลายพนธ
ของยนBRCAเนองจากมภาวะเสยงตอการเปนมะเรงรงไขรวมดวย หรอการใหยาเพอยบยงการหลงฮอรโมนgonadotropins(FSH,LH)จากตอมใตสมองเพอยบยงไมไหมการตกไขเรยกวธการนวาmedicalcastrationซงมขอดคอรงไขสามารถกลบมาทำางานเปนปกตไดอกครงหลงหยดยา ยาในกลม gonadotropin releasinghormone(GnRH)analogนไดแกgoserelin การศกษายากลมGnRHในผปวยมะเรงเตานมระยะตนมหลายรปแบบ ไดแก การเปรยบเทยบโดยตรงระหวางยา GnRH และยาเคมบำาบดภายหลงการผาตดการใหเสรมภายหลงการผาตดและเคมบำาบดและการใหยา GnRH เพยงอยางเดยวในผปวยทไมไดรบการรกษาเสรมดวยยาเคมบำาบด การเปรยบเทยบโดยตรงระหวางยาGnRHและยาเคมบำาบดภายหลงการผาตด การศกษา ZalodexEarly Breast Cancer Research Association(ZEBRA) ในผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยกอนหรอกำาลงหมดประจำาเดอน (pre/perimenopause) ทมการกระจายไปยงตอมนำาเหลอง (node-positive)เปรยบเทยบการรกษาเสรมภายหลงการผาตดระหวางยาเคมบำาบดสตร CMF (cyclophosphamide/methotrexate/5-FU) และ goserelin เมอตดตามผปวยไป 7.3 ป พบวาในกลมผปวยทมการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก goserelin ไมไดดอยกวายาเคมบำาบด CMF ทงในผลตออตราการรอดชวตโดยปลอดโรคและอตราการรอดชวตโดยรวม40 อยางไร-กตาม CMF เปนยาเคมบำาบดสตรเกาทไมนยมใชแพรหลายในปจจบนและไมเปนสตรมาตรฐานโดยเฉพาะอยางยงในผปวยทมการกระจายไปยงตอมนำาเหลองซงเปนกลมทมอตราการกลบเปนซำาของโรคสง การใหเสรมภายหลงการผาตดและเคมบำาบดการศกษาIntergroupTrial(INT)010141และInter-nationalBreastCancerStudyGroup (IBCSG)VIII42เปรยบเทยบระหวางการใหเคมบำาบดสตรCAF(cyclophosphamide/doxorubicin/5-FU) และCMF (cyclophosphamide/methotrexate/5-FU)
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 139
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
ตามลำาดบ และการใหยาเคมบำาบดดงกลาวตามดวยgoserelin ผลการศกษาพบวา การให goserelinรวมดวยไมไดเพมอตราการรอดชวตโดยปราศจากโรค(disease-freesurvival)หรออตราการรอดชวตโดยรวม(overallsurvival)เมอเทยบกบการใหเคมบำาบดเพยงอยางเดยวในผปวยทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวก นอกจากนขอมลจาก meta-analysis43 ยงยนยนวาการใหGnRHและ/หรอtamoxifenภายหลงเคมบำาบดในผปวยจำานวน2,376รายไมไดชวยลดการกลบเปนซำา(p=0.07)หรอการเสยชวตจากมะเรงเตานม(p=0.11) อยางมนยสำาคญทางสถต อยางไรกตามขอมลจากการศกษายอนหลง(retrospectiveanalysis)จากการศกษา INT 0101 พบวาการให goserelinอาจไดประโยชนในกลมผปวยทมอายนอยกวา 40 ปและไมไดรบtamoxifenเนองจากgoserelinสงผลใหผปวยหมดประจำาเดอน (amenorrhea) มากกวากลมทไดรบเคมบำาบดเพยงอยางเดยว การใหยา GnRH เพยงอยางเดยวในผปวยทไมไดรบการรกษาเสรมดวยยาเคมบำาบดขอมลmeta-analysisจากEarlyBreastCancerTrialists’Colla-borativeGroup(EBCTCG)13และupdatedanalysisโดย Cuzick และคณะ43 ในผปวย 388 ราย พบวายากลม GnRH ลดการกลบเปนซำาของโรค (risk ofrecurrence)รอยละ28.4(p=0.08)และลดการเสยชวตจากมะเรงเตานมไดรอยละ 17.8 (p=0.49) แตไมมนยสำาคญทางสถต ทงนอาจเนองมาจากจำานวนผปวยนอยเกนไป แตการให GnRH รวมกบ tamoxifenในผปวยทไมไดรบการรกษาดวยยาเคมบำาบดจำานวน407 ราย กลบพบวาชวยลดการกลบเปนซำาของโรค(riskofrecurrence)มากถงรอยละ58.4(p<0.0001)และลดการเสยชวตจากมะเรงเตานมไดรอยละ 46.6(p=0.04) อยางมนยสำาคญทางสถต อยางไรกตามเมอเปรยบเทยบระหวางการให tamoxifen เพยงอยางเดยวและการใหtamoxifenรวมกบGnRHในผปวยจำานวน1,013รายไมพบวาการใหGnRHรวมดวย
ชวยลดการกลบเปนซำา(p=0.2)หรอการเสยชวตอยางมนยสำาคญทางสถต(p=0.33) จากขอมลดงกลาวขางตนสรปไดวาtamoxifenยงคงเปนยามาตรฐานในการรกษาผปวยมะเรงเตานมระยะตนวยกอนหมดประจำาเดอนทมผลการตอบสนองทางฮอรโมนเปนบวกยากลมGnRHอาจจะมประโยชนโดยเฉพาะอยางยงในผปวยอายนอยกวา 40 ปทไมไดรบยา tamoxifen โดยใหภายหลงเคมบำาบด แตปจจบนยงไมมขอมลสนบสนนมากพอทจะใช GnRHเปนการรกษามาตรฐานเสรมหรอแทนท tamoxifenหากผปวยไมมขอหาม (contraindication) ของการใชยา tamoxifen นอกจากนระยะเวลาทเหมาะสมของการใชยาGnRHยงคงไมชดเจน
สû กÒÃÃกษÒโดยใªยÒตÒ¹ฮอÃโม¹à»¹กÒÃÃกษÒมÒตÃฐÒ¹·Õèตอ§ให·§ใ¹ผ»ÇยมะàçàตÒ¹มÃะยะต¹แÅะÃะยะกÃะจÒย·ÕèมÕกÒÃตอบส¹อ§·Ò§ฮอÃโม¹à»¹บÇก โดยàÅอกพÔจÒÃณÒจÒกสภÒÇะ»ÃะจำÒàดอ¹¢อ§ผ»Çย໹หÅก ¹อกจÒก¹ÕยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ย§สÒมÒÃถใªà»¹กÒÃÃกษÒหÅกแ·¹·ÕèกÒÃใªà¤มÕ-บำÒบดใ¹ผ»ÇยบÒ§ÃÒย·ÕèมÕ¤ÇÒมàสÕèย§ตèำÒไดอÕกดÇย อยÒ§ไÃกตÒม กÒÃตÔดตÒมผÅ¢Ò§à¤Õย§·ÕèอÒจàกÔด¢¹à»¹สÔ觷Õèแพ·ยผดแŤÇÃตÃะห¹กใ¹กÒÃÃกษÒ àพèอใหàกÔด»Ãะโยª¹ส§สดตอผ»ÇยહàดÕยÇก¹
àอกสÒÃอÒ§อÔ§ 1.Bernstam F, Brunicardi FC, Andersen DK,
et al. Schwartz’s principle of surgery. 8th ed.
NewYork:McGraw-Hill;2007;252.
2.WoodWC,MussHB,SolinLJ,etal.Malignant
tumorsofthebreast.In:DeVitaVT,HellmanS,
RosenbergSA,editors.Cancerprincipleandpractice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott WilliamsandWilkins;2005;1415-77.
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 140
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
3.DeVitaVT,LawrenceTS,RosenbergSA,editors. Cancerofthebreast.8thed.Philadelphia:Lippincott WilliamsandWilkins;2008;1595-1655. 4.Calle EE, Feigelson HS, Hildebrand JS, et al. Postmenopausal hormone use and breast cancer associations differ by hormone regimen and histologicsubtype.Cancer2009;115:936-45. 5.TrichopoulosD,MacMahonB,ColeP.Menopause andbreastcancerrisk.JNatlCancerInst1972;48: 605-13. 6.Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women withBRCA1orBRCA2mutation.NEnglJMed 2002;346:1609-15. 7.Hunter DJ, Spiegelman D, Adami HO, et al. Cohortstudiesoffatintakeandtheriskofbreast cancer-apooledanalysis.NEnglJMed1996;334: 356-63. 8.MartinLJ,LiQ,MelnichoukO,etal.Arandomized trial of dietary intervention for breast cancer prevention.CancerRes2011;71:123-33. 9.ChlebowskiRT,BlackburnGL,ThomsonCA,etal. Dietaryfat reductionandbreastcanceroutcome: interimefficacyresultsfromtheWomen’sInter- ventionNutritionStudy.JNatlCancerInst2006;98: 1767-76.10. Hammond M, Hayes DF, Dowsett M, et al. AmericanSocietyofClinicalOncology/Collegeof AmericanPathologistsGuidelineRecommendations forImmunohistochemicalTestingofEstrogenand ProgesteroneReceptors inBreast Cancer. J Clin Oncol2010;28:2784-95.11. Voravud N. Introduction to medical oncology. Sridama V, editor. Internal medicine 4. 3rd ed. Bangkok: Chulalongkorn University; 2007; 348.12. Adjuvant endocrine therapy. In: NCCN Practice GuidelinesinOncologyTMBreastCancerV.2.2011. Washington: National Comprehensive Cancer Network;2011;BINV-I.13. EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup (EBCTCG).Effectsofchemotherapyandhormonal
therapyforearlybreastcanceronrecurrenceand 15-yearsurvival:anoverviewoftherandomized trials.Lancet2005;365:1687-717.14. HamiltonA.Hormonal therapyof breast cancer. In: Genazzani AR, editor. Hormone replacement therapyandcancerthecurrentstatusofresearch and practice. London: Butler and Tanner; 2002; 61-71.15. PetoR,DaviesC.ATLAS(AdjuvantTamoxifen, LongerAgainstShorter):internationalrandomized trialof10versus5yearsofadjuvant tamoxifen among11,500women-preliminaryresults.Presen- tationatthe30thAnnualSanAntonioBreastCancer Symposium,December13-16,2007;SanAntonio, Texas. SanAntonio: SanAntonioBreastCancer Symposium;2007.16. Gray RG, Rea DW, Handley K, et al. aTTom (adjuvantTamoxifen-Tooffermore?):randomized trialof10versus5yearsofadjuvant tamoxifen among6934womenwithestrogenreceptor-positive (ER+) or ER untested breast cancer-preliminary results[abstract].JClinOncol2008;26(Suppl513): S155.17. Johnston SRD, Dowset M. Aromatase inhibitors forbreastcancer:lessonsfromthelaborator.Nature ReviewsCancer2003;3:821-31.18. GeislerJ,KingN,AnkerG,etal.Invivoinhibition ofaromatizationbyexemestane,anovelirreversible aromataseinhibitor,inpostmenopausalbreastcancer patients.ClinCancerRes1998;4:2089-93.19. Geisler J,KingN,DowsettM, et al. Influence ofanastrozole(Arimidex),aselective,non-steroidal aromataseinhibitor,oninvivoaromatizationand plasmaoestrogenlevelsinpost-menopausalwomen withbreastcancer.BrJCancer1996;74:1286-91.20. DemersLM.Effectsoffadrozole(CGS16949A)and letrozole(CGS20267)ontheinhibitionofaromatase activityinbreastcancerpatients.BrJCancer1994; 30:95-102.21. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination)Trialists’Group.Anastrozolealoneor
Songkla Med J Vol. 29 No. 3 May-Jun 2011 141
Antihormonal Therapy in Breast Cancer Dechaphunkul A, et al.
in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal womenwith early breast cancer: first results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002; 359: 2131-9.22. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination)Trialists’Group.ResultsoftheATAC (Arimidex,TamoxifenAloneor inCombination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60-2.23. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis oftheATACtrial.LancetOncol2010;11:1135-41.24. TheBreastInternationalGroup(BIG)1-98Colla- borative Group. A comparison of Letrozole and Tamoxifen in postmenopausal womenwith early breastcancer.NEnglJMed2005;353:2747-57.25. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, etal.Adjuvantletrozoleversustamoxifenaccording to centrally-assessed ERBB2 status for post menopausal women with endocrine-responsive earlybreastcancer:supplementaryresultsfromthe BIG1-98randomizedtrial.LancetOncol2008;9: 23-8.26. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. Letrozole therapy alone or insequencewithtamoxifeninwomenwithbreast cancer.NEnglJMed2009;361:766-76.27. CoombesRC,HallE,GibsonLJ,etal.Arandomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifentherapyinpostmenopausalwomenwith primarybreastcancer.NEnglJMed2004;350: 1081-92.28. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survivalandsafetyofexemestaneversustamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup ExemestaneStudy):arandomizedcontrolledtrial. Lancet2007;369:559-70.29. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al.
Switchingtoanastrozoleversuscontinuedtamoxifen treatmentofearlybreastcancer.Updatedresultsof theItaliantamoxifenanastrozole(ITA)trial.Ann Oncol2006;17(Suppl7):vii10-4.30. JakeszR,JonatW,GnantM,etal.Switchingof postmenopausalwomenwithendocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen:combined resultsofABCSG trial8andARNO95trial.Lancet2005;366:455-62.31. JonatW,GnantM,BoccardoF,etal.Effectiveness ofswitchingfromadjuvanttamoxifentoanastrozole inpostmenopausalwomenwithhormone-sensitive early-stagebreastcancer:ameta-analysis.Lancet Oncol2006;7:991-6.32. GossPE,IngleJN,MartinoS,etal.Arandomized trialof letrozole inpostmenopausalwomenafter five years of tamoxifen therapy for early-stage breastcancer.NEnglJMed2003;349:1793-802.33. Ingle JN, TuD, Pater JL, et al. Intent-to-treat analysisoftheplacebo-controlledtrialofletrozole for extended adjuvant therapy in early breast cancer:NCICCTGMA.17.AnnOncol2008;19: 877-82.34. vandeVeldeCJ,ReaD,SeynaeveC,etal.Adjuvant tamoxifenandexemestane inearlybreast cancer (TEAM):arandomizedphase3trial.Lancet2011; 377:321-31.35. BonneterreJ,ThurlimannB,RobertsonJFR,etal. Anastrozoleversustamoxifenasfirst-linetherapy foradvancedbreastcancerin668postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomizedgroup efficacy and tolerability study. JClinOncol2000;18:3748-57.36. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen asfirst-linetherapyforpostmenopausalwomenwith advancedbreastcancer:resultsofaphaseIIIstudy oftheInternationalLetrozoleBreastCancerGroup. JClinOncol2001;19:2596-606.37. GibsonL,LawrenceD,DawsonC,etal.Aromatase inhibitorsfortreatmentofadvancedbreastcancer
ส§¢ÅÒ¹¤ÃÔ¹·ÃàǪสÒà »‚·Õè 29 ฉบบ·Õè 3 พ.¤.-มÔ.ย. 2554 142
มะàçàตÒ¹มกบยÒตÒ¹ฮอÃโม¹ อÃณÕ àดªÒพ¹ธกÅ แÅะ¤ณะ
inpostmenopausalwomen.Sutton:TheCochrane Library;2009.38. IngleJN,SumanVJ,RowlandKM,etal.Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: NorthCentralCancerTreatmentGroupTrialN0032. JClinOncol2006;24:1052-6.39. RobertsonJF.Fulvestrant(Faslodex®)-howtomake agooddrugbetter.Oncologist2007;12:774-84.40. KaufmannM,JonatW,BlameyR,etal.Survival analysesfromtheZEBRAstudy:goserelin(Zola- dexTM)versusCMFinpremenopausalwomenwith node-positive breast cancer. Eur JCancer 2003; 39:1711-7.41. Davidson NE, O’Neill AM, Vukov AM, et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal
womenwithaxillarylymphnode-positive,steroid hormone receptor-positive breast cancer: results fromINT0101(E5188).JClinOncol2005;23:5973- 82.42. InternationalBreastCancerStudyGroup(IBCSG). Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph-nodenegativebreastcancer:arandomized trial.JNatlCancerInst2003;95:1833-46.43. CuzickJ,AmbroisineL,DavidsonN,etal.Use ofluteinising-hormone-releasinghormoneagonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomisedadjuvanttrials.Lancet2007;369:1711- 23.