CANCER DE MAMA…¿ENFERMEDAD CRÓNICA?

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DEMAMA METASTASICO.

Dra. Natalia Ramírez Merino.Oncología Médica. IMO. Madrid.

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.INTRODUCCIÓN.

• El Cáncer de Mama (CM) es un problema de saludpública de gran relevancia,

• Elevadas tasas de incidencia, prevalencia, y mortalidad,• Patología maligna por excelencia en la mujer,• Cáncer más frecuente en la mujer joven occidental,• Incidencia. 31% de todos los diagnósticos de cáncer

femenino en el mundo.• Mortalidad. 2º ca en mortalidad, tras el cáncer de

pulmón,• Debido a su elevada incidencia, es la causa más

frecuente de muerte por cáncer en la mujer en Europa,EEUU, algunos paises de América Latina, y Australia.

Globocan 2008

INCIDENCIA Y MORTALIDAD PORCANCER DE MAMA EN ESPAÑA

Años

Nº Nuevos Casos

Nº Muertes

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.INTRODUCCIÓN.

• Incidencia de CM está aumentando en la actualidad,• Mortalidad de CM está disminuyendo,• >>> debido a los avances en diagnóstico precoz y en

opciones de tratamiento, es decir mostrando el beneficiode las técnicas diagnósticas y de tratamientos actualesmás eficaces.

• No obstante: 5 – 10% cancer de mama metastásicoal diagnóstico.

• Estadio IV. Mts a distancia. Enfermedad Incurable.• Intervalo Diagnóstico > Enfermedad Metastásica:Diagnóstico de inicioHasta décadas después. Fenotipo tumoral.

FACTORES DE RIESGO DE CANCER DEMAMA

GENERO MUJER

EDAD PROGRESIVO

NIVEL SOCIOECONOMICO ALTO

ESTILO DE VIDA SEDENTARIO

RAZA BLANCA/AFROAMERICA

F. HEREDITARIOS BRCA1 /BRCA2

LESIONES PRECURSORAS/PREMALIGNAS

HIPERPLASIA ATÍPICACLIS, CDIS

HORMONAS ESTROGENOS

Mejor pronóstico Peor pronóstico

• Tumores grandes• Tumores pequeños

• Ganglios positivos• Ganglios negativos

• Grado Histológico III(indiferenciados)

• Grado Histológico I(bien diferenciados)

• Receptores negativos• Receptores positivos

• HER2 sobreexpresadoo amplificado

• HER2 no sobreexpresado

Factores pronóstico

Supervivencia global

La mediana de supervivenciaglobal de 2,8 años (IC 95%:2,4-3,2) en las pacientes conestadio IV

• Grado 3• Grado 11. Grado histológico

¿Como seleccionamos eltratamiento?

2. Marcadores IHQ: RE/RP y HER2

Pocos datos, poca información

BUENpronóstico

MALpronóstico

Cáncer de mama.

Enfermedad heterogénea.

TRATAMIENTOPERSONALIZADO.

Molecular portraits of breast cancerPerou & Sorlie et al, Nature 2000

Objetivos del tratamiento del CMM

Mejorar calidad de vida

Prolongarsupervivencia

Controlsintomático

Curación ?????

Diagnosis of metastatic breast cancer

Determination of sites and extent of diseaseAssessment of HER2, hormonal receptor status, disease-free interval, age, and menopausal status

No life-threatening disease orhormone-responsive

Hormone-unresponsive orlife-threatening disease

1st-line hormonal therapy 1st-line chemotherapy

Response No Response

2nd-line hormonal therapy

2nd-line chemotherapy

Progression

Progression

Progression

Progression

3rd-line hormonal therapy

Response

No Response

No Response

3rd-line chemotherapy

Supportive care

Metastatic Breast Cancer:Management

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.TRATAMIENTO..

• TRATAMIENTO SISTÉMICO:• TRATAMIENTO HORMONAL.• TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA.• TERAPIA ANTI-HER2.• NUEVOS FÁRMACOS.• TRATAMIENTO DE RADIOTERAPIA PALIATIVA

(antiálgica, hemostática, holocraneal…)• PAPEL DEL TRATAMIENTO LOCAL: CIRUGÍA,

TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN…(en casosdonde la enfermedad a nivel sistémico estéen respuesta y controlada)

HORMONOTERAPIAEN CÁNCER DE MAMA

METASTÁSICO.

CANCER DE MAMA.HORMONOPOSITIVO.

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.

• BLOQUEAR LA ACCION DE LOS ESTRÓGENOS ENLAS CÉLULAS TUMORALES.

• SERM (moduladores selectivos de RE)– Tamoxifeno

• Inhibidores de Aromatasa (POSTMENOPAUSICAS)– Exemestano– Anastrazol– Letrozol

• Agonistas de LHRH (para conseguir castración química)– Leuprolide; Goserelina

• Estrógenos o progestágenos a altas dosis– Estradiol– Acetato de Megestrol

TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA

Premenopáusicas:Menstruación, Riesgo de la enfermedad, Líneahormonal previa.

¿Análogos de LHRH + TamoxifenoVs

Monoterapia?

¿Análogos de LHRH + TamoxifenoVs

Monoterapia?

n=161Buserelina + Tamoxifeno

Tamoxifeno

Supervivencia3.7 años2.9 años (p=0.01)

Klijn JG. J Natl Cancer Inst 92, 2000

TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA

Premenopáusicas:

Klijn JG. J Clin Oncol 19, 2001

TasaRespuesta

Duración Resp

SLP

SG

Análogos LHRH + TAM Análogos LHRH

39%

19.4 m

8.7 m

2.9 años

30%

11 m

5.4 m

2.5 años

(p=0.03)

(p=0.02)

METAANÁLISISMETAANÁLISIS

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.

• AGENTES HORMONALES ACTIVOS EN CÁNCER DEMAMA METASTÁSICO EN PACIENTESPOSTMENOPAUSICAS:

• INHIBIDORES DE LA AROMATASA (>)Anastrozol = Letrozol = Exemestano• TAMOXIFENO.(Clásico; pg ósea importante; intolerancia; PD)(TAM: engrosamiento endometrial, ETEV)• FULVESTRANT (Faslodex*)(cont)

TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA EN POSTMENOPAUSIA

Bonneterre J. Cancer 92, 2001

p=0.022

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.

• FULVESTRANT (Faslodex*):• Antiestrógeno puro• Antagonista competitivo del receptor de estrógenos.• Alta afinidad, comparable al mismo estradiol.• TRATAMIENTO SUPERIOR EN SEGUNDA LINEA

(TRAS PD A TERAPIA HORMONAL PREVIA)• INYECC INTRAMUSCULAR 2X250: 500MG/ MES• CONFIRM, Di Leo A et al. FULVESTRANT 500

MENSUAL.• Ongoing:1ªL: FIST fase 2 > FALCON fase III vs anastrozolCombinación IA: SWOG 0226, FACT.

AVANCES EN ENFERMEDADMETASTASICA

HORMONOSENSIBLE

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.

• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LASPACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOHORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDADAMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.

• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamientohormonal, todas las pacientes acaban progresando.

• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIAAL TRATAMIENTO HORMONAL.

• MECANISMOS DE RESISTENCIA:RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARRUTAS DEL CICLO CELULAR

EVEROLIMUS

PALBOCICLIB

Papel de EVEROLIMUS en combinación con hormonoterapia en

mujeres postmenopausicas con cáncer de mama metástasico.

(ESTUDIO BOLERO 2)

Hortobagyi. SABCS 2011

BOLERO 2. DISEÑO DEL ESTUDIO.

Objetivo primario: SLP

Primer fase III.Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.

Resultado: SLP y Respuestas

Indicación de Everolimus en

combinación con exemestano tras

progresión a hormonoterapia con IA.

Siendo el primer agente que ha

demostrado incrementar la eficacia del

tratamiento endocrino

Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.

• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LASPACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOHORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDADAMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.

• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamientohormonal, todas las pacientes acaban progresando.

• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIA ALTRATAMIENTO HORMONAL.

• MECANISMOS DE RESISTENCIA:RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARRUTAS DEL CICLO CELULAR

EVEROLIMUS

PALBOCICLIB

INHIBIDORES DE CICLO CELULAR.NUEVOS FÁRMACOS.

PALBOCICLIB .

• Tratamiento oral• Inhibidor de ciclinas: CDK 4/

CDK 6: Claves en el pasode G1 a S.

• Potente. Reversible.• El mecanismo de acción es

interferir en el ciclo celular.

• Efectos secundarios muy bien tolerados y manejables:Hematológicos (control analítico)AsteniaDigestivos. Náuseas

• EECC PALOMA• TRATAMIENTO HORMONAL CON INHIBIDORES DE

LA AROMATASA (LETROZOL)+ PALBOCICLIB.• Ongoing: otras combinaciones con fulvestrant,

tratamiento en 1ªL

QUIMIOTERAPIAEN CÁNCER DE MAMA

METASTÁSICO.

CMM Criterios de riesgo

PostmenopausiaEstado

menopaúsico oedad

Premenopausia

Sí Receptoreshormonales No

No Her2/neu Sí

> 2 años Intervalo libre deenfermedad < 2 años

limitado Nº de metástasis elevado

Tejidos blandos,hueso

Localizaciónmetástasis Viscerales

QUIMIOTERAPIA.MECANISMO DE ACCIÓN.

• Tratamiento sistémico !!!• Impedir la reproducción de las células tumorales.• El mecanismo de acción es interferir en el ciclocelular:Síntesis de ácido nucleico,División celular,Síntesis de proteínas.

• Por ello, sus efectos secundarios se producen en células quetienen una alta tasa de replicación celular, es decir en células endivisón celular:

Mucosas: pelo, tubo digestivoHematológicos (control analítico)

TAXANOS+ANTRAC

ANTRACICLINAS:AC,FEC,FAC

NUEVOS FÁRMACOSE. FASE IIIE. FASE II

CMM

Her-2 +++ Her++/FISH+PERTUZUMAB

Taxanos + HerceptinTDM1ADR Liposomiales

TAXANOS+ANTRACLIPOSOMIALES

NO ADRIAMICINAADYUVANTE

ADRIAMICINAADYUVANTE

TAXANOS +NVB, CAPECITAB,GMZ

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTODE PRIMERA LÍNEA DE QUIMIOTERAPIA

nab®-Paclitaxel utiliza las propiedades detransporte de la albúmina

Nanotecnología

AlbúminaPaclitaxel

Menos reaccionesalérgicasMayordisponibilidad

Docetaxel 100 mg/m2 /3 sem

nab-paclitaxel 300 mg/m2 /3sem

nab-paclitaxel 150 mg/m2/ 3 de 4 sem

nab-paclitaxel 100 mg/m2 / 3 de 4 sem

nab-Paclitaxel vs Docetaxel en 1ªlínea de cáncer de mama

metastásico

302 pacientes CMMRRHH pos y negFase II randomizadoObj Prim: SLP

Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

nab-Paclitaxel aumentaTASA DE RESPUESTAS

Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

nab-Paclitaxelaumenta SLP

Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

nab-Paclitaxel aumentaSupervivencia Global

Gradishar WJ, et al. ASCO BC, 2011Meses

Prob

abili

dad

deSu

perv

iven

cia

ERIBULINA es el primer citostático que hademostrado aumento de SLP y OS enCMM politratadas. En estudios fase IIIrandomizados.

ERIBULINA basa su desarrollo yaprobación en dos estudios fase III:ESTUDIO 301ESTUDIO 305/ EMBRACE (Dr JavierCortés)

ERIBULINA EN CMM.

• Eribulina está indicado para pacientes concáncer de mama localmente avanzado ometastásico,

• Con progresión a la enfermedad después de almenos un régimen de quimioterapia para laenfermedad avanzada,

• Previamente tratadas con una antraciclina y untaxano en el ámbito adyuvante o metastásico. Ono ser adecuados para la paciente.

CANCER DE MAMA METASTÁSICO.NUEVOS FÁRMACOS.

• TERAPIA ANTI-HER2:TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)LAPATINIB (TYVERB)PERTUZUMAB (PERJETA)TDM1 (KADCYLA)• VIA mTOR: EVEROLIMUS (AFFINITOR)• INHIBIDORES DE CICLO: INHIBIDORES DE

CICLINAS: CDK 4,6: PALBOCICLIB.• INHIBIDORES DEL PARP: OLAPARIB.

TERAPIAANTI-HER2

EN CÁNCER DE MAMAMETASTÁSICO.

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.

• 20% CM HER2positivo

• HER2: Human Epidermal growth factor Receptor

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.

• HER2-positivo implica factor pronósticoy predictivo:

Historia natural de la enfermedad:Menor supervivencia.Recaída precoz tras el tratamiento

adyuvante en cáncer de mama precozRápida progresión de enfermedad en cáncer

de mama metastásicoRequieren terapias anti-HER2 para su

tratamiento.

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.

Tratamiento antiHER2.

• TRATAMIENTO ANTI-HER2.• TRASTUZUMAB; LAPATINIB; TDM1; PERTUZUMAB.

• TRASTUZUMAB:

• Primer anticuerpo monoclonal anti-HER2• Se une al subdominio IV de la porción extra-celular del

receptor HER2.• LA ADICIÓN DE TRASTUZUMAB A LA QT CAMBIÓ

LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD HER2POSITIVO.

2016

*PERTUZUMAB

* TDM-1

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TRASTUZUMAB.

• QT+TRASTUZUMAB EN 1L MBC: PIVOTAL:“Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a

monoclonal antibody against HER2 for metastaticbreast cancer thah overexpresses HER2. N EnglJournal Med 2001.”

> SLP HR 0,51 (reducc riesgo de progresión 49%)> OS HR 0,80 (reducc riesgo de muerte 20%)

A pesar del cambio de paradigma con trastuzumab:30-50% no responden;Hasta un 50% progresan en el primer año.SEGUIR BUSCANDO TRATAMIENTOS ANTI-

HER2.

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TDM-1.

• TRASTUZUMAB (ac dirigido) - EMTANSINA(agente antimicrotúbulo DM1).

• ENLACE TIO-ETER.• Se libera el citostático en el interior de la célula

tumoral.

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TDM-1.

• ESTUDIO EMILIA.PIVOTALFase IIITDM1 vs capecitabina/lapatinib en MBC 2L en pacientes

previamente tratadas con trastuzumab.> OS> SLPMejora síntomas y calidad de vida.• ESTUDIO TH3RESA:N 602 pacientes. Estudio de práctica clínica.TDM-1 vs el mejor tratamiento a elección del investigador.

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.

• PERTUZUMAB es un anticuerpo monoclonal que se unea un dominio extracelular de HER2 diferente,subdominio II, impidiendo así la heterodimerización,fundamentalmente la de HER2/HER3.

• P + T en combinación confieren un bloqueo máscompleto y eficaz.

• 5 EECC: 4 fase II (2 en MBC y 2 en neoadyuvancia), y 1fase III – CLEOPATRA:

• PIVOTAL• N 808 pacientes MBC HER2 pos 1L.

CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.

• > SLP (18,5m vs 12m)• > OS ( 56m vs 40m)• Tratamiento anti-HER2 hasta progresión o toxicidad• Toxicidad manejable: diarrea, neutropenia, rash,

mucositis.• POR TANTO LA COMBINACIÓN DOCETAXEL +

TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB DEBECONSIDERARSE EL NUEVO ESTANDAR ENTRATAMIENTO DE 1L EN MBC HER2 POS.

CONCLUSIONES.

• Cáncer de Mama Metastásico. Tratamientosistémico del CMM.

• Utilidad de la HTP y QTP• Secuencialidad vs. Combinaciones• Nuevos fármacos• Agentes biológicos

• Importancia de laindividualización terapéutica

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