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CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A CASTRACIÓN
Guillermo Orrico Velázquez.Residente de Segundo año Urología.17-02-2016. León, Guanajuato.Unidad Medica de Alta Especialidad. Centro Medico Nacional del Bajío.
INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Supresión de testosterona gonadal Terapia deprivación de andrógenos
Uno de los tratamientos sistémicos para tumores sólidos más efectivos
Al principio eficaz casi todos desarrollan evidencia clínica y bioquímica resistencia al tratamiento
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata
Presencia de andrógenos Crecimiento del tumor
Tasa de proliferación supera la de la muerte celular
ADT afecta la tasa de muerte celular Inducción de una cascada apoptótica rápida
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Progresión tumoral el umbral de la apoptosis se eleva
Proliferación excede la muerte celular
Acumulación de células endocrinas-independientes
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Progresión del cáncer a pesar de los niveles de castración
Estado universal en todos los pacientes con ADT
Enfoque de tratamiento no hormonal
Terapia blanco contra AR
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Principio primario en el tratamiento de cáncer de próstata.
Alteraciones somáticas del receptor de andrógeno (AR)
Activación del AR en ausencia de andrógenos
ligando dependiente Estrógenos, progestágenos, citoquinas y factores de
crecimientoAlan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th
edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Baja fracción de crecimiento por el adenocarcinoma de próstata
Baja sensibilidad a tratamientos quimioterapeúticos convencionales
Factor pronóstico para tratamiento con QT Antígenos de proliferación celular (Ki-67)
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Independientes de receptor de andrógenos:
Desregulación de apoptosis asociada a desregulación de los oncogenes
Aumento en niveles de BCL-2 con mayor formación de microtúbulos
Aumento en mutación de oncogen p53
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
INTRODUCCIÓN
Dependientes de receptor de andrógenos:
Vía principal.
Activación de receptores independiente de ligandos por la tirosina cinasa
IGF-1(Insulínico), KGF (Queratinocitos), EGF (Epidérmico)
Amplificación y sobreexpresión en receptores de andrógenos
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
INTRODUCCIÓN
Consideraciones clínicas Evaluación de la enfermedad
TNM
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INTRODUCCIÓN
Consideraciones clínicas
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Extensión de la enfermedad. Modo y sitio de progresión
Elevación de APE únicamente Nueva MTS ósea MTS linfática o visceral
Presencia o ausencia de síntomas Respuesta a tratamientos endocrinos
previos
Monitoreo durante el tratamiento hormonal Gammagrafías óseas Tomografia computada Niveles de APE
INTRODUCCIÓN
Consideraciones clínicas Incremento del APE- Micrometastasis oculta ?
Asintomático
Metástasis óseas a 2 años 33 % de los pacientes
Síntomas
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
DEFINICIÓN
Cáncer de próstata resistente a castración Testosterona sérica post-castración < 50ng/dl o <1.7nmol/l
Progresión bioquímica: Tres elevaciones progresivas del APE con 1 semana de diferencia Resultando dos incrementos arriba del 50% del nadir APE > 2ng/ml
Progresión radiológica: 2 o más lesiones óseas en gammagrama Crecimiento de metástasis visceral (Ganglios > 2 cm)Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th
edition, 2016. Chapter 121.Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of
Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
Definición
CRPC No metastasico
CRPC Metastasico
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC no metastasico Aumento del numero de pacientes
Inicio de ADT temprano
M0 desarrollo de metástasis 33% 2 años ( media de 30 meses)
Progresión cinética del APE, velocidad, densidad, APE pre- ADT, respuesta ADT, Gleason.
Candidatos a valoración para enfermedad metastasica Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th
edition, 2016. Chapter 121.Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of
Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC no metastasico En la actualidad no existe un consenso en cuanto al tratamiento mas
apropiadode los pacientes con CRPC - M0
Agentes de segunda línea ketoconazol
Nuevo panorama
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC no metastasico
NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.
Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC Metastasico
Predilección abrumadora por involucrar el hueso
Células neoplásicas detenidas y adheridas en hueso cortical y
medular
Dolor, compresión y fracturas patológicas
Alteración de la función hematológica compromiso medula
ósea Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th
edition, 2016. Chapter 121.Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of
Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC Metastasico
30 % afección ganglionar
< 20 % afección visceral
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
Objetivos de tratamiento
Calidad de vida: Disminución del dolor o alivio completo del dolor
Supervivencia libre de progresión
Supervivencia específica al cáncer de próstata
Estándar de oro Supervivencia general
Respuesta al tratamiento
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
Objetivos de tratamiento
Respuesta al tratamiento
Cuantificar células tumorales circulantes
Parámetro pos tratamiento Disminución del APE > 30 %
APE < 4 supervivencia de 33 meses
APE anormal supervivencia de 15.3 meses
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Cáncer de próstata resistente a castración
CRPC Metastasico
NCCN Guidelines. Prostate cancer, versión 2016.
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Uso histórico:
Ciclofosfamida (1992): Efectos antitumorales solo en 10-20% de pacientes.
Doxorrubicina, 5-Fluorouracilo, Cisplatino, Estramustina: Pocos efectos.
Mitoxantrona + Prednisona (1994): Mejoría en calidad de vida y dolor No en la supervivencia.
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
6 – 12 meses
Tratamientos actuales
> 20 meses
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Docetaxel:
Miembro de la familia de los Taxanos Antineoplásico semisintético Inhibe despolarización de microtúbulos fijándose a la tubulina Muerte celular Bloqueo de ciclo célular (G2M) Fosforilacion BCL2 Disminucion de los microtubulos AR
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Docetaxel:
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Docetaxel:• SWOG 9916• 770 pacientes• Docetaxel – estramustina (17.5m)
Mitoxantrona-prednisona (15.6m)HR para la muerte de 0,80
30 % Toxicidad gastrointestinal, cardiacaWarfarina – Aspirina
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
TAX 3271006 pacientes 20 meses p: 0.0005
Sobrevida 18.4 meses ( 17.3 m) (16.4 m) Respuesta al dolor 35 % (31%) ( 22%)Respuesta APE 45 % (48%) (32%)Reducción relativa de riesgo de muerte 24%
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Docetaxel:
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Docetaxel:
Administración IV 75mg/m2 + 5mg prednisona VO cada 3 semanas x 10 ciclos.
Ef. Adversos Hematotoxicidad 90% (Neutropenia grave)
Parestesias y debilidad (62%); Elevación enzimas hepáticas (18%)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Docetaxel:
Factores mal pronóstico: APE > 114 ng/ml Duplicación de APE < 55 días MTS viscerales Hb < 13mg/dl Progresión de metástasis óseas Síntomas relacionados al esqueleto supervivencia puede ser predicha por
los niveles de proteína C-reactiva (CRP) <8 mg l
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Riesgo bajo0-1
Riesgo intermedio
2Riesgo alto
3-4
OS: 25.7 meses
OS: 18.7 meses
OS: 12.8 meses
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel 2010 Pacientes refractarios al tratamiento
con Docetaxel (2da línea)
Antineoplásicos derivado de los Taxanos Acción: Fijación a tubulina, e inhibiendo
su desmontaje Estabilización de microtúbulos Inhibición de función mitótica e interfase
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel TROPIC 755 pacientes
Cabazitaxel c/ 3 semanas 15.1 meses (p: 0.001) Mitroxanona c/ 3 semanas 12.7 meses
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel TROPIC 755 pacientes
PFS: 2.8 meses – 1.4 meses (p 0.001) Progresión APE: 6.4 meses – 3.1 meses (p
0.001)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA
Cabazitaxel:
Aplicación IV 25mg/m2 c 3 semanas + Prednisolona
Efectos adversos: Hematotoxicidad, neutropenia
Alteraciones oculares (Degeneración fibras del cristalino)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona:
Inhibicion de andrógenos suprarrenales
CRPC andrógenos intratumorales
Inhibición de la 17α hidroxilasa (CYP17A1) Inhibie conversión de pregenenolona y progesterona e impide formación de DHEA y androstenediona
Utilizado con prednisona o prednisolonaMottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of
UrologyAlan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th
edition, 2016. Chapter 121.
INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona:
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona COU-AA-301: 1088 pacientes
Seguimiento 49.2 meses
PFS: 15.6 meses– 8.2 meses (0.001)
OS: 34.7 meses – 30.3 meses (0.0027)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INHIBCION DE CYP17
Acetato de Abiraterona COU-AA-301: 1088 pacientes
Seguimiento 49.2 meses
57% reducción de progresión radiográfica
21 % reducción de muerte especifica por cáncer
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
Inhibidor potente al bloquear receptores androgénicos
Bloqueo competitivo; Inhibición de translocación nuclear de receptores; Inhibición de receptor androgénico activado con DNA.
Dosis: 160mg VO diaria (4 tab)Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of
UrologyAlan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th
edition, 2016. Chapter 121.
MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
MODULACION DEL AR
Enzalutamida• PREVAIL 1717 hombres
• Disminución APE 75% - 50 %
• 29% reducción de riesgo de muerte
• Reducción 81% en el riesgo de la progresión radiográfica
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
MODULACION DEL AR
Enzalutamida:
Efectos adveros
Fatiga Diarrea Cefalea Sofocos Crisis convulsivas
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INMUNOTERAPIA
Principios Activación de la respuesta inmune
contra las células malignas
Tumor de crecimiento lento
Moléculas coestimuladoras, linfocitos T citotóxicos
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
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INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge) Aprobada FDA 2011
Derivada de células dendríticas CD54
Células presentadoras de antígenos
Fosfatasa acida + GM-CSF
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge) Pacientes con mRCPC sin metástasis
vicerales
Asintomáticos o síntomas leves
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge) Seguimiento de 34 meses
supervivencia global:
Sipuleucel T 25.8 meses vs placebo 21,7 (p = 0,03)
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INMUNOTERAPIA
Sipuleucel-T (Provenge) No hubo disminución del APE
PFS: 14 semanas
No disminución del dolor
Mottet N., Bastian P., Bellmunt J., Et al, Guidelines on prostate cancer, 2015. European Association of Urology
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INMUNOTERAPIA
PROSTVAC-VF Vacuna poxvirus PSA-dirigida Supervivencia global:
PROSTVAC-VF 25.1 meses vs placebo 16.6
(p = 0,006)
Sin impacto PFS
Alan J. Wein , Louis R. Kavoussi, MD, Andrew C. Novick, Alan W. Partin. Campbell-Walsh, Urology. Elsevier Saunders. 11th edition, 2016. Chapter 121.
INMUNOTERAPIA
Bloqueo inmunológico Inhibir la evasión inmunológica por el tumor linfocitos T citotóxicos antígeno asociado (ipilimumab) Tasa respuesta APE 13,1% vs. 5,3%, (p : 0,001) Mejora la PFS (p :0,0001) No hubo mejoría estadísticamente significativa
en la supervivencia global
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