“FACTORES DE CRECIMIENTO Y VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN

CANCER DE PULMON”.

PRESENTA:Dr. Daniel Barajas UgaldeNeumologia Adultos

CONTENIDO

• FACTORES DE CRECIMIENTO

• EGF / EGFR

• VEGF / VEGFR

• VÍAS DE SEÑALIZACIÓN

• Vía PI3K-AKT

• Vía MAP Cinasas

ANTECEDENTES

FACTOR CRECIMIENTO EPIDERMICO

(EGF / EGFR)

ANTECEDENTES

• Aislado por Stanley Cohen en 1962 a partir de extractos de glándula submaxilar de ratón que aceleraba la erupción del incisivo y la apertura del párpado en el animal recién nacido

• Se denomino originalmente “factor diente-parpado”, posteriormente fue renombrado como EGF porque estimulaba la proliferación de células epiteliales

Gschwind A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev 2004; 4:361-370

ANTECEDENTES

• En 1972, se determinó la secuencia de aminoácidos del EGF.

• La presencia de una molécula que unía específicamente EGF, el receptor para EGF (EGFR)

• Se confirmó en 1975 al demostrar que EGF marcado con yodo 125 se unía de manera específica a la superficie de fibroblastos.

Gschwind A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev 2004; 4:361-370

FISIOLOGIA DEL EGFR

Gschwind A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev 2004; 4:361-370

ESTRUCTURA DEL EGFR

La estructura del EGFR esta dividida en tres dominios con distintas funciones:

• • Dominio extracelular, de unión al ligando

• • Dominio de transmembrana (anclado a la membrana)

• • Dominio citoplásmico tirosin cinasa (transducción de señales)

Gschwind A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev 2004; 4:361-370

SUBTIPOS

• El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es parte de una familia de receptores tirosin cinasa que comprenden 4 subtipos: EGF-R, HER2, HER3 y HER4

Gschwind A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev 2004; 4:361-370

RECEPTORES ERB/HER

• Pertenecen a la subclase I de la súper familia receptores tirosina cinasa (RTKs).

• La actividad de estos receptores se centra en la mediación y regulación de las señales del medio externo hacia el interior de las células, su relevancia es evidente ya que participa en procesos que van desde el desarrollo embrionario hasta el órgano adulto en función, ó en procesos de proliferación celular, diferenciación, migración y reorganización estructural.

• La intrincada y compleja capacidad de interacción entre los miembros de la familia ErbB/Her formando dímeros o heterodímeros, e interacción con sus ligandos, afectan el tipo de señalización, y duración de la misma.

• Los receptores son activados al unirse a su ligando natural, lo que lleva a la homo ó heterodimerización seguida de una transfosforilacion de algunas fosfotirosinas en particular en el dominio catalítico lo que activa una serie de señales en cascada río abajo mediante el reclutamiento de proteínas-sustrato específicas en su dominio citosolico

Burgess A. EGFR family: Structure physiology signaling and therapeutics targets, Growth Factors, 2008; 26(5): 263 – 274.Roskoski R. The ErbB/HER2 receptor protein-tyrosine kinases and cancer. BBRC 2004; 319:1-11

• De hecho EGFR es ampliamente expresado por muchos tipos celulares incluyendo linajes epiteliales y mesenquimales, con niveles usualmente entre 40,000 a 100,000 receptores por célula.

• EGFR está frecuentemente expresado en tumores escamosos de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, mama, próstata, vejiga y ovario

Carpenter G, Cohen S. Epidermal growth factor. Annu Rev Biochem 1979; 48:193–216Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin. Oncol 2006; 33:369–385

Ford AC, Grandis JR. Targeting epidermal growth factor receptor in head and neck cancer. Head Neck 2003; 25:67–73

IMPORTANCIA DE EGFR EN EL DESARROLLO DEL CANCER

PRONOSTICO

• En el caso de cáncer de cabeza y cuello, la expresión de EGFR se observa en al menos el 80% de los tumores, y se correlaciona con una reducción en las tasas de supervivencia de los pacientes.

• Varios estudios han demostrado que la expresión de EGFR se correlaciona con mal pronostico, peor evolución, poca sobrevivencia libre de enfermedad y, en un estadio tumoral avanzado existe un mayor riesgo de metástasis.

Scaltriti M, Baselga J. The epidermal growth factor receptor pathway: A model for targeted therapy. Clin Cancer Res 2006; 12:5268–527

Rubin Grandis J, et al. Levels of TGF-alpha and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst 1998; 90:824–832

FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR

(VEGF/VEGFR)

VEGF

• Actualmente se reconoce al sistema que incluye al VEGF y sus receptores como el principal regulador de las Células endoteliales vasculares y de la formación de vasos sanguíneos

• Existen distintas moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis

• Factor acido de crecimiento de fibroblastos (aFGF), FGF basico,

• Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) y TGF-β,

• Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α),

• Angiogenina,

• Interleucina 8 (IL-8) y las angiopoietinas (Ang-1 y -2),

• Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),

Ferrara N: Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. Semin Oncol 2002, 29: 10-14

Dvorak HF: Angiogenesis: update 2005. J Thromb Haemost 2005, 3: 1835-1842

ESTIMULOS

• El VEGF responde a varios estímulos

• Hipoxia/isquemia mediante el factor inducible de hipoxia 1 (HIF-1)

• A factores de crecimiento (EGF, TGF-α y -β, KGF o factor de crecimiento derivado de queratinocitos, IGF-1 o factor de crecimiento insulinico tipo 1, FGF y PDGF),

• A oncogenes activados (Ras)

• Citosinas (IL-1-α y IL-6), p53 mutado, estrógeno y oxido nítrico (NO).

Dvorak HF: Angiogenesis: update 2005. J Thromb Haemost 2005, 3: 1835-1842

ESTIMULOS

• Mediante estos estímulos se aumenta la expresión del VEGF resultando en la inducción de proliferación de células endoteliales derivadas de las arterias, venas y vasos linfáticos

• Promueve la migración celular e inhibe la apoptosis

• Promueve la angiogénesis y la permeabilización de los vasos sanguíneos

• y participa en la vasculogenesis y en la linfangiogenesis

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003, 9(6): 669-676

VEGF-A • Unión tanto al VEGFR-1 como al

VEGFR-2• Incrementan la permeabilidad vascular, • Estimulan la proliferación y migración

de células endoteliales, • Proveen a dichas células con señales

de supervivencia y anti-senescencia

VEGF-B • Ligando para el VEGFR-1 como para

NRP-1 • La expresión del VEGF-B no es

regulada por hipoxia• Estimula la proliferación celular

ligeramente• Se expresa en Miocardio, tumores

humanos benignos y malignos

VEGF-C • Se une al VEGFR-3 regula la

señalización del VEGFR-2 actuando de manera sinérgica con el VEGF-A

• Potente factor de permeabilidad• Estimula la migración y proliferación de

células epiteliales• Células neuroendocrinas (NE) sin

participación aparente en el desarrollo de la vasculatura del sistema neuroendocrino

VEGF-D • Compuesto linfangiogenico de menor

potencia que el VEGF-C• Subexpresado después de la

organogénesis. • Se encuentra asociada con las células

NE

RECEPTORES DEL VEGF

VEGFR-1• Inhibe y promueve quimiotaxis• Expresado en las CEs, monocitos,

células renales, células del musculo liso uterino y en celulares tumorales

• La transcripción del VEGFR-1 es aumentada por la hipoxia

• Promueve la generación de proteasas como la metaloproteasa de matriz extracelular 9 (MMP-9)

VEGFR-2• Participa en la angiogénesis en el

desarrollo y la hematopoyesis• El mayor mediador de los efectos

mitogenicos, angiogenicos y de aumento de la permeabilidad del VEGF

• Se encuentra en las CEs, células madre hematopoyéticas, megacariocitos y células progenitoras retinales.

VEGFR-3• Participa en la linfangiogenesis, en la

angiogénesis y en la migración celular • Se puede sobre-expresar en tumores

vasculares benignos como malignos de niños y adultos

• Se encuentra activado en los capilares sanguíneos de reciente formación siendo importante tanto para la génesis de la neo-vascularización inducida por el tumor, como para el mantenimiento de la angiogénesis tumoral

Dr. Daniel Barajas UgaldeNeumologia Adultos