Carcinoma Hepatocelular

Elaborado por:

Médico Freddy García Ortega

Hospital Sergio E. Bernales

Freddy_g_o@yahoo.es

1. GLOBOCAN 2008. 2. SEER stat fact sheets: liver and intrahepatic bile duct. 3. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-235. 4. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2010.

A nivel mundial causa 694,000 muertes[1]

Incidencia ajustada por edad en EEUU se ha incrementado en

2 veces entre 1985-1998[2]

El incremento continuara hasta el 2015-2020[3]

Para cancer hepatico el 2010, la American Cancer Society

statistics:

Estima 24,120 casos nuevos

Estima 18,910 muertes

La 5º causa de muertes por cancer en hombres

Epidemiologia del HCC

5ª Neoplasia más frecuente en varones 6ª en mujeres.

(1 millón de defunciones/año)

5% de todos los Cánceres en el mundo.

HVC 60-80% de pacientes Occidentales y Japón:

Promedio de edad 61-64 años

HVB 60-70% en Asia y África: Promedio de edad 50

años. ( 10 años antes que HVC)

1901 Eggel describe 200 casos en autopsias.

Bosch FX, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-S16

HEPATOCARCINOMA INCIDENCIA

Debido a:

Epidemiologia cambiante

Fondo cirrotico

Multiplicidad de algoritmos terapeuticos

Manejo de carcinoma hepatocelular (HCC) un reto dificil

En EEUU 7 casos de HCC por 100,000 habitantes

EDAD

Hepatitis B y C.

Cirrosis Hepática.

Alcohol. (Hepatitis B y C + 80g Alcohol/día = 7.5 riesgo)

Aflatoxina

Exposición a Vinilos.

Parásitos

Porfiria Cutánea, Hemacromatosis.

Diabetes NASH

Hemocromatosis

Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15: 948-63.

FACTORES DE RIESGO

Mortalidad por HCC ajustado por edad, por 100,000 habitantes Fuente

MORTALIDAD POR CARCINOMA HEPATOCELULAR

Tumores que afectan al hígado

El mortalidad por cáncer hepático es el que mas rápidamente esta variando en los EU, en general la mortalidad por cáncer ha disminuido, pero hay canceres que están creciendo más rápido

Fuente

Tendencia de mortalidad por cáncer en EU

Fattovich et al, Italia

Hu and Tong,EEUU

Serfaty et al., Francia

Numero de pacientes 384 112 103

Periodo de seguimiento, años 5.0 4.5 3.3

Descompensacion, % por año 3.9 4.4 5.0

HCC, % por año 1.4 2.3 3.3

Fuente

Incidencia de HCC en Pacientes con cirrosis compensada

Fuente

Mortalidad por cancer en varones obesos en EEUU

En 73,463 pacientes diabeticos y 650,620 no diabeticos Fuente

Diabetes y riesgo de HCC

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

Síntomas Pacientes %Asintomáticos 129 24

Dolor abdominal 219 40

Otro (Anemia etc.) 64 12

PFH alteradas 129 24

Pérdida de peso 112 20

Pérdida del apetito 59 11

Debilidad/ cansancio 83 15

Ictericia 30 5

TC alterada de rutina en cirróticos

92 17

Síntomas de cirrosis 98 18

Diarrea 7 1Ruptura del tumor 1

CH: Presentación Clínica en 547 pacienteU. de Pittsburghs

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

VariableEdad media 56 +/- 13

Hombre: Mujer 3:1

Raza:CaucásicosMedio orienteAsiáticosNegros

72%10%13%5%

Cirrosis 81%

No cirrosis 19%

CH: Presentación Clínica en 547 pacienteU. de Pittsburghs

Dr. Gabriel Kraus Fischer, http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=70193&uid=402969

Características del tumor

# de tumores

12

3 o más

20%25%65%

Invasión a vena porta 75%

Unilobar25%

Bilobar 75%

CH: Presentación Clínica en 547 pacienteU. de Pittsburghs

Lo ideal: Detectarlo en estadio temprano en despistaje de hepatitis viral

Lo real: La gran mayoria llega en estados avanzados

Ocasionalmente puede manifestarse con dolor agudo y pensar en posible ruptura del tumor y hemoperitoneo

La metastasis osea es mas frecuente que antes y se explica por un mejor manejo de la cirrosis, habiendose triplicado

Presentacion clinica del HCC

Fuente

Hepatitis cronica

Delecion en puntos de

control

Inestabilidad cromosomal

Estimulo proliferativo

Macroambiente: Perdida de

metabolitos de masa hepatica

Microambiente: Activacion de celulas

esteladas, señales inflamatorias

Ambiente inhibitorio de crecimiento:

inhibicion de ciclo celular, apoptosis

Disfuncion del telomero

Cirrosis

Seleccion de clones malignos

Mecanismos moleculares inductores de hepatocarcinogenesis en cirróticos

Puntos blancos potenciales

Estress oxidativo e inflamacion

OncogenesVirales

Carcinogenos

Factores de crecimiento

Acortameniento de Telomeros

Celulas madrre de cancer

Perdidad de checkpoints del

ciclo celular

Antiapoptosis Angiogenesis

Higado Normal

Cirrosis hepatica

Hepatitis CHepatitis B

EtanolNASH

Alteraciones epigeneticas Alteraciones geneticas

HCC[2]

Nodulos displasicos[1]

1. Tornillo L, et al. Lab Invest. 2002;82:547-553. 2. Verslype C, et al. AASLD 2007. Abstract 24.

Secuencia de Transformacion maligna

Estudio en norteamericanos en el MD Andersen Medical Center in Houston, Texas, se busco evidencias serologicas de HCVy HBV, solo el CHC con HCV se incremento.

Fuente

HEPATITIS C Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

Alfa-fetoprotein: su validez como marcador pronostico no ha sido confirmada

En un estudio de 263 HCC 70 (29.3%) tuvieron AFP >400 ng/mL, pero 107 (41.1%) tuvieron AFP <20 ng/mL *

Tomografia computarizada con componente trifasico ayuda a mejor identificacion de las lesiones hepaticas

Resonancia magnetica tambien es util

Ecografia: util, uso en programas de deteccion

Confirmacion histologica, aunque no requerida, es benefica para confirmar diagnostico y analizar el tejido a fin de entender nuevas terapias

Ayuda diagnostica en HCC

* World J Gastroenterol 2006 August 7; 12(29): 4656-4659 http://www.wjgnet.com/1007-9327/12/4656.pdf

Ecografia mostrando masa hipoecoica de 5x10 cm

Tomografia computarizada mostrando una lesion de 3cm enlobulo derecho

Tomografia mostrando HCC encapsulado con patron de mosaico y trombo en porta

Angiografia mostarndo pequeño carcinoma hepatocelular

Sensibilidad relativa de varios modalidades de imagenes en el diagnostico de carcinoma hepatocelular

Tumor hepático con coloración verdosa, cursan con elevación de AFP y de fosfatasa alcalina por que obstruyen vías biliares en forma localizada

Carcinoma hepatocelular

Fuente

Comúnmente se dan en hígados cirróticos, frecuentemente por virus pero también en otras causas de cirrosis. Se ve gran tumor algo verdoso por su

contenido de bilis, y a la derecha se observas nódulos satélites

Carcinoma hepatocelular

Fuente

http://www.udel.edu/biology/Wags/histopage/colorpage/clg/clg.htm

Histología normal del hígado

http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/AnatomiaPatologica/Imagenes_AP/fotos547-556/548.jpg

Histología normal del hígado

Las células malignas están sobre todo al lado derecho, son bien diferenciadas e interdigitan con hepatocitos grandes que se ven mas al lado

izquierdo

Carcinoma hepatocelular

Cordones hepáticos mucho mas anchos que lo normal , se ha perdido la arquitectura lobular normal, pero aun se ven las estructuras vasculares

Carcinoma hepatocelular

Varones asiaticos portadores de HBV mayores de 40 años

Mujeres asiaticas portadoras de HBV mayores de 50 años

Portadores de HBV con historia familiar de HCC

Africanos/norte americanos negros con HBV

Cirroticos por HBV

Hepatitis C con cirrosis

Cirrosis biliar primaria en estadio 4

Hemocromatosis genetica y cirrosis

Deficit de alfa-1 antitripsina y cirrosis

Otras cirrosis

80% de pacientes con HCC tienen cirrosis defondo

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010. Simonetti RS, et al. Dig Dis Sci. 1991;36:962-972.

¿En quienes hacer despistaje de HCC?

Se recomienda despistaje en grupos en riesgo

– Pacientes con virus de hepatitis B

– Cirrosis hepatitis B negativos

El despistaje de HCC debe hacerse con ECO

El despistaje deben hacerse con intervalos de 6 meses

– No es necesario hacer despistajes mas frecuentes

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Guias de despistaje del AASLD

Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-716.

Sistema Estadio del tumor Funcion hepatica Estado de salud

Europa-EEUU

GETCH/ French Trombosis de vena porta ; AFP < 35 or > 35 ug/L

Bilirubina, Fosfatasa alcalina

Karnofsky

CLIP Numero de nodulos, tumor > o < 50% de area hepatica, y trombosis de vena porta ; AFP< 400 o ≥ 400 ng/mL

CTP No

BCLC Tamaño del tumor, numero de nodulos y trombosis de vena porta

CTP PST

TNM Numero de nodulos, tamaño del tumor, presencia de trombosis de vena porta, y presencia de metastasis

No No

Asia

JIS TNM CTP No

Okuda/ Tokyo Tumor > o < 50% de area de seccion transversal del higado

Ascitis, albumina, y bilirubina

No

CUPI TNM; AFP< 500 or ≥ 500 ng/mL Bilirubina, ascitis, fosfatasa alcalina

Sintomas

Sistemas de estadiaje en HCC y variables que usan

Clasificacion Tipo Estadios

Okuda 3 Estadios Estadios I, II, III

French 3 grupos

A: 0 puntos

B: 1–5 puntos

C: ≥6 puntos

CLIP 7 puntos 0, 1, 2, 3,4, 5, 6

BCLC 5 estadios

0: Muy temprano

A: Temprano

B: Intermedio

C: Avanzado

D: Terminal

CUPI 3 grupos

Bajo riesgo: score ≤1

Riesgo intermedio: score 2–7

Riesgo alto: score ≥8

TNM 3 estadios Estadios I, II, III

JIS 4 estadios Estadios I, II, III, IV

ER 2 gruposER tipo salvaje

ER variante

Sistemas de estadiaje por HCC

Autores Revista Año Pais Comparacion El mejor Conclusion

Cillo et al. J Hepatol 2004 Italy 5 sistemas BCLC Validar

Villa et al. J Clin Oncol 2003 Italy 5 sistemas ER Propone ER

Rabe et al.Eur J Gastroenterol Hepatol

2003 Germany 5 sistemas None –

Leung et al. Cancer 2002 China 4 sistemas CUPIPropone CUPI

Giannini et al. J Intern Med 2004 Italy 4 sistemas None –

Ueno et al. Hepatology 2002 Japan 3 sistemas CLIP Validar

Farinati et al. Cancer 2000 Italy 3 sistemas CLIP Validar

Levy and Sherman

Gut 2002 Canada 3 sistemas CLIP Validar

Kudo et al. J Gastroenterol 2003 Japan 2 sistemas JIS Propone JIS

Comparacion de sistemas de estadiaje

Parametro/ score 0 1 2 3

Child Child-Pugh A B C

Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Clasificacion Japan Integrated Staging (JIS)

Criterios de las categorias T de la LCSGJ1- Tumor solitario2- Diametro <= 2 cm3- No invasion vascular o de conducto biliar

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

categorias T de la LCSGJ

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Parametro/ score 0 1 2 3

Child Child-Pugh A B C

Estadio por el LCSGJ I II III IVA o IVB

Des-♉-carboxy prothrombin (mAU/

ml)<400 ≥400

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of JapanSlide: S (stage), Li (liver damage), De (des-♉-carboxy prothrombin)

Fuente: J Gastroenterol Hepatol 2004 Blackwell Publishing

Clasificacion SLiDe

LCSGJ: Liver Cancer Study Group of Japan

Grado de daño hepático por la LCSGJ

ItemGrado de daño hepatico

A B C

Ascitis No Controlable Incontrolable

Bilirrubina ( mg/dL) < 2.0 2.0 – 3.0 > 3.0

Albumina (g/dL) > 3.5 3.0 – 3.5 < 3.0

ICG R15 (%) < 15 15 - 40 > 40

Actividad de protrombina (%) > 80 50 - 80 < 50

ICG R15: retención de verde de indocianina a los 15 minutos

Variables 0 Puntos 1 Punto 2 Puntos

Child-Pugh A B C

Morfologia del tumorNodulo unico y

< 50% areaNodulos Multiples

Masiva o > 50% area

Alfa-fetoproteina, ng/mL

< 400 ≥ 400

Trombosis de vena porta

No Si

CLIP Staging Classification

CLIP: Cancer of the Liver Italian Program

Variable 1 Punto 2 Puntos 3 puntos

Bilirubina (total),μmol/L (mg/dL)

< 34 (< 2) 34-50 (2-3) > 50 (> 3)

Serum albumin, g/L > 35 28-35 < 28

INR < 1.7 1.71-2.20 > 2.20

Ascitis NoCede con

medicacionRefractaria

Encefalopatia hepaticaencephalopathy

NoGrado 1-2

(o mejora con medicacion)

Grade 3-4(o refractaria)

INR, international normalized ratio.

Sistema Child-Pugh

Sistema de estadiaje de Okuda

VariablesPuntos

0 1

Tamaño del tumor* <= 50% del higado > 50%

Ascitis No Si

Albumina (g/dl) >=3 < 3

Bilirrubina (mg/dl) <= 3 > 3

Estadio I 0 puntos, Estadio II 1 a 2 puntos, Estadio III 3 o 4 puntos

* La mayor area de seccion cruzada del tumor al area de seccion cruzada del higado

Eta escala se usa para ver progresion de enfermedad, ver como la enfermedad afecta el quehacer cotidiano del paciente, y para el tratamiento y pronostico

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Grado Performance Status (PS)

0Totalmente activo, capaz de llevar a cabo todas las actividades previas a la enfermedad sin restriccion alguna

1Restriccion de actividades forzadas, ambulatorio y puede realizar actividades ligeras o de naturaleza sedentaria, e.g., trabajo de casa simple, trabajo de oficina

2Ambulatorio y capaz de prodigarse autocuidados pero incapaz de trabajar. En pie y asi mas del 50% de las horas que esta despierto.

3Capacidad de autocuidado solo limitadamente, confinado en cama o en una silla mas del 50% de las horas que esta depierto

4Completamente incapaz. No puede prodigarse autocuidado, totalmente confinado a la cama o en una silla

5 Muerto*.

Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

Terminal (D)

Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B

Intermedio (B)

Multinodular, PST 0

Okuda 3, PS > 2,Child-Pugh C

Muy temprano (0) 1 nodulo < 2 cmCarcinoma in situ

Temprano (A)0 a 3 nodulos

< 3 cm, PST 0

Avanzado (C) Invasion portal, N1, M1, PST 1-2

PS 0, Child-Pugh A

HCC

Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.

Estadio 0 Estadio A-C Estadio D

Sistema de estadiaje de BCLC(Barcelona-Clínic Liver Cancer)

HCC No resecable

PS: performance status , PST: performance status test

Sistema de estadiaje de BCLC(Barcelona-Clínic Liver Cancer)

Trasplante hepatico para HCC:Criterios de Milan (Estadios 1 y 2)

Supervivencia a 5-años con transplante: ~ 70%

Tasa de recurrencia a los 5-años: < 15%

+Ausenciaa de invasion vascular macroscopica,

Ausencia de diseminacion extrahepatica

Tumor unico , no > 5 cm Hasta 3 tumores, ninguno > 3 cm

Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Candidatos para radiofrecuencia (RFA)/inyeccion percutanea de etanol (PEI)

Incluye pacientes no tributarios de cirugia

Se prefiere ablacion con radiofrecuencia sobre la inyeccion percutanea de etanol

El efecto de necrosis es mas predecible Los metanalisis favorecen la supervivencia de balacion por radiofrecuencia sobre la inyeccion percutanea de etanol

Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.

Modelo de efectos aleatorios,OR (95% CI)

Autor, Revista año Pacientes,

n

Lin, Gastroenterology 1988 63

GETCH, NEJM 1995 96

Bruix, Hepatology 1998 80

Pelletier, J Hepatol 1998 73

Lo, Hepatology 2002 79

Llovet, Lancet 2002 112

Global 503 Supervivencia mediana: ~ 20 meses

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100

Z = -2.3P = .017

FavoreceTratamiento Favorece Control

Embolizacion arterial en HCCMeta-analisis de 6 RCTs (Supervivencia a 2-años)

Llovet JM, et al. Hepatology. 1999;29:62-67.

102 cirroticos con HCC no resecable

– Solo con tratamiento sintomatico

Mediana de supervivencia 17 meses (rango: 1-60 meses)

– Supervivencia a 1-año 54%

– Supervivencia a 2-años 40%

– Supervivencia a 3-años 28%

Historia natural de HCC no resecable

Contraindicaciones de embolizacion arterial (TACE)

Diseminacion extrahepatica del tumor

Ausencia de flujo de sangre portal

– Trombosis de vena porta, anastomosis portosistemica, o flujo hepatofugal

Enfermedad hepatica avanzada (Child-Pugh Clase B o C)

Sintomas clinicos de cancer terminal

Bruix J, et al. AASLD HCC guidelines. July 2010.

Indicacion Comparacion fase III

Adyuvante Previene recurrencias1. Sorafenib vs placebo2. Retinoides vs placebo

HCC intermedioMejora la quimio embolizacion transarterial (TACE)

1. TACE ± sorafenib2. TACE ± brivanib

HCC avanzado

Primera linea:

Segunda linea:

1. Sorafenib ± erlotinib2. Sorafenib vs brivanib3. Sorafenib vs sunitinib4. Sorafenib vs lifitinib5. Sorafenib ± Y906. Sorafenib ± doxorubicin

8. Brivanib vs placebo9. Everolimus vs placebo10. Ramucirumab vs placebo

NEGATIVO:ASCO 2010

Suspendido:2010

Terapias moleculares para HCC en evaluacion en fase III (2011)

Terminal (D)

Intermedio (B) Multinodular, PS 0

Muy temprano (0) 1 nodulo < 2 cmCarcinoma in situ

Temprano (A)0 a 3 nodulos < 3 cm, PS 0

Avanzado (C) Invasion portal, N1, M1, PS 1-2

HCC

Estadio 0PS 0, Child-Pugh A

Estadio A-COkuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B

Estadio DOkuda 3, PS > 2,

Child-Pugh C

Estadiaje BCLC y tratamiento

Trasplante

hepatico

RFA/PEI

Tratamiento curativo (30%); sobrevida a 5-años : 40%-70%

TACE

Aumentada Enfermedad asociada

NormalNo SI

Sorafenib

Presion portal

bilirubina

Reseccion

Sintomaticos (20%); sobrevida < 3 meses

RCTs (50%); sobrevida a 3 años 10%-40%

PS: performance status , PST: performance status test, RFA: radiofrecuencia, PEI: percutaneos ethanol injection TACE: Transarterial embolization

HCC

Stadio 0PS 0, Child-Pugh A

Stadio DOkuda 3, PS > 2, Child-Pugh C

Stadio A-COkuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B

Muy temprano (0)1 nodulo < 2 cm

Carcinoma in situ

Temprano (A)1 a 3 nodulos< 3 cm, PS 0

Intermedio (B)Multinodular, PS 0

Avanzado (C)Invasion portal , N1, M1, PS 1-2

Terminal (D)

2010

2020 60% 20% 20%

HistoriaNatural

Con Tto

Estadio al diagnostico

Courtesy of Josep M. Llovet, MD.

Sobrevida en pacientes con HCC

Mediana > 36 meses Mediana 16 mesesMediana 6 meses (4-8

meses)

Con terapias curativas> 60 meses

Quimioembolizacion transarterial 20 meses

Con Sorafenib 10.7 meses

2011 40% 20% 40%

Supervivencia global

Manejo multidisciplinario de HCC

El HCC es la interseccion de 2 enfermedades

– Enfermedad hepatica y cancer

Se requieren patologos entrenados para el diagnostico

Se requieren los siguientes especialistas para brindar las opciones terapeuticas

– Cirujanos para reseccion o transplante

– Radiologos para ablacion y quimioembolizacion

Hepatologos y oncologos siguen las estrategiass de tratamiento y control de laboratorio

Proveedores de mando medio ofrecen soporte, particularmente para el tratamiento oral

Fuentes:

clinicaloptions.com/oncology

Album de Feldman (estuvo disponible en Gastrosource hasta hace 2 años)

Otros que figuran en los slides

Hospital sergio Bernales - Lima Perú