BASES MOLECULARES DEL BASES MOLECULARES DEL CÁNCER. APLICACIÓN A LA CÁNCER. APLICACIÓN A LA

PATOLOGÍA TUMORALPATOLOGÍA TUMORAL

CICLO CELULARCICLO CELULAR

HOSPITAL LLUIS ALCANYIS, XÁTIVA

CICLO CELULARCICLO CELULAR

FASE G1FASE G1

PRIMERA FASE DE CRECIMIENTOPRIMERA FASE DE CRECIMIENTO LAS ORGANELAS SE REPLICANLAS ORGANELAS SE REPLICAN SE INCREMENTA LA SÍNTESIS DE PROTEINAS SE INCREMENTA LA SÍNTESIS DE PROTEINAS

Y RNA (NO DNA)Y RNA (NO DNA) DEPENDIENDO DE LOS FACTORES DEPENDIENDO DE LOS FACTORES

AMBIENTALES Y LAS CONDICIONES DE AMBIENTALES Y LAS CONDICIONES DE DESARROLLO DE LA CÉLULA ENTRA EN FASE DESARROLLO DE LA CÉLULA ENTRA EN FASE GO O SE EMPIEZA A DIVIDIR G1GO O SE EMPIEZA A DIVIDIR G1

DURACIÓN ENTRE 6-12 HDURACIÓN ENTRE 6-12 H

FASE SFASE S

SE DUPLICA LA CANTIDAD DE DNA DE LA SE DUPLICA LA CANTIDAD DE DNA DE LA CÉLULACÉLULA

TODOS LOS CROMOSOMAS SE REPLICANTODOS LOS CROMOSOMAS SE REPLICAN

DURACIÓN DE 6-8 HDURACIÓN DE 6-8 H

FASE G2FASE G2

SEGUNDA FASE DE CRECIMIENTO CELULAR, SEGUNDA FASE DE CRECIMIENTO CELULAR, CONTINÚA LA DUPLICACIÓN DE PROTEINAS CONTINÚA LA DUPLICACIÓN DE PROTEINAS Y ARNY ARN

Duración 3-4 HDuración 3-4 H AL FINAL DE LA FASE LAS CÉLULAS POSEEN:AL FINAL DE LA FASE LAS CÉLULAS POSEEN: Núcleo con envoltura nuclearNúcleo con envoltura nuclear Nucleolos presentes en el núcleoNucleolos presentes en el núcleo Cromosomas duplicadosCromosomas duplicados Dos pares de centriolosDos pares de centriolos Altos niveles de MPF Altos niveles de MPF

FASE MFASE M

MITOSIS:MITOSIS: ProfaseProfase MetafaseMetafase Anafase Anafase TelofaseTelofase CITOCINESISCITOCINESIS Duración 1HDuración 1H

FASES DEL CICLO CELULARFASES DEL CICLO CELULAR

FASES DEL CICLO CELULARFASES DEL CICLO CELULAR

CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS DE LA DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR NORMALPROLIFERACIÓN CELULAR NORMAL

La proliferación celular normal puede implicar a La proliferación celular normal puede implicar a estímulos fisiológicos o patológicosestímulos fisiológicos o patológicos

Está controlada por señales solubles o de contactoEstá controlada por señales solubles o de contacto Las señales pueden ser estimuladoras o inhibidorasLas señales pueden ser estimuladoras o inhibidoras Puede aumentarse la proliferación celular por Puede aumentarse la proliferación celular por

acortamiento del ciclo o por reactivación de las células acortamiento del ciclo o por reactivación de las células quiescentes G0quiescentes G0

FASES DE LA SEÑALIZACIÓN Y FASES DE LA SEÑALIZACIÓN Y TRANSDUCCIÓN CELULAR NORMALTRANSDUCCIÓN CELULAR NORMAL

Unión del ligando (FC) al receptor de superficie:Unión del ligando (FC) al receptor de superficie: Activación transitoria y limitada del receptor de Activación transitoria y limitada del receptor de

FC con activación de proteinas de transducciónFC con activación de proteinas de transducción Transmisión por segundos mensajeros de la Transmisión por segundos mensajeros de la

señal al núcleoseñal al núcleo Inducción y activación de factores nucleares Inducción y activación de factores nucleares

reguladores e iniciadores de la trancripción de reguladores e iniciadores de la trancripción de ADNADN

Entrada y progresión de la célula en el CCEntrada y progresión de la célula en el CC

TIPOS DE SEÑALIZACIÓN TIPOS DE SEÑALIZACIÓN INTERCELULARINTERCELULAR

AutocrinaAutocrina: las células responden a las sustancias : las células responden a las sustancias señalizadoras producidas por ellas mismasseñalizadoras producidas por ellas mismas

ParacrinaParacrina: las células producen sustancias que : las células producen sustancias que afectan a las células diana en la proximidadafectan a las células diana en la proximidad

EndocrinaEndocrina: las células responden a hormonas : las células responden a hormonas segregadas a distanciasegregadas a distancia

SUSTANCIAS INDUCTORAS DE LA SUSTANCIAS INDUCTORAS DE LA PROLIFERACIÓN CELULARPROLIFERACIÓN CELULAR

Factores de crecimiento solublesFactores de crecimiento solubles Componentes de la matriz extracelularComponentes de la matriz extracelular HormonasHormonas NeurotransmisoresNeurotransmisores Productos químicosProductos químicos

TIPOS DE RECEPTORES CELULARESTIPOS DE RECEPTORES CELULARES

Receptores con actividad cinasa intrínsecaReceptores con actividad cinasa intrínseca Receptores sin actividad cinasa intrínsecaReceptores sin actividad cinasa intrínseca Receptores ligados a la proteina G Receptores ligados a la proteina G Receptores de las hormonas esteroidesReceptores de las hormonas esteroides

ESTÍMULOS EXTERNOSESTÍMULOS EXTERNOS

REGULACIÓN DEL CICLO REGULACIÓN DEL CICLO CELULARCELULAR

GENES REGULADORES DEL CICLO GENES REGULADORES DEL CICLO CELULARCELULAR

Genes que codifican proteínas para el cicloGenes que codifican proteínas para el ciclo Genes que codifican proteínas que regulan Genes que codifican proteínas que regulan

positivamente el ciclo: positivamente el ciclo: ProtooncogenesProtooncogenes Genes de respuesta rápidaGenes de respuesta rápida Genes de respuesta tardíaGenes de respuesta tardía Genes que codifican proteínas que regulan Genes que codifican proteínas que regulan

negativamente el ciclo: negativamente el ciclo: Genes supresores de Genes supresores de tumorestumores

OTROS FACTORES QUE REGULAN EL OTROS FACTORES QUE REGULAN EL CICLO CELULARCICLO CELULAR

Tamaño celularTamaño celular Anclaje al sustratoAnclaje al sustrato Limitación de la expansión por contactoLimitación de la expansión por contacto TemperaturaTemperatura Características intrínsecas del tipo celularCaracterísticas intrínsecas del tipo celular

CATEGORÍA DE LAS CÉLULAS EN CATEGORÍA DE LAS CÉLULAS EN FUNCIÓN DE SU CAPACIDAD FUNCIÓN DE SU CAPACIDAD

PROLIFERATIVAPROLIFERATIVA

Células con especialización estructural extrema como Células con especialización estructural extrema como las cels nerviosas, musculares o eritrocitos. No se las cels nerviosas, musculares o eritrocitos. No se dividendividen

Células que normalmente no se dividen, pero pueden Células que normalmente no se dividen, pero pueden iniciar la síntesis de DNA ante estímulos apropiados,iniciar la síntesis de DNA ante estímulos apropiados,(hepatocitos, linfocitos)(hepatocitos, linfocitos)

Células con alta actividad mitótica (epiteliales, células Células con alta actividad mitótica (epiteliales, células madre)madre)

COMPONENTES PRINCIPALES DEL COMPONENTES PRINCIPALES DEL CONTROL INTERNO DEL CICLO CONTROL INTERNO DEL CICLO

CELULAR CELULAR Promotores del cicloPromotores del ciclo CiclinasCiclinas Kinasas dependientes de ciclinas CDKsKinasas dependientes de ciclinas CDKs InhibidoresInhibidores:: Familia Cip/Kip:p21,p27Familia Cip/Kip:p21,p27 FamiliaINK4/ARF,P16ink4a,P14arfFamiliaINK4/ARF,P16ink4a,P14arf Componentes de los puntos de control:Componentes de los puntos de control: P53P53 pRBpRB

CICLINASCICLINAS

Grupo heterogéneo de proteinas con una masa Grupo heterogéneo de proteinas con una masa de 36-87kDa que se unen y activan a las de 36-87kDa que se unen y activan a las diferente Cdksdiferente Cdks

Sus concentraciones se elevan y descienden Sus concentraciones se elevan y descienden ciclícamente en las distintas fases del ciclociclícamente en las distintas fases del ciclo

CICLINAS Y CICLO CELULARCICLINAS Y CICLO CELULAR

CDKsCDKs

Quinasas dependientes de ciclinas de masa de 34 Quinasas dependientes de ciclinas de masa de 34 KDaKDa

Catalizan la transferencia de un grupo fosfato Catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP al grupo hidroxilo de serinas y del ATP al grupo hidroxilo de serinas y treoninas de diferentes proteinastreoninas de diferentes proteinas

INHIBIDORES Y CKISINHIBIDORES Y CKIS

Proteina RbProteina Rb P53P53 CKIS:CKIS: Familia INK4: p15, p18, p19 y p16: ligan a KDC 4 y 6 Familia INK4: p15, p18, p19 y p16: ligan a KDC 4 y 6

y no permiten la adición de ciclina D y bloquea la y no permiten la adición de ciclina D y bloquea la actividad fosforilativa. actividad fosforilativa.

Familia CIP: p21, p27 y p57: inhibidor universal de las Familia CIP: p21, p27 y p57: inhibidor universal de las kinasas y bloquean a las ciclinas A, B y Ekinasas y bloquean a las ciclinas A, B y E

REGULACIÓN DE LAS PROTEINAS DEL REGULACIÓN DE LAS PROTEINAS DEL CICLO CELULARCICLO CELULAR

CICLINASCICLINAS KINASAS (CDK7,Wee1,Myt1)KINASAS (CDK7,Wee1,Myt1) FOSFATASAS (cdc25A, B y C)FOSFATASAS (cdc25A, B y C) PROTEINAS INHIBIDORAS (CKIs)PROTEINAS INHIBIDORAS (CKIs)

PRIMER PUNTO DE CONTROLPRIMER PUNTO DE CONTROL

EL PUNTO REL PUNTO R

CONTROL EN G1. FINAL DE G1CONTROL EN G1. FINAL DE G1

TAMAÑO Y CRECIMIENTO ADECUADO DE LA TAMAÑO Y CRECIMIENTO ADECUADO DE LA CÉLULACÉLULA

DISPONIBILIDAD DE ALIMENTODISPONIBILIDAD DE ALIMENTO DEMANDAS REPRODUCTIVASDEMANDAS REPRODUCTIVAS MATERIAL GENÉTICO INTACTOMATERIAL GENÉTICO INTACTO INHIBEN EL CICLO p53 y p21INHIBEN EL CICLO p53 y p21

FUNCIONAMIENTO DE p53FUNCIONAMIENTO DE p53

Detención del ciclo celular en respuesta a un ADN dañadoDetención del ciclo celular en respuesta a un ADN dañado Mediado por p53:Mediado por p53: Regula la transcripción de una KDC inhibitoria la p21:Regula la transcripción de una KDC inhibitoria la p21: Liga las kinasas e impide la formación de los complejos Liga las kinasas e impide la formación de los complejos

ciclinas/cdks y evita la fosforilación de Rb impidiendo que la ciclinas/cdks y evita la fosforilación de Rb impidiendo que la célula penetre en fase S célula penetre en fase S

Frenando directamente la replicación de ADN uniéndose a Frenando directamente la replicación de ADN uniéndose a PCNA subunidad de DNA polimerasaPCNA subunidad de DNA polimerasa

Activación de proteinas reparadoras de ADNActivación de proteinas reparadoras de ADN Inducción de apoptosis mediante genes BAX, IGF-BP3Inducción de apoptosis mediante genes BAX, IGF-BP3

Funcionamiento de p53 y p21Funcionamiento de p53 y p21

FASE SFASE S

El complejo CDK2-ciclina A deshace las El complejo CDK2-ciclina A deshace las proteinas del complejo pre-RC y proteinas del complejo pre-RC y

Promueve la actividad de la DNA polimerasaPromueve la actividad de la DNA polimerasa

TRANSICIÓN G2/MTRANSICIÓN G2/M

FPM (COMPLEJO CICLINA/CDK1)FPM (COMPLEJO CICLINA/CDK1) FPM ACTIVADO POR CINASA POLOFPM ACTIVADO POR CINASA POLO TRANSLOCADO AL NÚCLEO EN TRANSLOCADO AL NÚCLEO EN

PROMETAFASEPROMETAFASE

SEGUNDO PUNTO DE CONTROL. SEGUNDO PUNTO DE CONTROL. FINAL DE G2.TRANSICIÓN FINAL DE G2.TRANSICIÓN

G2/MG2/M

SEGUNDO PUNTO DE CONTROLSEGUNDO PUNTO DE CONTROL

Control de duplicación completa del DNAControl de duplicación completa del DNA Control de no errores en el DNAControl de no errores en el DNA Control del medio extracelularControl del medio extracelular Se controla e inhibe por p53-p21Se controla e inhibe por p53-p21

TERCER PUNTO DE CONTROL. TERCER PUNTO DE CONTROL. TRANSICIÓN METAFASE-ANAFASETRANSICIÓN METAFASE-ANAFASE

CICLO CELULARCICLO CELULAR

RESUMENRESUMEN

El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados, dividido El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados, dividido en interfase y mitosisen interfase y mitosis

El control del ciclo celular se presenta en dos niveles, intracelular El control del ciclo celular se presenta en dos niveles, intracelular y extracelulary extracelular

El control intracelular está a cargo de mediadores proteicos que El control intracelular está a cargo de mediadores proteicos que ejercen un control positivo y negativo (cdk-ciclinas y CKIs)ejercen un control positivo y negativo (cdk-ciclinas y CKIs)

Existen un punto de restricción y tres puntos de control Existen un punto de restricción y tres puntos de control supervisados por distintas combinaciones de cdks-ciclinassupervisados por distintas combinaciones de cdks-ciclinas

Para entrar al ciclo celular se requiere de señales adecuadasPara entrar al ciclo celular se requiere de señales adecuadas Cuando una célula es una amenaza o no es necesaria puede morir Cuando una célula es una amenaza o no es necesaria puede morir

por apoptosis.por apoptosis.