Le suivi du patient à haut risque CVPrise en charge de la dyslipémie

Dr Pierre TroisfontainesCardiologue

Dr Pierre Troisfontaines• Cardiologue au C.H.R. de la Citadelle (Liège)• Cardiologue au Centre Cardio-vasculaire Piercot

• Responsable du Centre de l’Insuffisance cardiaque du CHR

• Membre de la Société Belge de Cardiologie.

• Président du Belgian Working Group on Heart Failure and Cardiac Function.

• Membre de la Heart Failure Association (HFA-ESC).

• Vice-président de l’ASBL, « Mon Cœur Entre Parenthèses ».

MALADIES CARDIO-VASCULAIRES

1e cause de mortalité en Belgique et dans le monde

(OMS Europe).17,5 millions de morts en 2012

soit 31% de la mortalité mondiale totale,

Poste le plus important de consommation de soins et de

biens médicaux.

11,5 % des hospitalisations.

Augmentation de la prévalence en raison du vieillissement de

la population et des modifications des facteurs de

risque

Modification des facteurs de risque : augmentation de

l’incidence de l’obésité et du diabète et augmentation du

tabagisme féminin

INTRODUCTION

2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in

clinical practiceThe Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)

European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106, online May 2016

European Society of Cardiology (ESC), European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR), European Society of Hypertension (ESH), International Society of Behavioral Medicine (ISBM), European Heart Network (EHN), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Atherosclerosis Society (EAS), International Diabetes Federation Europe (IDF-Europe), European Society of General Practice/Family Medicine (ESGP/FMI/Wonca), European Stroke Initiative (EUSI), International Federation of Sports Medicine

Guidance for Cholesterol management

Risk categories

ACS, acute coronary syndrome; AMI, acute myocardial infarction; BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; DM, diabetes mellitus; GFR, glomerular filtration rate; PAD, peripheral artery disease; SCORE, systematic coronary risk estimation; TIA, transient ischaemic attack.

European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106, online May 2016

Risk factor goals and targets for important CV risk factors

European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106, online May 2016

CV, cardiovascular; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; LDL-C, lowdensity lipoprotein cholesterol; PA, physical activity; BMI, body mass index;

Recommendations for lipid-lowering therapy in patients with acute coronary syndrome and patients undergoing

percutaneous coronary intervention

ACS = acute coronary syndrome; LDL-C = low-density lipoprotein-cholesterol; NSTE-ACS = non-ST elevation acute coronary syndrome; PCI= percutaneous coronary intervention;PCSK9 = proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.a Class of recommendation.b Level of evidence.

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias, Atherosclerosis (2016)

Piepoli Prevention ESC Guidelines Eur Heart J 2016. Catapano Dyslipidemia ESC Guidelines. Eur Heart J, 2016

What do the ESC guidelines say about prescription of LLTat the acute phase of ACS?

Discharge and one year statins post MIFAST-MI 2005-2010 data

At discharge: 16% without statins, 13% never treated and 3% stoppedAt one year: 17% without statins, but 1/3 of patients discharged without statins

are treated and 10% discharged under statins have stoppedSchiele et al FAST-MI 2005+2010, présenté ESC 2016

EUROASPIRE IV: LDL-C < 70 mg/dl in patients on lipid lowering medication

Adapté d’après Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21.

Pravastatine

PréventionsecondairePrévention primaire

Simvastatine

Lovastatine

Atorvastatine

0

5

10

15

20

25

Patie

nts a

vec

1 év

énem

entC

V (%

)

Preuves du bénéfice d’une réduction du LDL

StatineASCOT AFCAPS

WOSCOPS

CARE LIPID

4S

HPS

HPS

CARDS

TNT

IDEAL

Placebo/Comparateur

TNTWOSCOPS

LIPID

4S

CARE

AFCAPS

ASCOTHPS

HPS

CARDS

IDEAL

21070 110 130 150 170 19090

LDL-C (mg/dL)Plus le LDL-C est bas

Plus le risque CV est réduit

The importance of LDL-C lowering: CTT

1. Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.2. IDEAL subanalysis. Pedersen, Olsson, Cater et al. Presented at World Congress of Cardiology 20063. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

LDL-C de base

LDL-C en fin d’étudemg/dL

SPARCL6

80 mgTNT5

80 mgCARDS4

10 mgTNT3

80 mgIDEAL2

80 mgASCOT-LLA1

10 mg

133 mg/dl160 mg/dl118 mg/dl98 mg/dl130 mg/dl133 mg/dl

77 mg/dl 73 mg/dl 82 mg/dl 77 mg/dl 80 mg/dl 90 mg/dl

4. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.5. Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.6. The SPARCL Investigators N Engl J Med. 2006;355:549-559.

Critère d’évaluation

primaire

Mortalitécoronarienne et

IM non fatal

- 36% - 25%

EvénementsCV majeurs

- 34% - 22% - 37%

Evénements CV majeurs

Evénements CV majeurs

AVC fatal ou non fatal

- 16%

Evénementscoronariens majeurs

Bénéfices substantiels sur un large spectre de patients avec différents risques CV traités par

atorvastatine

Hypertendus à haut risque CV sans antécédent

Patients en SCAPatients avec

maladies coronaires stables

Diabétiques sans antécédents CV

Diabétiques avec antécédents CV

Patients avec antécédentsd’AVC/AIT

15

1. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2003;92:152–160. 2. SmPC Zocor (simvastatin), 06/2015

STELLAR: LDL-C Reductions With Statin Monotherapy1

A 6-week, parallel-group, open-label, randomized, multicenter study comparing LDL-reducing efficacy of rosuvastatin vs atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across the dose ranges in adults with hypercholesterolemia (n=2,431; per dose group, n=156–167), after dietary lead-in.

Mea

n ch

ange

in L

DL-

Cfr

om u

ntre

ated

bas

elin

e, %

10 mg20 mg40 mg80 mg

–55–45–35–25–15–5

–28%–37%

–7%

–6%

–6%

–3%

–5%

–4%

–3%

Atorvastatin RosuvastatinbSimvastatina

–20%

–4%–6%

Pravastatin

–46%

–53

–37–42 –45

–54

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Ezetimibe/atorvastatin Atorvastatin

Ballantyne 2003: Ezetimibe/Atorvastatin 10/10 mg Provided Significantly Greater LDL-C Reduction Compared With Atorvastatin 10, 20, and 40 mg1

Mean baseline LDL-C was 182 mg/dL (~4.7 mmol/L) for ezetimibe/atorvastatin arms (n=255) and 181 mg/dL (~4.7 mmol/L) for atorvastatin arms (n=248).Adapted with permission from Ballantyne CM et al.1LDL=low-density lipoprotein.

Mea

n Pe

rcen

t Cha

nge

in L

DL-

C

(Cal

cula

ted)

Fro

m B

asel

ine

P<0.01

1. Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409–2415.

Ezetimibe/atorvastatin 10/40 mg(n=277)

Atorvastatin 80 mg(n=279)

74%32%

Mean Statin-TreatedBaseline LDL-C: 89 mg/dL (~2.3 mmol/L)

Mean Statin-TreatedBaseline LDL-C: 90 mg/dL (~2.3 mmol/L)

P<0.001

The mean decrease in LDL-C from statin-treated baseline was 27% with ezetimibe/atorvastatin 10/40 mg compared with 11% with atorvastatin 80 mg; P<0.001.

LDL=low-density lipoprotein. 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.

EZ-PATH: More Than Twice as Many Patients Reached LDL-C <70 mg/dL With Ezetimibe/ Atorvastatin 10/40 mg vs Doubling

Atorvastatin Dose to 80 mg1

Patients Reaching LDL-C <70 mg/dL (~1.8 mmol/L) at 6 weeks, as a Result of Greater LDL-C Reduction

IMPROVE IT : IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial

AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Patients stables post SCA ≤ 10 jours :LDL-C 50–125*mg/dL (ou 50–100**mg/dL si traitement hypolipémiant antérieur)

Tt médical standard & Tt interventionnel

Ezetimibe / Simvastatine10 / 40 mg

Simvastatine40 mg

Visite de suivi à J30, puis tous les 4 mois

Durée : suivi minimum 2 ans ½ (au moins 5250 événements)

Critère principal :décès CV, IDM, hospitalisation pour angor instable,Revascularisation coronarienne (≥ 30 j après randomisation) ou AVC

n = 18 144Titrage jusqu’àSimva 80 mg

si LDL-C >79

*3,2 mM**2,6 mM

Puissance de 90 % pourDétecter une différence ~9 %

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Caractéristiques patients à l’inclusion

AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

40

50

60

70

80

90

100

QE R 1 4 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96

LDL-

C m

oyen

(mg/

dl)

Mois depuis la randomisation

Simvastatine(n = 9 077)[%]

EZ/Simva(n = 9 067)[%]

Age (années) 64 64Femmes 24 25Diabétiques 27 27ATCDd’IDM avant SCA index 21 21STEMI / NSTEMI / angor instable 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24Délai post SCA –randomisation en jours (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8)Cath / angioplastie pour SCA 88 / 70 88 / 70Traitement hypolipémiant antérieur (%) 35 36LDL-C (mg/dL) (IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110)

Moyenneà 1 an LDL-C TC TG HDL CRP usSimva 69,9 145,1 137,1 48,1 3,8EZ/Simva 53,2 125,8 120,4 48,7 3,3Δ en mg/dl -16,7 -19,3 -16,7 +0,6 -0,5

Différence moyenne69,5 vs 53,7 mg/dl

SimvastatineEzetimibe/simvastatine

Évolution du LDL-C et du bilan lipidique

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 5 6 7

Even

t rat

e (%

)

Années depuis la randomisation

IMPROVE IT Critère principal – ITT

AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Simva – 34,7 % 2 742 événements

EZ/Simva – 32,7 % 2 572 événements

NNT = 50

HR = 0,936 ; IC95 : 0,887-0,988 ;p = 0,016

• Décès CV, IDM, réhospitalisation pour angor instable, revascularisation coronarienne (≥ 30 jours) ou AVC

Réduction du risque de 6,4 %

Total Primary Endpoint EventsTotal

N=9545

Sabina A. Murphy ACC 2015

Total Primary Endpoint Events#

Eve

nts

Ezetimibe Simvastatin

Simvastatin Alone

45624983

Total Events RR 0.91P=0.007

Additional EventsRR 0.88

(0.79-0.98)

1st Event HR 0.936P=0.016

-421

-251

-170

ACC 2015

Algorithme du traitement des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire

O. S. Descamps; Louvain Medical

En conclusion: Evaluer le risque cardio-vasculaire global du patient. Impliquer le patient dans la démarche thérapeutique Définir la valeur cible du LDL-C et le pourcentage de

réduction nécessaire. Choisir la statine qui permettra cette réduction Augmenter les doses de statine jusqu’à obtention du

résultat (recommandation de classe IA) Si les statines sont insuffisantes, associer à d’autres

médicaments. (recommandation de classe IIb C ) De nouvelles molécules apparaissent également comme

les inhibiteurs des PCSK9.

Actualités:Controverses sur les Statines

Aujourd'hui, l'étude du professeur Nicholas Moore de l'Université de Bordeaux, spécialisé en cardiologie et en pharmacologie, avance que cet ouvrage aurait fait 10.000 morts en France, et 2000 morts en Belgique.

Les professeurs Philippe Even et Bernard Debré interdits d'exercer la médecine pendant un an. Chambre disciplinaire de l'ordre des médecins d'Ile-de-France

En 2011 et 2012, le taux d'arrêt de la statine était de 8,5% des patients traités avec ce médicament.

En 2013, de 11,9% soit 40% d'augmentation. Les auteurs de l'étude estiment à 13% la hausse de mortalité dans le groupe à risque intermédiaire, le plus nombreux.

De là, ils extrapolent à toute la population française pour arriver à une mortalité supplémentaire de 10 000.

RTBF – Le Soir Août 2016

Sune Fallgaard Nielsen SF, et al. Eur Heart J. 2016;37:908-916

Negative statin-related news stories decrease statin persistence and

increase myocardial infarction and cardiovascular mortality:

a nationwideprospective cohort study

Le Conseil supérieur de la santé veut interdired’urgence la levure de riz rouge Le Soir - Frédéric Soumois

• C’est aussi une statine ! • Ces produits s’apparentent donc à des médicaments avec le risque d’interaction,

d’effets indésirables (myalgie) et de mauvais usage (chez la femme enceinte, le très jeune enfant, en cas d’insuffisance hépatique ou rénale)

• Risque de cacher la véritable nature du produit (une statine), ce qui n’est pas éthique !• Manque de preuves solides que la levure de riz rouge est efficace et bien toléré à long

terme• Absence de standardisation entre les lots des préparations • Grande variabilité de composition parmi les centaines de produits distribués• Effets toxiques éventuels dus aux contaminants (dans certaines préparations) qui

apparaissent lors de la fermentation du riz et restent présents dans l’extrait, dont notamment des mycotoxines potentiellement dangereuses pour les reins.

• Prise multiple (1 à 4/jour) et coût important (> 20 euros par mois, non remboursé)

Polémique, intolérance, non adhérence et autres contrariétés autour de la prescription des statines ? Comment y faire face ?

Olivier S Descamps, Louvain med 2016; 135 (9): 600-608

Actualités:Contrôles et évaluation des ES

Incidence de Bénéfices 1000 cas en moins

d’évènement cardiovasculaire

(prévention secondaire)OU

500 des cas en moins d’évènement

cardiovasculaire(prévention primaire)

Incidence d’inconvénients 5 cas de myopathie (dont

un pourrait progresser vers la rhabdomyolyse),

50 à 100 cas de diabètes, 5 à 10 une AVC

hémorragique.

Prévalences estimées des bénéfices et inconvénients de la prise d’une statine (exemple atorvastatine 40 mg par jour)

par 10.000 patients pendant 5 ans

Collins R, et al. Lancet. 2016;388:2532-2561

Surveillance biologique des enzymes hépatiques et musculaires.

O. S. Descamps; Louvain Med. 2012; 131 (4): 166-176

Rhabdomyolysis and Statins• Very rare: 0.7 cases / 100,000 person-years• Can also occur in absence of statin therapy•Incidence for individual statins (AERS)

(1 reported case per number of prescriptions)• Lovastatin 5.2 million• Atorvastatin 23.4 million• Pravastatin 27.1 million• Simvastatin 8.3 million• Cerivastatin 320,000

FDA Adverse Reporting System• Rosuvastatin incidence similar to other statinsFDA Advisory 2005Statin dose-related incidence of rhabdomyolysis Compared to Atorvastatin 10mg:

• 40 mg HR 3.8 (95% CI 2.3-6.6)• 80mg HR 11.3 (95% CI 6.4-20.4)

Holbrook A et al. Can J Cardiol 2011; 27:146-51

CHECK-LIST for STATIN INTOLERANT PATIENT

Canadian Journal of Cardiology 2016

• Non-modifiable risk factors: >80 years, female, low BMI, Asian descent

• Excess physical activity, alcohol or grapefruit juice• Acute infection, hypothyroidism, impaired renal or hepaticfunction, organ transplant recipient, trauma, HIV, diabetes• Vitamin D deficiency• History of CK elevation or unexplained muscle/joint/tendonpain, myopathy while receiving another lipid-lowering therapy• Inflammatory or inherited metabolic, neuromuscular/muscledefects• Polymorphisms in CYP450 isoenzymes or drug transporters

Risk factors for statin-associated muscle symptoms (SAMS)

Stroes EK et al. EAS/ESC Eur Heart J. 2015;36:1012-22.

Risk Factors for Statin-Induced MyopathyStatin Dose and Pharmacodynamics

Statin dose– Muscle-related side effects not related to lipid lowering potency– Dose threshold generally above approved doses– High vs low statin dose• 7 RCT meta analysis N= 29,395• No increase in myopathyProperties of statin• Bioavailabity• Lipophilicity• Potential for drug interactions• CYP450 inhibitors• Inhibition of glucuronidation (eg. gemfibrozil)

Josan K et al. CMAJ 2008; 178:576-84

Risk Factors for Statin-Induced MyopathyDrug Interactions related to CYP Metabolism

• The only adverse events that have been reliably shown to becaused by statin therapy are myopathy (defined as musclepain or weakness combined with large increases in creatinekinase blood concentrations) and new-onsetdiabetes mellitus, along with a probable increase in strokesdue to bleeding (ie, haemorrhagic strokes).

• Typically, treatment of 10 000 patients for 5 years with astandard statin regimen (such as atorvastatin 40 mg daily)would be expected to cause about 5 cases of myopathy, 50–100 new cases of diabetes, and 5–10 haemorrhagic strokes.

Collins R, et al. Lancet. 2016;388:2532-2561

Recent review of statins’ benefit and safety

• Pre-treatment assessment• Assess risk (e.g. elderly, prior muscle pains, FH of myopathy, renaldisease, DM, hypothyroidism)• Consider exogenous factors (e.g. statin dose, alcohol use, drug-druginteractions, excessive grapefruit juice use)• Measure baseline CK, ALT, TSH, creatinine• Counseling• Inform that statins are very well tolerated in most people• Inform about muscular symptoms and when to discontinue• Monitoring• Check CK / ALT when monitoring lipid lowering efficacy• At 6-8 weeks after starting or with dose increase and then every6-12 m• Avoid severe exercise for several days prior to testing

Prevention of Statin Intolerance

• More common than clinical trials suggest• Probably more frequent at higher doses• Important cause of poor adherence to treatment• Prevent statin induced muscle adverse events• Manage adverse events• Use alternative statin• Reduce frequency of statin• Use non-statin agents as monotherapy or together with

reduced dose or frequency statin

ConclusionsAdverse Effects of Statin Treatment

Merci de votre attention

Yann Arthus-BertrandCOEUR DE VOH EN 1990, Nouvelle-Calédonie