ENFERMEDADES POR PRIONES 2014

ENFERMEDAD POR PRIONES

INTRODUCCION

ENFERMEDADES POR PRIONES: Pueden definirse como entidades neurodegenerativas

que afectan a humanos y animales, producidas por el metabolismo aberrante de una proteína priónica (PrP), que presentan un período de incubación prolongado, transmisibilidad y evolución clínica fatal.

Se ha utilizado el término de prionpatías para nombrarlas y debido a la espongiosis que producen en el sistema nervioso, también se les conoce con el nombre de encefalopatías espongiformes subagudas.

HISTORIA

Siglo XVIII: ganaderos europeos describen una enfermedad neurodegenerativa total en ovejas y cabras, denominadas “tembladera” (scrapie, en inglés). Cerebro con aspecto de esponja (espongiforme).

Siglo XX principios: Creutzfeldt y Jakob describen primeros casos de encefalopatía espongiforme en el hombre (enfermedad de Creutzfeldt-Jacob).

1960: Gajdusek demostró su transmisibilidad

1982: Stanley Prusiner descubrió el agente

patógeno, el prión (partículas puramente

proteicas sin ácido nucleico), Premio Nobel

de Medicina en 1997.

Estos trabajos descubren la existencia de dos proteínas PrP distintas, una de ellas causa la enfermedad.

Ambas poseen igual secuencia, pero distinta conformación tridimensional.

Además, las PrP anormales o patógenas parecen ser capaces de inducir el replegamiento de las PrP normales.

Estos hallazgos causaron gran desconcierto en la comunidad científica debido a su clara contradicción con el dogma central de la biología: ADN --------- ARN -----------PROTEINAS

La teoría de los priones supone la existencia de dos plegamientos para una única secuencia de aminoácidos y lo que resulta más interesante e inquietante, el replegamiento de la PrP normal por acción de la PrP patológica, sugiere un flujo de información de una proteína a otra a nivel de estructura terciaria.

Por tal motivo los priones constituyen las únicas partículas vivas que

contradicen el dogma central de la biología.

PROPIEDADES DEL PRIÓN O PROTEÍNA PRIÓNICA

No contiene ADN ni ARN. Carece de cuerpos de inclusión. No ocasiona respuesta inflamatoria. No genera respuesta antigénica Período de incubación prolongado

(meses, años, décadas). Curso crónico progresivo. Invisible al microscopio electrónico.

EL GEN PRNP

Prion codificado por gen PRNP (autosómico dominante)

Localizado en cromosoma 20; p12 – pter, el locus es pter – PRP – SCG1.

Contiene 15 000 pares de bases.

Ha sido identificado en más de trece especies de mamíferos.

PROTEINAS PRIONICAS

PRION NORMAL (PrPc): Glicoproteína anclada a

membrana neuronal. Peso: 30-35kD

253 aminoácidos: hombre Hélices alfa (43%), hélices

beta (3%). Susceptible a proteasas. Expresada en cerebro, bazo,

músculo esquelético, pulmones y epitelios secretores.

PRION ANORMAL (PrPsc): Hélices beta (45%) Se forma por replegamiento

de PrPc en AA 90-140 (más laminas beta).

231 aminoácidos Formación de fibrillas

amiloides. Insolubles Resistencia a proteasas (por

hélices beta)

Se produce intracelularmente, es vacuolizada y expulsada.

CONVERSION DE PrPc en PrPsc

a) TEORIA DE PRUSINER: PrPsc induce la conversión de PrPc en una segunda molécula PrPsc.

CONVERSION DE PrPc en PrPscb) El modelo de semilla o núcleo: propone que la

transformación podría ser el resultado de una polimerización en cadena, iniciada a partir de la inoculación de PrPsc. La semilla consta de 6 unidades de PrP.

CONVERSION DE PrPc en PrPscc) Conversión preventiva por barrera de energía: Esta

teoría propone que bajo ciertas circunstancias PrPc modifica su nivel energético para lograr estabilidad, lo que provoca un cambio en su configuración tridimensional que la hace insoluble y muy resistente a la degradación por proteasas.

BARRERA DE ESPECIE

La INFECTIVIDAD depende de la barrera de especie: para los agentes infecciosos radica en la secuencia de aminoácidos de la PrPc normal.

Vacas inglesas desarrollaron encefalopatía espongiforme bovina al consumir tejidos de ovejas afectadas de scrapie: las proteínas PrP de estas especies difieren tan solo en 7 posiciones.

Sin embargo, las proteínas PrP de vacas y humanos difieren en más de 30.

BARRERA DE ESPECIE

En la actualidad se acepta que la enfermedad de Creutzfeldt – Jakob es el homólogo humano de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB).

Existe la hipótesis de que esta última es transmitida al hombre por la ingestión de animales infectados (vacas y ovejas).

Se ha demostrado que el agente de la EEB puede ser transmitido de primate a primate.

Encefalopatía espongiforme en: gatos domésticos, tigres y algunos rumiantes en zoológicos.

COMO LLEGAN AL SNC

1° Vía oral o percutánea. 2° Epitelio intestinal: captada por células M

(macromoléculas). 3° Órganos linfoides: bazo y nódulos linfáticos 4° Diseminación hematógena Neuroinvasión o 5° Vía nervio vago alcanza el SNC.

RETRASAN EL INICIO DE SINTOMAS:

Esplenectomía

Linfadenectomías grandes

Simpatectomías

DIANAS PARA LA INFECCIÓN POR PRIONES

Según el grado de infecciosidad de la OMS serían:

De alto riesgo: cerebro, hipófisis, médula espinal, bazo, duramadre, timo, amígdalas, placenta, ojos, ganglios linfáticos e intestinos.

De riesgo moderado o bajo: nervios periféricos, líquido cefalorraquídeo, páncreas, hígado, glándula suprarrenal, pulmón, médula ósea y músculo esquelético.

No relacionado con infectividad en ninguna especie: leche, saliva, piel, semen, orina, sangre, heces, riñón y huesos.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES PRIÓNICAS HUMANAS

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB

Enfermedad neurodegenerativa rápidamente progresiva, con predilección por la sustancia gris y que causa demencia y muerte.

Se desarrolla en la edad media y adultos mayores.

Segunda enfermedad priónica reconocida. Puede ser:

a) Esporádica: 90%, desconocida, mutación por edad??

b) Familiar: 10%, mutación gen PRNP

c) Iatrogénica: <1%

d) Nueva variante: jóvenes, consumo carne vaca


EPIDEMIOLOGIA: Ocurre en todo el mundo, pero es relativamente

rara. Incidencia mundial: 1 caso/ millón hab / año. Chile: 3 casos/millón hab/años Inicio: 45-75 años, pico está entre 60-65 años. Periodo de incubación: 10-30 años No hay tratamiento. Fallecen 6-12 meses después del inicio de

síntomas (90%).


a) ESPORÁDICA: Cerca del 85%, más común. Mayoría de pacientes: 50 y 70 años. No se conoce causa, posible mutación

somática por edad. Único factor de riesgo genético conocido:

homocigosidad para la metionina en el gen PRNP.


b) FORMA FAMILIAR 10% de todos los casos, Condición genética dominante: mutaciones

del gen PRNP, Inicio de la enfermedad es más temprano. Alrededor del 70% mueren antes de los seis

meses. Demencia multifocal rápidamente progresiva con

mioclonus que llevan al mutismo acinético y la muerte entre dos a tres meses.


c) IATROGENICA: < 1% casos. Qx: Transplante de córnea. Electrodos contaminados durante cirugía

cerebral. Transfusiones sanguíneas.


d) NUEVA VARIANTE DE LA ECJ (nvECJ): <1% casos, 200 casos/año nivel mundial. Única relacionada a encefalopatía espongiforme bovina. Síntomas: antes de los 40 años, varios casos en

adolescentes. Clínica: cambios conductuales, trastornos sensitivos y

ataxia. Movimientos involuntarios y demencia. No mioclonus.

EEG periódico no se encuentra. Patología: Mínima espongiosis, placas amiloides difusas en

cerebelo y cerebro, Diagnóstico definitivo: Análisis del DNA buscando mutación

en el gen PRNP asociada con la enfermedad.

CLÍNICA ECJ

a) FASE PRODRÓMICA: astenia, ansiedad, fatiga, insomnio, vértigo, depresión, labilidad emocional. Pérdida de la memoria.

b) FASE DE ESTADO: Demencia rápidamente progresiva, alteración de conducta, Alt. Funciones superiores (agnosia, afasia, amnesia, agrafia, acalculia), Alt. Cerebelosa (ataxia), Alt. Visuales (diplopia, ceguera cortical), Alt. Piramidal (espasticidad, hiperreflexia), Alt. Extrapiramidal (temblor, rigidez), Mov. Anormales (mioclonías, atetosis, corea)

c) FASE TERMINAL: deterioro global funciones superiores Mutismo, rigidez, ceguera cortical, disfagia pseudobulbar,

convulsiones, coma

PATOLOGÍA ECJ

Enfermedad degenerativa de sustancia gris del SNC, pérdida neuronal, gliosis, atrofia cerebral.

Desarrollo de vacuolas citoplasmáticas en neuronas y astrocitos (espongiosis).

No hay inflamación. En las zonas infectadas se encuentra

placas amiloides que contienen la PrP anormal.

Las zonas más afectadas son la corteza cerebral y los ganglios basales, pero todo el SNC está comprometido.

DX DEFINITIVO: BIOPSIA CEREBRAL

DATOS DE LABORATORIO

Exámenes de sangre y bioquímica: normales.

Examen de LCR: normal, a veces proteína 14-3-3 elevadas. EEG: patrón típico complejo de ondas agudas

periódicas sobre ambos hemisferios cerebrales, síncronos y simétricos.

Intervalos: 1 cada 1-2 segundos. En los estadíos medios y tardíos de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO SEGÚN OMS - 2002

CASO PROBABLE:Demencia progresiva+(mioclonías/alt. visual/ataxia/mutismo

acinético/alt. Via piramidal)+EEG típico

Proteína 14-3-3 en LCRCC < 2 años.

CASO DEFINITIVO: Confirmación patológica+ Inmunohistoquimica (prión

anormal) + Degeneración fibrilar


CASO POSIBLE:Demencia progresiva+(mioclonías/alt. visual/ataxia/mutismo

acinético/alt. Via piramidal)+No hay EEG o EEG no típico para ECJ.

No hay proteína 14-3-3 en LCRSupervivencia < 2 años desde inicio sintomas


RMN/ DWI: Hiperintensidad cortical: 24%, Hiperintensidad cortical y subcortical: 68% Hiperintensidad subcorticales: 5% TAC cerebral/ RMN: atrofia cerebral en etapas

tardías.



MANEJO: No hay cura, solo tratamiento sintomático.

Recomendaciones: Discontinuar medicación que dañe

cognición. Soporte psiquiátrico:

antidepresivos. Tratamientos paliativos requeridos.

Ansiedad y agitación leve-moderada: BZD (clonazepam) o antidepresivos.

Agitación o psicosis moderada-severa: antipsicóticos atípicos (risperidona)

Mioclonías moderada-severa: BZD (clonazepam) Depresión: ISRS (sertralina) Insomnio: hipnóticos (trazodona) Dolor musculo-esquelético: AINES (paracetamol) Demencia: memantina, galantamina

Todos requieren cuidados especiales

Consejería a familiares.

Subtítulo

KURU

KURUEnfermedad neurodegenerativa e infecciosa causada por un prión. Inicialmente descrita a comienzos del siglo XX en Nueva Guinea,Comenzó a investigarse de manera científica en la década de los 50.Su desarrollo es lentoPeríodo de incubación puede durar hasta 30 años. Una vez que se manifiestan sus síntomas resulta letal, y los pacientes fallecen en el plazo máximo de un año. Sin embargo, el desarrollo normal de la enfermedad suele tomar sólo entre tres y seis meses, falleciendo la inmensa mayoría de los pacientes en el curso del tercer mes.

KURU

Inicialmente se pensó que era una enfermedad hereditaria, ya que afectaba a los miembros de la tribu nativa FORE de Nueva Guinea.

Sin embargo, tras las investigaciones, se demostró que en realidad estaba causada por un prion (que no es estrictamente un agente infeccioso, aunque sí transmisible), transmitido por la ingestión de tejidos cerebrales de personas difuntas con la intención de adquirir la sabiduría durante los ritos funerarios.

Fase ambulatoria: Temblor generalizado, pérdida de la capacidad para coordinar los movimientos, disartria. Demuestra afectación cerebral incipiente.

Fase sedentaria: Incapacidad para deambular independientemente, temblores más severos, ataxia, síntomas psiquiátricos (labilidad emocional, depresión, bradipsiquia). La degeneración muscular no es aún patente, y los reflejos tendinosos están conservados.

Fase terminal: Incapacidad para la sedestación independiente, ataxia severa, temblores y disartria, incontinencia urinaria y fecal, disfagia, ulceraciones cutáneas, muerte entre convulsiones.

KURU

Cambios neuropatológicos:

* Pérdida neuronal, vacuolización neuronal y astrocítica.* Placas amiloides que contienen la PrPc fueron encontradas por primera vez en esta enfermedad y se denominaron placas de kuru.* Los cambios más prominentes ocurren en el cerebelo y en menor grado en el cerebro y tronco encefálico.

KURU

Prevalencia

Aunque el kuru llegó a alcanzar una prevalencia del 14% (de los cuales el 80% eran mujeres, las cocineras encargadas de preparar los cadáveres para su ingesta), al ser disuadidos los nativos de sus costumbres funerarias, la frecuencia comenzó a decaer rápidamente.Actualmente se la considera una enfermedad erradicada.

KURU

ENFERMEDADES

HEREDITARIAS POR PRIONES

Enfermedad de Gerstmann-Straussler Scheinker

La descripción original fue realizada en 1936 en una familia austriaca que presentaba disartria, ataxia, demencia y signos piramidales y extrapiramidales;

Es una enfermedad autosomica dominante caracterizada por severa ataxia cerebelosa acompañada de paraparesia espástica.

Asociada con mutaciones en los codones 102, 105, 117 y 198 sobre el gen PRNP.

La mutación más frecuente es en el codón 102, que determina un cambio de prolina a leucina.

Enfermedad rara, incidencia: 5 en 100 millones de personas por año.

Inicio a los 20 años, pero puede aparecer hasta los 60 años.

Duración es entre 2 y 10 años. Según las familias y el tipo de mutación del

PRNP predomina la clínica ataxo espástica o la demencia. En algunas se producen degeneraciones neuronales de tipo neurofibrilar similares a las de la enfermedad de alzheimer.

La evolución de la enfermedad es relativamente lenta.


Signos y síntomas: Ataxia cerebelosa y disartria seguida de demencia

y síntomas parkinsonianos. El cuadro de mioclonías no suele ser prominente.

Caracterizado por DISFUNCIÓN CEREBELOSA PROGRESIVA:

Inestabilidad, incoordinación, trastorno progresivo para la deambulación, ataxia, disartria

DEPENDE DE LA MUTACIÓN.Mutación sobre el codón 102 predomina la ataxia cerebelosa y disturbios de marcha (ataxia, espasticidad, rigidez). A diferencia de la Enfermedad de Creutzfeldt Jakob la demencia es tardía y el mioclonus es poco común. Demencia (mutación sobre el codón 117), espasticidad (mutación sobre el codón 105) y parkinsonismo (mutación sobre el codón 117 y 198) son características fundamentales.


Anatomía patológica

Gran atrofia de tronco y cerebelo

Las lesiones corresponden a una encefalopatía espongiforme y hay abundancia de placas amiloides multicéntricas positivas en las tinciones de inmunohistoquímica para la PrP.

Degeneración de los tractos piramidal y espinocerebelosos.

RM: Atrofia cerebral y cerebelosa.


INSOMNIO FAMILIAR FATAL

Descrito por Lugaresi y su grupo en 1986. Entidad familiar, de tipo autosómico

dominante, rara que afecta de forma primaria al núcleo dorsomedial (DM) y al complejo anterior (A) del tálamo.

Confirmó una mutación GAC a AAC en codón 178 del gen, causando la sustitución de asparragina para ácido aspártico (D178N)

Reducción del número de neuronas, en un 95%, y astrocitosis bilateral en los núcleos talámicos.

También se observaron signos de espongiosis tardía en la corteza cerebral, respetando la corteza occipital.

Ambos sexos El inicio es por lo general

en la quinta década , oscila desde 20 hasta 63 años

Duración promedio de la enfermedad alrededor de 7 a 36 meses.

Se han identificado 28 familias en el mundo que portan el gen que provoca la enfermedad.


FISIOPATOLOGÍA La lesión y disfunción de DM, más que de A, es la

responsable de la fisiopatología del FFI. Las conexiones de DM con prosencéfalo basal,

hipotálamo y formación reticular troncoencefálica, estructuras implicadas en la fisiología del sueño, corroborarían la importancia de tal núcleo talámico en estos mecanismos.

Las proyecciones del núcleo supraquiasmático a DM, reloj biológico esencial en la regulación de los ritmos circadianos, explican la alteración de los ritmos biológicos que se dan en el FFI.


Se manifiesta por : •Insomnio intratable e irreversible, de instauración progresiva, con consecuente trastorno del sistema nervioso autónomo (control del ritmo cardíaco, la presión arterial, sudoración y el control de los esfínteres)•Hipertermia, sudoración, miosis y trastornos de los esfínteres.

De forma progresiva : •Alteraciones neuromusculares: hipotonía, debilidad y atrofia de las extremidades, hiperreflexia , espasticidad•Alteraciones en los movimientos de grado variable: temblores, disartria y actividad muscular involuntaria, fundamentalmente mioclonías y atetosis.•Alteraciones visuales que pueden llegar a ceguera completa. •Se agrava el estado confusional y las alucinaciones inducidas por la falta de sueño•Después de ocho meses, la fase final del insomnio lleva a un coma profundo y sin retorno.


• No existe actualmente un tratamiento que cure, mejore o controle las manifestaciones clínicas de estas enfermedades.

• El insomnio familiar fatal y el síndrome de Gerstmann Straüssler Scheinker son enfermedades hereditarias sumamente raras, que se encuentran sólo en unas cuantas familia de todo el mundo.

GRACIAS

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