Epigenéticaalumna: Perla Meneses Sánchez

GENÉTICA MÉDICA

¿Qué es la Epigenética?

Rama de la biología que estudia las interacciones

causales entre los genes y sus productos que dan

lugar al fenotipo

Definido como el mecanismo por el cual los organismos multicelulares

desarrollan múltiples tejidos diferentes a partir

de un único genoma.

EPIGENÉTICAIndica cambios heredables en

la estructura y organización del ADN

No involucran cambios en su

secuencia pero que modulan la

expresión genética

Cambios heredables en el fenotipo (lo

que vemos)

La epigenética (del griego epi, 'en' o 'sobre'), por tanto, se refiere a los cambios reversibles del ADN y las proteínas que se unen a él, y que hace que unos genes se expresen o no en función de condiciones exteriores.

• “La diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo, cada lector podría interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente, con sus diferentes emociones y proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se desarrollan los capítulos. De una forma muy similar, la epigenética permitiría diferentes interpretaciones de un molde fijo (el libro o código genético) y resultaría en diferentes lecturas, dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el molde.”

• Thomas Jenuwein (Viena, Austria)

En medicina…

• Pretende explicar por qué los organismos vivos expresan unos genes y silencian otros para conformar así sus características físicas particulares y la susceptibilidad de desarrollar determinadas enfermedades.

Mecanismos de regulación Epigenética

Metilación del ADN Modificaciones en las histonas

Encargadas de empaquetar el ADN

Participan en la modulación de

completos reguladores de la

cromatina

SUS MODIFICACIONES DIRIGEN A CAMBIOS EN LA CONDENSACION DE

LA CROMATINA QUE REGULAN EL INGRESO DE LA MAQUINARIA

TRANSCRIPCIONAL Y POR LO TANTO DE LA EXPRESION GÉNICA.

ADNEmpaquetado como cromatina en el núcleo

Posteriormente es organizada en

HETEROCROMATINA SILENCIOSA

Mayor parte de material nuclear

Incluye telómeros y regiones

pericentroméricas

Ricas en secuencias repetitivas

Bajo contenido génico.

EUCROMATINA ACTIVA

Transcripcionalmente activa

Contiene la mayoria de los genes

UNIDAD BASICA DE LA CROMATINA

Consiste en 147pb envueltos en octámeros de histonas

H2A, H2B, H3 Y H4 forman núcleo de histonas

CROMOSOMA

CROMATINA

FIBRA SOLENIODEnucleosomas enrollados

en la cromatina

NUCLEOSOMASEnvueltos en octámeros de

histonas

MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS

METILACIÓN EN LOS RESIDUOS DE LISINA Y

ARGININA

ACETILACIÓN DE LOS RESIDUOS DE LISINA

UBIQUITINACIÓN Y SIMOILACIÓN DE LISINAS

FOSFORILACIÓN DE SERINAS Y TREONINAS

COLAS AMINOTERMINAL NO ESTRUCTURADA

MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS

ACETILACIÓN DE RESIDUOS DE

LISINA

METILACIÓN DE LOS RESIDUOS DE

LISINA

MARCAS MODULADORAS CLAVE PARA LA ACTIVACIÓN O

REPRESIÓN TRANSCRIPCIONAL

Mecanismo para la modificación de estructura de la cromatina

Metilación de histonas es un proceso por el cual los grupos metilo se transfieren a los

aminoácidos de las proteínas histonas de los cromosomas.

Residuos de lisina y arginina contienen grupos amino, que

confieren características básicas

e hidrofóbicas.

METILACIÓN DEL ADN• La DNA contiene combinaciones

de cuatro nucleótidos que incluyan la citosina, la guanina, el timina y la adenina.

• La metilación de la DNA refiere a la adición de un grupo metílico (CH3) a los nucleótidos de la citosina o de la guanina.

• Este grupo metílico puede ser agregado al quinto átomo de carbón de la base de la citosina o al sexto átomo del nitrógeno de la base de la adenina.

• Enzimas que pueden metilar el ADN: DNAmetiltranferasas

METILACIÓN

MODIFICACIÓN

DEL QUINTO CARBONO DE

CITOCINA

DINUCLEOTIDOS CpG, ( Citosina fosfo Guanina)

ISLAS CpG

200pb con >50% guaninas y citocinas

¿ qué hacen los grupos metilo adicionados?

• Se concentran especialmente en la región promotora de los genes. (regulan)– Los promotores son secuencias específicas de ADN

localizadas en los extremos 5'-terminales de los genes y contiene la información necesaria para activar o desactivar el gen que regula.

– La ARN polimerasa se une a las secuencias de dichos promotores iniciando el proceso de la transcripción.

• Mientras más metilado esté un tramo de ADN, menos probable es que se exprese la información que contiene.

¿qué es importante conocer?

• Los patrones de metilación del ADN una vez establecidos deberan ser mantenidos de forma estable en las divisiones celulares.

• Proceso bien conservado y la falla para mantener la información epigenetica correcta conlleva a consecuencias graves como la expresión génica anormal y apoptosis, mecanismos asociados con el cáncer.

IMPACTO EN LA SALUD-ENFERMEDAD

• Dado que los cambios epigenéticos pueden ser transmitidos entre generaciones de células e individuos, estos cobran gran importancia para la medicina

Expresión génica aberrante

cáncer

Diabetes tipo II

esquizofrenia

Resistencia de microorganismos a medicamentos

Enfermedades autoinmunes

Vinculada con enfermedades como

• inmunodeficiencia, inestabilidad, centromerica y anomalias faciales• El síndrome ICF es un padecimiento autosómico recesivo raro, en el cual los pacientes cursan con

deficiencia de al menos dos tipos de inmunoglobulinas y ocasionalmente defectos en la inmunidad celular.

• Presentan retraso mental y una facies peculiar que incluye una cara redonda, hipertelorismo, puente nasal plano, micrognatia y macroglosia; además de infecciones respiratorias recurrentes.

• Normalmente, el ADN satélite de estas regiones se encuentra metilado en las células somáticas, pero en los pacientes con ICF presenta una marcada hipometilación, indicando que la metilación es esencial para una adecuada estructura centromérica y estabilidad cromosómica.

Enfermedades por alteración en la metilación: Síndrome ICF

Ejemplo: Cáncer Islas CpG normalmente no metiladas estan a

menudo hipermetiladas para silenciar gener

supresores tumorales y favorecer el desarrollo de

neoplasia.

Enfermedad del adulto

Factores ambientales

DIETA

Alimentos ricos en folato (vitamina B9) incluyendo

varias verduras, frutas cítricas y fresas, son fuentes

alimenticias de metilo. La vitamina B12, presente en el pescado, la carne, la leche y

los huevos, puede donar grupos metilo al metabolismo

HIPÓTESIS BARKER MALNUTRICION MATERNA

Bajo peso al nacer

Riesgo aumentado de muerte por enfermedad

cardiovascular y ACV

FEN

ÓM

ENO

MAL

NU

TRIC

IÓN

M

ATER

NA

Malnutrición fetal

PROGRAMACIÓN FETAL

Adaptación a un medio donde hay carencias nutricionales

FENOTIPO AHORRADOR

Expuesto a una alta ingesta de alimentos, alto consumo de

grasa y poco gasto de energía

DESORDENES METABOLICOS Y ENFERMEDADES EN EL ADULTO

¿En que mas se ocupa la epigenética?María Domínguez, especialista en Biología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en el trabajo que acaba de publicar la revista “nature” en el que demuestra que ciertos factores epigenéticos son capaces de desencadenar la aparición de tumores altamente invasivos cuando se combinan con un oncogen activo.Los trabajos de Domínguez han permitido confirmar que el cáncer no es sólo cuestión de genética. Según sus conclusiones, cuando dos proteínas (bautizadas como Pipsqueak y Lola) se expresan de forma aberrante, se produce la desactivación de genes supresores tumorales que contribuye a la formación del tumor. "Ambas cosas deben darse a la vez", explica Domínguez.María Domínguez con su equipo (Foto: CSIC)

"En el cáncer”la memoria celular está alterada. Muchos genes que deberían estar activos están silenciados, y si antes esto se asociaba exclusivamente a una mutación ahora sabemos que es necesaria además la implicación de mecanismos epigenéticos".

GRACIAS…