Upload
dejanadeki
View
1.434
Download
7
Embed Size (px)
Citation preview
INTERSTICIJUMSKE FIBROZE
Doc Dr Marina Petrović
DEFINICIJA
Difuzne Intersticijske ( parenhimske) bolesti pluća predstavljaju heterogenu grupu koja obuhvata preko 200 bolesti, svrstanih u istu grupu zbog sliĉnih kliniĉkih, radioloških, fizioloških i patoloških manifestacija.
Zajedniĉka karakteristika: rasprostranjena infiltracija alveolnih zidova i medjualveolnog prostora distalno od terminalnih bronhiola.
Intersticijum
Intersticijum u pravom smislu reĉi obuhvata epitel alveola i endotel plućnih kapilara, uz
prostor izmeĊu njih, kao i perivaskulna, perilimfatiĉna, peribronhna i peribronhiolna tkiva
DIFUZNE PARENHIMSKE BOLESTI PLUĆA
INTERSTICIJSKE BOLESTI PLUĆA
Intersticijumske fibroze pluća
• Intersticijumske plućne fibroze su heterogena grupa oboljenja, uzrokovana poznatim ili nepoznatim ĉiniocima
• Patomorfološki supstrat su alveolni zidovi i perivaskularno tkivo
• Najĉešće je hroniĉnog toka, može i akutna faza• Progresivan proces• Intersticijumski eksudat u poĉetku bogat ćelijama i
fibrinom, postepeno se pretvara u kolagen a zatim ožiljno tkivo siromašno ćelijama.
ntersticijumske bolesti
pluća
> 200
Inhalacija
vaskulitisi
Idiopatske UIP
sarkoidoza
Infekcije
Odbacivanje transplantata
Eozinofilni granulom
Kolageno-vaskularne bolesti
Hipersenzitivni pneumonitis
Lekovi / zraĉenje
Internacionalna klasifikacija IBP
DPBP poznate etiologije,
lekovi, faktori okruženja,
kolageno-vaskularne bolesti
Respiratorni bronhiolitis
intersticijska bolest pluća
Deskvamativna intersticijskapneumonija
Akutna intersticijska
pneumonija
Non-specific interstitial
pneumonia
Kriptogena
organizirajuća pneumonija
Limfocitna
intersticijska pneumonija
Idiopatske
intersticijske
pneumonije
Granulomatoze Druge forme IPe.g. LAM, PLCH,
eozinofilna pneumonija,
etc.
Difuzne intersticijumske bolesti pluća
Nespecifiĉna intersticijska
pneumonija
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
Idiopatska
plućna
fibroza
IP koje ne pripadaju
idiopatskoj
plućnoj fibrozi
Podela intersticijumskih fibroza pluća
• Fibroze poznate etiologije
• Fibroze nepoznate etiologije
• Akutna faza bolesti
• Hronična faza bolesti
Intersticijumske fibroze poznate etiologije
• Inhalacija agenasa iz okoline
neorganska prašina (pneumokonioze)
organska prašina (hipersenzitivni pneumonitis )
• Gasovi
• Pare
• aerosol
• Lekovi ( antibiotici, citostatici)zraĉenje
• Otrovi
• Sekvele distress-sindroma
Intersticijumske fibroze nepoznate etiologije
• Sarkoidoza• Idiopatska plućna fibroza• Kolageno-vaskularna oboljenja
RA, progresivna sistemska skleroza SLE, polimiozitis, dermatomiozitis,Sjogrenov sindrom, histiocitoza Xidiopatska plućna hemosiderozaGoodpasterov sindromHipereozinofilni sindrom
LimfangiomiomatozaAmiloidozaAlveolna proteinozaBolesti vezane za hereditet
Intersticijumske fibroze nepoznate etiologije
Bolesti jetrehroniĉni aktivni hepatitisprimarna bilijarna ciroza
Bolesti gastrointestinalnog traktaWhippleova bolestulcerozni kolitisCronova bolest
Plućni vaskulitisiM. Wegener, Sz Churg –StraussLimfomatoidna granulomatozaSistemski nekrotizujući vaskulitis
Hroniĉna kardiološka oboljenjaHroniĉna renalna oboljenja sa uremijom
Etiopatogeneza
• Direktno toksiĉno oštećenje ćelija
inhalacija para ţive, kerozina, visoke O2
agensi iz cirkulacije
virusne infekcije
• Imunološki mehanizmi
antitela na alveolnoj bazalnoj membrani
deponovanje imunih kompleksa na BM i inters.
• Aktivacija inflamatornih ćelija (alveolarni makrofagi, neutrofili, eozinofili, medijatori)
PATOGENEZA IPF
• ETIOLOŠKI AGENS
• Rani odgovor citokina (IL-1, TNF-α, ekspresija leukocitnih adhezionih molekula )
• Akumulacija inflamacijskih ćelija (neutrofili)
kiseoniĉni radikali
metaboliti arahidonske kiseline
proteolizni enzimi
OŠTEĆENJE TKIVA
Patogeneza
• Hroniĉni inflamacijski proces koji zahvata donji respiratorni trakt
• Inflamacijske ćelije oštećuju alveole na dva naĉina:
1. akumulacijom u njihovim zidovima, što
remeti njihovu strukturu, oštećuje intimu i
remeti transfer kroz alveolno-kapilarnu membranu
2. luĉenjem medijatora koji sem alveola, oštećuju i
matriks vezivnog tkiva i stimulišu fibroblaste na
proliferaciju što vodi razvoju fibroze
Patogeneza
• Lezije koje nastaju prolaze kroz 4 stadijuma:
• I stadijum: slika alveolitisa (destrukcija i nekroza epitela alveola. endotelnih ćelija kapilara, edem i nagomilavanje inflamacijskih ćelija u intersticijumu)
• II stadijum intersticijumska pneumonija i subakutni alveolitis (difuzni i granulomski oblici)
• III stadijum- difuzna intersticijumska fibroza pluća, sa povlaĉenjem inflamacijskih ćelija, zadebljavanjem interalveolarnih septa, smanjenjem površine alveola i fibroznim promenama na kapilarnoj mreži.
• IV stadijum- terminalna faza bolesti – formiraju se cistiĉne šupline, priraslice, pluća podsećaju na saće ili švajcarski sir (saćasta pluća)
NSIP
UIP
HP
LIP
RB/ILDDAD
COP
DIP
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
KLASIFIKACIJA IDIOPATSKIH INTERSTICIJSKIH PNEUMONIJA- IIP
Idiopatska
plućna
fibroza/Obiĉna
intersticijska
pneumonija
(UIP)
Deskvamativna
intersticijska
pneumonija
(DIP)
Respiratorni
bronhiolitis-
udruţen sa
intersticiskim
oboljenjem pluća
(RBILD)
Akutna
intersticijska
pneumonija
(AIP)
Nespecifiĉna
intersticijska
pneumonija
(NSIP)
Idiopatska
intersticijska
pneumonija
(IIP)
Korelacija sa HRCT nalazom
7 kliniĉko-radiološko-patoloških kategorija
ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial
Pneumonias, AJRCCM Vol 165. pp 277-304, 2002
UIP
+NSIP
+OP
+DAD
+
DIP
+
RB
+
LIP
+
=
IPF
=
NSIP=
COP
=
AIP=
DIP
=
RB-ILD=
LIP
UIP JE PATOLOŠKI SUPSTRAT
• VREMENSKA I PROSTORNA
NEHOMOGENOST PROMENA
(stara i nova fibroza - fibroblastni centri)
• skoro bez inflamacije
BAL - NEUTROFILI
OBIĈNA INTERSTICIJSKA PNEUMONIJA (UIP) &
IDIOPATSKA PLUĆNA FIBROZA (IPF)
IPF – UIP
KLINIĈKI:PROGRESIVNA RESTRIKCIJSKA PLUĆNA BOLEST
IPF - UIP
HRCT: Progredirajući bilateralni infiltrati sa perifernim saćastim promenama
Na kraju: SAĆASTO PLUĆE(i BRONHI(OL)EKTAZIJE)
PROGNOZA: LOŠA (MS<3 g)
5g PREŢIVLJAVANJE SAMO 10-20%
DEFINICIJA
• Idiopatska plućna fibroza (IPF) predstavlja specifiĉnu formu hroniĉne fibrozirajuće intersticijalne pneumonije, koja je ograniĉena na pluća,nepoznate etiologije, u ĉijoj patohistološkoj osnovi leži uobiĉajena intersticijalna pneumonija (UIP)
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
INTERNCIONALNI KONSENZUS IPF:HISTOLOŠKA SLIKA
• UIP je neophodna za dijagnozu IPF– Idiopatski, progresivni, difuzni fibrozirajući inflamatorni
proces– zahvata plućni parenhim
• Hiruška biopsija se preporuĉuje u bolesnika sa suspektnom IPF uz atipiĉan kliniĉki ili radiološki nalaz
• Glavni cilj histološkog ispitivanja je da odvoji UIP od drugih histoloških podtipova IIP
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
DIJAGNOZA IPF U PRISUSTVU PATOHISTOLOŠKOG NALAZA UIP
• Iskljuĉivanje drugih intersticijskih bolesti pluća poznatog porekla koje daju sliku UIP (izazvanih lekovima, faktorima iz okruženja,sistemske bolesti vezivnog tkiva)
• Poremećaj plućne funkcije restriktivnog tipa, poremećaj gasne razmene u miru ili naporu, smanjen DLCO
• Patološki nalaz na radiografiji grudnog koša i HRCT.
DIAGNOZA IPF U ODSUSTVU PATOHISTOLOŠKE POTVRDE UIP
• Major kriterijumi– iskljuĉeni drugi poznati uzroci intersticijskih bolesti pluća– Poremećeni testovi plućne funkcije: restrikcijska insuficijencija
ventilacije, snižen DLCO, poremećaj gasne razmene (povećan Aa PO2 )
– Bazalne retikularne promene na HRCT – Odsustvo histološkog ili citološkog nalaza na transbronhijalnoj
biopsiji ili BAL koja karakterišu druga oboljenjaMinor kriterijumi– Stariji od 50 godina– Postepeni poĉetak neobjašnjive dispnoje u naporu– Simptom prisutni 3 meseca– Obostrano bazalno ĉujni inspirijumski pukoti
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
Prisustvo sva ĉetiri velika kriterijuma
i najmanje tri mala kriterijuma
EPIDEMIOLOGIJA
• Prevalenca: 13-20/100 000 u SAD
(približno 35 000- 55 000 sluĉajeva)
• Incidenca : 7-10/100 000 godišnje u SAD
• Početak bolesti: izmedju 40 i 70 godina starosti
• Veća zastupljenost: kod muškaraca
Coultas et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967-972
PATTOGENEZA I TOK UIP
UIP
Brojna mikroskopska žarišta usled višegodišnjeg oštećenja
Priliferacija fibroblasta (fibroblastiĉni fokusi)
Stvaranje kolagena
Progresivan kliniĉki tok
smrt
PATOGENEZA IPF
• ETIOLOŠKI AGENS
• Rani odgovor citokina (IL-1, TNF-α, ekspresija leukocitnih adhezionih molekula )
• Akumulacija inflamacijskih ćelija (neutrofili)
kiseoniĉni radikali
metaboliti arahidonske kiseline
proteolizni enzimi
OŠTEĆENJE TKIVA
Th1 I Th2 ODGOVOR
Th1Povećanje IFN-g
Povećanje IL-2
Povećanje IL-12
Povećanje IL-18
Th2Povećanje IL-4
Povećanje IL-5
Povećanje IL-10
Povećanje IL-13
Humoralni imunitet
Ćelijski posredovan
imunitet
OPORAVAK TKIVA
FIBROZA
Aktivacija fibroblasta
TGF-β
Slide courtesy of RM Strieter, MD.
ULOGA Th1 I Th2 ODGOVORA U PROCESU REPARACIJE
Aktivacija citokinaFaza fibroze
Th2
Th1 Rezolucija
EkstraćelijskiMatriks
(Fibroza)hemokini
IL-10(-)
IL-4/IL-13(+)
IFN-gIL-12IL-18
(-)
Fibroblasti
TGF-β
Inflamatorni odgovor u plućima
Recognition
Recruitment
Removal
Resolution
Slide courtesy of RM Strieter, MD.
Fixed macrophage
AntigenCapillaryendothelial cell
Circulating leukocyte
Capillary
Monocyte
Infiltratingleukocyte
Activatedleukocyte
Phagocyticleukocyte(macrophage)
Chemotacticcytokine wave Fibroblast
Fibrous matrix(scar issue)
HISTOLOŠKA SLIKA UIP
heterogeni izled
Podruĉja oĉuvanog pl.parenhim
Intersticijska inflamacija (Ly.Pl. Pneum.II)
fokalna žarišta fibroze
cistiĉna pluća
VREMENSKA HETEROGENOST UIP
FIBROBLASTIĈNI FOKUSI U UIP
DIJAGNOSTIĈKI PRISTUP HRONIĈNIM INTERSTICIJSKIM BOLESTIMA PLUĆA
• Anamneza
• Fizikalni nalaz
• Laboratorijske i mikrobiološke analize
• Testovi plućne funkcije
• Rendgenska ispitivanja
• Bronhoalveolarna lavaža
• Histološka analiza tkiva pluća
• Indukcija sputuma
ANAMNEZA
• Starosna dob ( izmedju 40 i 70 godina)
• izloženost faktorima rizika iz životne i radne sredine
• prisustvo sistemskih bolesti vezivnog tkiva
SIMPTOMI I ZNACI BOLESTI
• Neproduktivni kašalj
• Progredirajuća dispnoja
• Gubitak telese mase, malaksalost
• Kasnoispirijumski pukoti pri bazama (rani znak) u 96%
• Maljiĉasti prsti u 25 do 50% obolelih
• Tahipnoja
• Cijanoza i plućno srce (uznapredovala bolest)
KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- znaci bolesti -
fizikalni pregled - auskultacija
kasnoinspirijumski pukoti – kod 80% bolesnika
pri bazama pluća
napredovanje bolesti
infekcija
kardijalna dekompenzacija
šire se ka gornjim delovima pluća
promena karaktera pukota
KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- znaci bolesti -
maljičasti prsti
prisutni kod 25 do 70% bolesnika
javljaju se kod reumatoidni artritisazbestoza
sarkoidozaEAAhistiocitozaLimfangiolejom.
nisu prisutni kod
KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- znaci bolesti -
centralna cijanoza
kod uznapredovale bolesti
udružena sa teškom tahipneom
slaba uhranjenost
potrošnja kalorija zbog povećanog disajnog rada
kardijalna kaheksija
• tip disanja
• telesni habitus
KLINIĈKE KARAKTERISTIKE IPF
u preterminalnoj bolesti
insuficijencija levog i desnog srca
srčane aritmije
teška hipoksija
I hiperkapnija
plućna hipertenzija
plućna fibroza
kardijalna dekompenzacija
RADIOGRAFIJA PLUĆA KOD IPF
Normalna radiografija -10%
• nodularne ili retikulonodularne senke rasporeĊene periferno
• izraženije pri bazama pluća
• obostrane i asimetriĉne
• cistiĉne formacije – terminalna faza
KOMPJUTERIZOVANA TOMOGRAFIJA VISOKE REZOLUCIJE - HRCT
Kod svih bolesnika sa nerazjašnjenom dijagnozom pre biopsije pluća
• Rani znaci: retikularne promene bazalno i subpleuralno, asimetriĉno
• Kasni stadijum: trakcione bronhiektazije
subpleuralne zone saćastog pluća
• podudarnost HRCT sa histološkim nalazom UIP -90%
• Prognostiĉki znaĉaj
HRCT U IPF
KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- radiološki nalaz -
Iregularna nodularna i retikularna zasenčenja
Najizraženija pri bazama
Izgled saća
Smanjenje zapremine donjih režnjeva
TESTOVI PLUĆNE FUNKCIJE
• Restrikcijska insuficijencija ventilacije
( sniženi volumeni i kapaciteti – RV, VC, TLC)
• Snižen difuzijski kapacitet pluća za CO (DLCO)
• Hipoksemija koja se pogoršava u naporu
• Povećanje AaPO2
• Hipokapnija i respiracijska alkaloza
• Plućna hipertenzija i hroniĉno plućno srce
LABORATORIJSKE ANALIZE U INTERSTICIJSKIM BOLESTIMA PLUĆA
• Pregled krvi: SE, k.slika, apsolutni broj eozinofila, azotne materije, funkcija jetre, LDH, elektroforeza proteina, ACE
• Pregled urina
• Imunološke analize krvi: precipitini, CIC, ANA (>1:160 za SLE), RF, antiGBM, antikardiolipinska Ab,...
• Mikrobiološka ispitivanja (bakterije, virusi, gljivice)
BRONHOALVEOLARNA LAVAŢA (BAL)
• Dijagnostiĉka uloga ograniĉena
• diferencijalno- dijagostiĉka (iskljuĉivanje infekcije, pre svega tuberkuloze i maligniteta))
• Neutrofili u 70 do 90 %
• Eozinofili u 40 do 60%
• Limfociti u 10 do 20%
BIOPSIJA PLUĆA
• Indikovana kod bolesnika koji nemaju tipiĉne kliniĉke i radiološke znake IPF
• Transbronhijalna biopsija pluća
• Otvorena biopsija pluća
• Videoasistirana torakoskopija (VATS)
Multidisciplinarni pristup u dijagnozi IIP
KLINIČAR RADIOLOG
PATOLOG
KOMUNIKACIJA JE NEOPHODNA
DIJAGNOZA BOLESTI INTERSTICIJUMA PLUĆA
• Dijagnoza bolesti intersticijuma pluća se u 61 do 80% slučajeva postavlja na osnovu kliničke i radiografske slike bolesti, kao i rezultata ispitivanja plućne funkcije.
• Ipak, u praksi se dijagnoza najčešće postavlja na osnovu histološke analize materijala dobijenog biopsijom.
PROGNOSTIĈKI FAKTORI
Povoljniji prognostiĉki faktori:
• godine starosti (< 50)
• ženski pol
• kraće trajanje simptoma < od 1g
• retikularne senke na HRCT
• povećan broj limfocita u BAL-u
• povoljan odgovor na glikokortikoide
Loši prognostiĉki faktori:
• starija životna dob,
• muški pol
• teži stepen dispnoje
• povećan broj neutrofila i/ili eozinofila u BAL-u
• izraženi znaci "fibroze" na HRCT
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646
TERAPIJSKI PRISTUP IPF
• Kortikosteroidi
• Imunosupresivi– Azatioprin– Ciklofosfamid
• Antifibrozni lekovi– Kolhicin– D-Penicillamine– IFN-g– IFN-– Pirfenidon
• Antioksidanti– Glutation– N-acetylcystein
• Lekovi koji blokiraju neutrofilne adhezione molekule
• Inhibitori citokina fibrogeneze i faktora rasta
KONVENCIONALNO LEĈENJE
• kombinovana primena glikokrotikoida i azatioprina ili ciklofosfamida
- Prednison u dozi 0,5 mg/kg u toku 4 nedelje, potom 0,25 mg/kg 8 nedelja, a zatim ista doza na II dan ili 0,125mg/kg svakodnevno
- Azatioprin 2-3mg/kg do maksimalne doze od 150 mg dnevno. Poĉetna doza iznosi od 25 do 50 mg i postepeno se povećava (svakih 7 do 14 dana za 25 mg).
- Ciklofosfamid u dozi od 2 mg/kg dnevno do maksimalnne doze od 150 mg devno.
DUŢINA LEĈENJA
• Procena efekta leĉenja nakon 6, 12 i 18 meseci
• Ukoliko je postignuto poboljšanje terapija se nastavlja istim lekom u istoj dozi u suprotnom, leĉenje se obustavlja ili se menja kombinacija lekova.
• Nakon 18 meseci leĉenje se nastavlja samo u bolesnika kod kojih je postignuto zadovoljavajuće poboljšanje ili stabilizacija bolesti.
PROCENA EFEKTA LEČENJA
ZADOVOLJAVAJUĆI ODGOVOR
• Smanjenje simptoma
• redukcija parenhimskih nenormalnosti na HRCT ili radiografiji
• poboljšanje TLC ili VC za više od 10% ili najmanje za 200 ml
• povećanje DLCO za više od 15%
• poboljšanje ili normalizacija PaO2 u naporu najmanje za 4mmHg od poslednjeg merenja
STABILAN ODGOVORpostignuto stanje ne menja pri pregledima u
tromeseĉnim ili šestomeseĉni intervalima
IZOSTANAK ODGOVORA
• pogoršanje simptoma
• progresija na radiografiji ili HRCT (naroĉito pojava saćastih pluća i plućne hipertenzije)
• pogoršanje plućne funkcije (smanjenje TLC ili VC za više od 10%, smanjenje DLCO za više od 15%,
• smanjenje PaO2 za više od 4 mmHg)
PROCENA EFEKTA LEČENJA
Colhicine, D-penicillamin and prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
100
80
60
40
20
00 10 20 30 40 50 60 70
Months
Su
rviv
al (
%)
Prednisone
Prednisone + Colchicine
Prednisone + D-Penicillamine
Prednisone + Colchicine
+ D-Penicillamine
Selman M et al. Chest. 1998;114:507.
CLINICAL RESPONSE TO THERAPY IN IPF
Johnson MA et al. Thorax. 1989;44:280.
50
Sta
ble
or
Imp
rove
d (
%)
100
0
Months
1 3 12 24 36
Prednisolone + Cyclophosphamide
Prednisolone
IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group
Exploring NAC I Annual)
Uloga N – Acetylcysteina (Fluimucil 3x600mg/dnevno) u leĉenju IPF
N- 155 bolesnika u 6 Evropskih zemalja od 2000-2003g
Nakon 12 meseci primene Fluimucila uz standardni terapijski režim
pokazano je znaĉajno povećavanje parametara plućne funkcije
VC (9%) i DLCO (24%)
• IPF je progresivna i najĉešće fatalna bolest
• Standardni terapijski režimi nisu dali oĉekivane rezultate.
• Zahvaljujući novim saznanjima u pogledu patogeneze budući terapijski pravci ukljuĉuju kombinovanu primenu:
• lekova koji suprimiraju fibroproliferativne procese,
• imunosupresive koji inhibiraju sekundarnu inflamaciju
• antioksidante koji se suprostavljaju oksidativnom stresu
• Poštujući ove principe IPF može postati izleĉiva bolest.