Prevention et vaccination

J. GaudelusCHU Jean Verdier

Service de Pédiatrie93140 Bondy

Université PARIS XIII

HEPATITE B

Endémie AgHBs

> 8% = Haute

2% - 8% = Intermediaire

< 2% = Basse

Distribution Geographique de la Prévalence de Hepatite B

Le VHB : Une forte prévalence dans le monde(1,2)

500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications 500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHB dans le mondedu VHB dans le monde

• Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région à forte endémie de VHB

Environ 25 % meurent d’une cirrhose ou d’un cancer du foie

Population mondiale 6 milliards

2 milliards de personnes exposées au virus

350 millions atteints d’hépatite chronique B

1. Lavanchy D; Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measure; J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107.

2. WHO. World Health Organization, Department of communicable Disease Surveillance and response. Hepatitis B. 2002; 1-76.

HEPATITE B

• LES CHIFFRES CLéS en France

• 3000 000 d’Infectés

• 2500 à 3000 nouveaux cas par an dont 7% chez des enfants de 11 à 15 ans

• 280 000 à 300 000 Porteurs chroniques

dont la moitié l’ignore

• 1300 morts par an

HISTORIQUE DU VACCIN Le plasma des porteurs chroniques du virus contient des quantités considérables d’Ag HBs notamment sous forme de petites billes de 22 nm.

Essais français et américains d’immunisation avec du plasma chauffé (1974).

En 1975, Philippe Maupas et ses collaborateurs purifient les billes de 22 nm, inactivent le virus et réalisent le premier vaccin « plasmatique » expérimental (Lancet 1976) dont la préparation sera adaptée en vue d’une préparation industrielle qui aura une AMM en 1981.

En 1986, vaccins obtenus par génie génétique en faisant produire par :

- des cellules de mammifères (CHO)- des levures Saccharomyces cerevisiae

l’antigène recombinant sous forme de billes.

VACCIN HEPATITE B

Le vaccin est immunogène dès l’enfance,

y compris chez le nouveau-né

Barin F, Goudeau A, Denis F et al:Immune response

in neonates to hepatitis B vaccine

Lancet 1982, i, 251-3

Réponse obtenue chez 90 à 95 % des nouveau-nés

VACCIN HEPATITE B

Corrélation immunogénicité – protection

AC anti- HBs ≥ 10 UI / l

Soulier JP et al, Am J Dis Child 1972, 123, 429Krugman S et al, JAMA 1971, 218, 1665-70Maupas P et al, Lancet 1976, i, 1367-70Sznuvness W et al, N Engl J Med 1980, 303, 833-49

IgG

MoelleOsseuse

IgG

Plasmocytes

DC

B

IgG

Plasmablastes

FDC

T

AgSang

Le taux d’anticorps IgG reflète le nombre de plasmablastes (1) puis celui des plasmocytes médullaires (2) qui sont responsables de la persistance des Ac

1

2

Induction d’une réponse anticorps par des antigènesT-dépendant (proteines)

VACCIN HEPATITE B

Protection

Persistance des anticorps reflète la persistance des plasmocytes

durée proportionnelle au taux d’AC initial

•études de cohortes (10, 15 ans)

• modèles mathématiques

après vaccination des nourrissons

DUREE DE LA PROTECTIONPOST VACCINALE

I. LIEE A LA PERSISTANCED’UN TAUX SERIQUE

D’ANTI HBs PROTECTEUR

Taux AcUI/L

10050010002000

5a

<10>10>10>10

10a

>10>10>10

15a

>10>10>10

20a

<10>10>10

30a

<10>10

40a

>10

La persistance à long terme des anticorps anti HBs post vaccinauxdépend des taux atteints au pic après la vaccination

Recul post vaccinal (ans)

VACCIN HEPATITE B

Protection Critères d’évaluation

ImmunogénicitéImmunogénicité apres rappel

Études d’efficacité

Essais vaccinauxEtudes de population (endemicité variable)

Échecs de vaccination

VACCIN HEPATITE B

Protection à long terme

Populations étudiées

Nouveau-nés de mère Ag HBs positif

(Vaccination après exposition)Ag HBS negatif

Nourrissons, enfants, adolescents

VACCIN HEPATITE B

Liao SS et al, Vaccine 1999, 17, 2661-2666

Cohorte vaccinée en 1982 : 649 enfantsVaccin plasmatique 0, 1, 6 entre 3 et 36 mois (m 16 mois)

Évaluation régulière (6 m, 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15)

AC anti-HBsS/N ≥ 10

Ag HBs Porteurs C

Contrôles 18/54 = 33,3 % 9/54 = 16,7 % 28

Vaccinés 26/52 = 50 % 1/52 = 1,9 % 1

Efficacité 96 % à 15 ans

P<0,02 P<0,00001

Immunité et vaccin Hepatite B

Induction de cellules B mémoire par la vaccination

• les cellules B mémoires sont induites en parallèle aux plasmablastes (voie de différenciation en partie distincte)

Rate / ganglions

Sang

DCB

IgGIgG

Moelleosseuse

IgG

TFDC

T

Ag

Bm

Cellules B mémoires

Induction de cellules B mémoire par la vaccination

• les cellules B mémoires migrent vers les ganglions de drainage ET les ganglions à distance• elles y maturent pendant plusieurs mois (minimum 4 mois) pendant lesquels l’affinité de leurs anticorps augmente• elles y persistent pendant de nombreuses années (à vie ?), prêts à être réactivés par l’exposition à l’antigène…

Rate / ganglions

Sang

DCB

IgGIgG

Moelleosseuse

IgG

TFDC

T

Ag

Cellules B mémoires

BmBm

Bm

Induction de cellules B mémoire par la vaccination

• dès que des lymphocytes B mémoires sont réexposés à l’ antigène spécifique, ils se multiplient et se différencient rapidement en plasmocytes produisant des grandes quantités d’anticorps de haute qualité (affinité).

Rate / ganglions

Sang

IgGIgG

Moelleosseuse

IgG

TFDC

Ag

Cellules B mémoires

Bm

Bm

Bm

B B B

BmAg

IgG

• Anticorps < 10mIU/ml : n’empêche pas la réplication virale initiale et une infection dans les 4-12 semaines suivantes

• Réactivation des cellules mémoire HBsAg-spécifiques en 4-7 jours

neutralisation de l’infection virale prévenant l’évolution vers l’infection chronique

expositionRéplication

viraleInfection

aiguë

Contrôleinfectieux

Santé

Infectionchronique

CirrhoseCHC

Anticorpsneutralisants< 10mIU/ml

Réactivation descellules mémoires

Immunité mémoire et hépatite B

Facteurs impliqués dans la production des antiHBs

. Age : nouveaux-nés- adolescents >> adultes

. Co-facteurs : HLA, obésité, tabac, sexe masculin, maladies chroniques

. Schémas de Vaccination :- Dose d’antigene ?

- Nombre de doses ? - intervalle entre les doses : si l’ intervalle > 4-6 mois, la 3eme dose est un « rappel » car elle réactive

les cellules B mémoire avec affinité accrue pour l’Ag

Des vaccins qui ont fait la preuvede leur efficacité

� Une immunité protectrice facile à evaluer

� Une prévention efficace� des hépatites aiguës (dont fulminantes)� des hépatites chroniques� des hépatocarcinomes

� Une immunité protectrice facile à evaluer

� Une prévention efficace� des hépatites aiguës (dont fulminantes)� des hépatites chroniques� des hépatocarcinomes

Évolution aux US de l’incidence des hépatites B aiguës entre 1990 et 2006

Annemarie Wasley & al : Surveillance for Acute Viral Hepatitis - United States, 2006 : March 21, 2008 / 57(SS02);1-24

La vaccination contre l’hépatite B a été mise en place chez les nourrissons à partir de 1991 . La couverture vaccinale des enfants âgés de 19 à 35 mois a augmenté très rapidement avec des taux de plus de 80 % dès 1996 pour atteindre 92,4 % en 2004.

Depuis 1990, la baisse la plus importante de l’incidence de l’hépatite B aiguë a été observé dans le groupe de sujets de < 15 ans (98%) et dans la tranche d’âge 15-24 ans (93%).

Efficacité vis à vis des hépatites B chroniques même en zone hyper endémique

Prévalence de l ’AgHBs avant et après introduction de la vaccinationdans des populations à haut risque (d’après KANE. 2000)

5,2

0

5,4

0,8

6,2

2

8,8

0,5

9,8

0,7

12

0,9

14,6

1,4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Alaska Thaïlande Indonésie Shangaï Taïwan Gambie Chinerurale

Pré immunisationPost immunisation

Efficacité vis à vis de l'hépato-carcinome démontrée à Taïwan (enfants de 6 à 14 ans)

10,5

6,3

1,70

2

4

6

8

10

12

1989 1991 1993

Réf : CHANG MH et al. N. Engl. J. Med. 1997;336:1855-9

% de la cohorte

Années

Vaccination contre l ’hépatite B chez l ’enfantEfficacité et résultats à 10 ans en zone de faible endémie

(Zanetti et coll, Lancet 2005)

•En Italie•Vaccination obligatoire nourrisson ou à 12 ans depuis 1991*Hépatite aiguë B dans la population des 15-24 ans:

1990 2003 17/100.000 <1/100.000

• La modélisation de l’InVS a permis d’estimer que depuis 1994, ont été évitées environ : 8.000 hépatites aiguës 20.000 infections 800 infections chroniques et 40 hépatites fulminantes

• Ces chiffres sous-estiment vraisemblablement l’impact des stratégies vaccinales mises en œuvre depuis 1994. En effet, cette simulation n’a pas pris en compte la diminution d’incidence de l'hépatite B chez les sujets non vaccinés, du fait de la diminution de la circulation du virus B induite par la couverture vaccinale atteinte dans la population.

Les bénéfices de la vaccination contre l'hépatite B

DGS – R12 / 12 Janvier 2009 : Plan National de Lutte contre les Hépatites B & C : 2009-2012 – p 13 / 87

Plan Hépatites

Securité du vaccin

• Douleur et induration pour 15% (3%-29%) des vaccinés et fièvre > 37.7°c pour 1%-6%

• Fièvre, céphalées, myalgies, nausées, perte d ’appétit fatigue rapportés avec la même fréquence qu ’un placebo

• Anaphylaxie pour 1 / 600,000 doses• Cas d ’arthrite rhumatoïde, thyroïdite, lupus, désordres

hématologiques et atteintes démyélinisantes du système nerveux central (sclérose en plaque) notifiés mais aucune relation causale n ’a été établie

• Pas d ’association avec le Syndrome de Guillain-Barré• Pas d ’association avec le diabète• Autres effets indésirables?

VACCINATION CONTRE L ’HEPATITE B

ET SCLEROSE EN PLAQUES

VACCINATION HEPATITE B EN FRANCE

Historique (1)

1976 1er vaccin mis au point. Ph MaupasVaccin d’origine plasmatique - AMM 1981

1982 DGS vaccination personnel de santé1984 Remboursement SS

Élargissement des indications : populations à risque1991 Vaccination obligatoire pour professionnels exposés1992 Dépistage AgHBS 6eme mois de grossesse1994 Remboursement généralisé

Schéma 0-1-6 - vaccin préado en 6e

VACCINATION HEPATITE B EN FRANCE

Historique (2)

1995 DGS : vaccination nourrissons et préado.Très large diffusion au delà des cibles prévuesplus de 75 millions de doses vendues fin 1997 dont 53 entre 1994 et 1996.Vaccination de plus de 20 millions de Français nourrissons, enfants et adultes.

1996 Campagne d’information menée par le CFESauprès des médecins et du grand public

1998 Suspension de la vaccination en milieu scolaire

20-40a11-15a

DTP

Polio

Hep B

dTDTP

Hib

Hep B

Polio

DTP

Polio

Hib

Hep B Maladies

auto-immunes:2 - 4%

de la population

2 4 6 12 24mo 4-6a

ROR

Synd. néphrotiquePurpura thromb. idiopathique

Mort subitesKawazaki

Diabète type I

Les risques de coïncidence

VACCINATION HEPATITE B

Genèse du problème

Notification de cas d’épisodes démyélinisantchez des sujets récemment vaccinés à

l’agence du médicament.

Enquête nationale de Pharmacovigilancemise en place en 1994.Études cas-témoins.

Sources des données de tolérance

• Recueil des informations• Imputabilité/archivage• Formation/ Information

Comité Techniquede Pharmacovigilance

• Evaluation du risque• Emission d’avis: proposition de mesure(s)

• Analyse des informations• Pré-enquête de surveillance/enquête

Commission Nationalede Pharmacovigilance

OMS

Autres pays

Laboratoirespharmaceutiques

Professionnelsde santé

Notification spontanéedes effets indésirables

CRPV

DECISION

A N S M

SYSTEME FRANCAIS DE PHARMACOVIGILANCE

Recueil passif

Sous notificationFavorise le recueil de rapports relevant

d’associations temporelles fortuites.

En général, il ne suffit pas à mettre enévidence une relation causale.

Notification spontanée

Enquête nationale de Pharmacovigilancemise en place en 1994.Études cas-témoins.

Odds ratio : Cas-témoins

Enquête Cas-témoins Cas Malades

Témoins non malades

Exposé + a b

Exposé - c d

Total M1 M0

a/c adOR = = b/d bc

OR > 1 aggravationOR < 1 protectionIC95% ne doit pas contenir 1 pour etre significatif

VACCIN HEPATITE B - SEPÉtude cas-témoins Salpetrière.

Cas : 1er EAD moins de 6 mois avant date consult ou hospTémoins hospitaliers age, sexe, date consultationAutoquestionnaire postalCopies de certificat vaccination ou interrogatoire 1 an après

Touzé et al Rev neurol 2000, 156, 242-246.

160 cas 160 témoinsdonnées vaccins 121 121et appariementvaccinés dans les 2 mois 6 4

Âge moyen : 33 ansOR ajusté 2 mois 1,7 IC 95 % (0,5-6,3)OR 2 à 6 mois = 1,5 IC 95 % (0,5-5,3)

VACCIN HEPATITE B - SEP

Étude cas-témoins multicentrique française

17 centres de neurologieCas et témoins idem étude Salpetrière

Données sur les vaccinations : Tel + certificat64 % des cas 71 % des témoins

Touzé et al Rev épidémiol 2002, 21, 180-6

402cas 722 témoins validésNon contactés 17 % 30 %Refus parmi les contactés 5 % 8%Après appariement 236 cas 355 témoins

Ensemble des sujets OR ajusté 2 m = 1,8 IC 95 % (0,7-4,6)

Sujets avec certificat vaccin152 2539 12

OR ajusté 2 mois 1,4 IC 95 % (0,4-4,5)OR ajusté 2-12 mois = 1

Touze / Alperovitch

121 cas / 121 témoins < 2 mois OR = 1,7 (0,8 - 3,7)

Touze 402 cas / 722 témoins 0-2 mois OR = 1,8 (0,7 - 4,6)2-12 mois OR = 0,9 (0,4 - 2,0)

Abenhaim 520 cas / 2505 témoins > 2 mois OR = 1,4(0,8 - 2,4)12 mois OR = 1,6(0,6 - 3,9)

Ascherio 192 cas / 645 témoins OR = 0,9 (0,5 - 1,6)< 2 ans OR = 0,7(0,3 - 1,8)

De Stefano 440 cas/950 témoins OR = 0,9 (0,6 - 1,5)< 1 an =0,8 (0,4 - 1,8)1 - 5 ans =1,6 (0,8 - 3)> 5 ans =0,6 (0,2 - 1,4)

Synthèse des études (1)Vaccin Hépatite B - SEP

Zipp Cohorte de 134 698 sujets

1 an RR = 1,0 (0,3 - 3,0) 2 ans RR = 1,0 (0,4 - 2,4)3 ans RR = 0,9 (0,4 - 2,1)

Sadovnick Cohorte d’enfants 9 cas / 288 657 versus 5 cas / 289 651

Confavreux 643 patients étude cas cross-over

RR = 0,71 (0,4 - 1,26)

Hernan 163 cas / 1604 témoins

OR = 3,1 (1,5 - 6,3)

Synthèse des études (2)

Vaccin Hépatite B - SEP

Diapos préparées par R. COHEN 51

356 enfants,suivis en moyenne 5,8 ans2ème épisode chez 146 enfants

HR=0,78 (0,32 – 1,89) dans les 3 anset 1,09 (0,53 – 2,24) qq soit la durée

52

143 Sep, 1122 temoinsTaux de vaccination chez Sep, et temoins:32%

1er episode OR=1,03 (0,62-1,69)

Hépatite B - SEP

Hépatite B - SEP

Politique vaccinale Hep B• Vaccination Systématique de tous les enfants < 15 ans

– Privilégier les nourrissons– Enfants et pré-adolescents: rattrapage

avant l’adolescence groupes à risques• Schéma vaccinal à 3 injections : 0 – 1 – 6

Quel que soit l’âge, sauf 11-15ans: 0 - 6 (intervalle en mois)

• Pas de rappel systématique sauf dans situations particulières (BEH N° 28-29/2004)

Vaccin Hepatite B

Vaccin Hepatite B

11 mois

Vaccin Hepatite B

www.santé.gouv.fr, 20 janv 2006

Prévention de l’hépatite B chez le NNPrévention de l’hépatite B chez le NN

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Vaccination des groupes à risques

• NN de mère porteuse Ag HBs• Enfants en collectivité

– institutions pour l’enfance handicapée– collectivités d’enfant en âge préscolaire

• Enfants et adultes en institutions psychiatriques• Personnes susceptibles d’être exposées au sang et autres produits

biologiques• Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou

itératives• Entourage d’un sujet infecté ou porteur chronique de l’Ag HBs• Partenaires sexuels d ’un sujet infecté ou porteur chronique de l’Ag

HBs• Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples• Toxicomanes utilisant de drogues parentérales• Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie• Personnes amenées à résider en pays de moyenne ou de forte endémie

Hépatite B : Evolution des couvertures vaccinales au moins une dose à 6 mois et schéma complet à 24 mois

Enfant de 6 à 8 mois : Base 2013 = 250 / Base 2012 = 563 / Base 2011 = 250 / Base 2010 = 562 / Base 2009 = 250 / Base 2008 = 496Enfant de 24 à 26 mois : Base 2013 = 250 / Base 2012 = 563 / Base 2011 = 250 / Base 2010 = 562

Une étude réalisée par l'IDM pour GSK – Vaccinoscopie 201305/03/2014

69

Mars 2008 :Remboursement de l’Hexavalent

+ 43 pts sur le % d’enfants ayant reçu un schéma complet à 24 mois

+ 32 pts sur le % d’enfants ayant reçu au moins une dose à 6 mois (première mesure effectuée 6 mois après le remboursement)

70

Evolution des CV chez les 14-15 ans depuis 2008 : Une hausse des CV entre 2008 et 2011… Mais un ralentissement

ou une diminution en 2012 (sauf pour Men C)

Base 2013 : 1000 enfants de 14-15 ans / Base 2012 : 1500 enfants de 14-15 ans / Base 2011 : 1500 enfants de 14-15 ans / Base 2010 : 1500 enfants de 14-15 ans / Base 2009 : 1000 enfants de 14-15 ans / Base 2008 : 627 enfants de 14-15 ans

71

La vaccination ROR ptogresse : + 6 pts depuis 2009.La progression de la CV Méningite C reprend : + 10 pts entre 2012 et 2013 vs. + 7 pts entre 2011 et 2012

La vaccination HPV chute : - 4 pts entre 2012 et 2013 (-10 pts. Depuis 2011)La CV hépatite en légère stagne (polémique de 1998, non rattrapage chez les ados)

Schéma complet Hépatite B = 2 ou 3 doses de vaccin (Un schéma complet correspond à l’administration de 3 doses ou plus de valence Hépatite B avec un écart d’au moins 5 mois entre la D2 et la D3 si l’enfant a reçu 3 doses ou entre la D3 et D4 si l’enfant a reçu plus de 3 doses ou si la D1 est donnée à partir de février 2010 chez un adolescent 2 doses avec un écart minimum de 6 mois entre D1 et D2) / Schéma complet RRO = 2 doses / Schéma complet Men C = 1 dose / Schéma complet HPV chez les filles = 3 doses (Un schéma complet correspond à l’administration de 3 doses du vaccin bivalent ou quadrivalent, respectant un intervalle de 11 mois maximum entre la D1 et D3)

Vaccin Hépatite B : Professionnels

Vaccin Hépatite B : Professionnels

Cardell K et al JID 2008,198,299

06/02/2012

Couverture vaccinaleAdolescents13 – 17 ans

U.S.A.

MMWR 2011, 60, n° 33

2009 2010

ROR ≥ 2 doses 89,1 90,5

Hep B ≥ 3 doses 89,9 91,6

Varicelle ≥ 2 doses ou pathologie

75,7 76,8

VACCIN HEPATITE BConclusion

La vaccination est le moyen de prevention le plus efficace

Le vaccin a demontré sa bonne tolerance

Augmentation recente et encourageante du taux de couverture vaccinal chez les nourrissons

Gros efforts à faire pour proteger les adolescents

Continuer à vacciner les adultes à risque