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REVISIÓN

LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENÉRICAS EN EL MERCADO ESPAÑOL

La Ley del Medicamento (Ley 25/90, de 20 de diciembre de1990) define como su objetivo primordial ‘contribuir a la exis-tencia de medicamentos seguros, eficaces y de calidad, correc-tamente identificados y con información apropiada’. Las espe-cialidades farmacéuticas que coexisten en el mercado españolpodrían clasificarse en cuatro categorías: especialidad farma-céutica original (EFO), especialidad farmacéutica licenciada,especialidad esencialmente similar o ‘copia’ y especialidad far-macéutica genérica (EFG), cuyas características se definen en latabla I [1].

El concepto de medicamento ‘genérico’ se introduce legal-mente en España con un modificación de la citada Ley delMedicamento (Ley 13/96, de 30 de diciembre de 1996), en laque se define la EFG como ‘la especialidad con la misma formafarmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa ensustancias medicinales que otra especialidad de referencia, cu-yo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente estableci-do por su continuado uso clínico’; así, la EFG debe ‘demostrarla equivalencia terapéutica con la especialidad de referenciamediante los correspondientes estudios de bioequivalencia’.

Los criterios básicos aplicados en la evaluación de la cali-dad, la seguridad y la eficacia de las EFG son los establecidospor el Real Decreto 797/93 (y su modificación 2000/95), y los

aspectos técnicos son los marcados por la directriz europea so-bre ‘estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia’ publicadapor el Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Unión Eu-ropea y por las circulares de la Dirección General de Farmacia yProductos Sanitarios. Las condiciones que deben reunir las EFGpara que sean autorizadas en España son [1]:

– La EFG debe estar formulada con la misma composicióncualitativa y cuantitativa en el principio activo, y con la mis-ma forma farmacéutica y vía de administración que unaEFO de referencia autorizada en España.

– La EFG debe tener un perfil de eficacia y seguridad bienestablecido por su continuado uso clínico; en general, estacondición se entenderá cumplida por haber transcurrido 10años desde que se autorizó en España la EFO de referencia,o que esté autorizada como EFG en un país de la UniónEuropea que acepte la patente de producto.

– El principio activo no debe estar incluido en una relación deprincipios activos que no pueden formularse como EFG, se-gún una lista definida por el Ministerio de Sanidad y Consu-mo, y entre las que se incluyen, por ejemplo, principios acti-vos con un estrecho margen terapéutico.

– La demostración de bioequivalencia de la EFG con el medi-camento de referencia.

Así, consideramos medicamento ‘genérico’ aquel que ha de-mostrado una ‘similitud esencial’ con el medicamento originalo de ‘marca’, y que puede comercializarse a menor precio, por-que sus fabricantes se ahorran los estudios de investigación yregistros originales.

Se han esgrimido argumentos a favor y en contra del uso degenéricos. A favor estarían la reducción de costes, la globaliza-ción de los nombres de los medicamentos (lo que evitaría con-fusiones, al especificar siempre el compuesto químico) y laracionalización de los almacenes farmacéuticos. En contra, seatribuyen a los genéricos variaciones en la biodisponibilidad (loque puede originar problemas de eficacia y efectos adversos),problemas en la dosificación, diferencias en los excipientes (laexistencia de diferencias en los excipientes puede ocurrir inclu-

GENERIC DRUGS IN THE TREATMENT OF EPILEPSY

Summary. Aim. We discuss some controversial aspects with prescription of generic drugs (GD) and the problems concerningbioequivalence, mainly in the case of drugs with non-linear pharmacokinetics and/or narrow therapeutic rank, like the anti-epileptic drugs (AED). Development. There is considerable debate about GD in the treatment of epilepsy, with clearlyadvantages (cost saving) and disadvantages (loos of seizure control or drug toxicity) in prescribing generics anticonvulsivants.We make a systematic review of the literature in primary (PubMed) and secondary (Tripdatabase and Cochrane Library)bibliographic databases in relation to GD and AED. The main information is about classical AED (phenytoin, carbamazepine,valproic acid and primidone) and we don’t found studies in this area about the new AED. The level of evidence is, generally,weak, based on case-series and expert opinion without explicit critical appraisal (except in phenytoin with level of evidencemoderate, based on some analytical studies). In Spain, at this moment, there are only two generic AED, one-classical(carbamazepine) and one-new (gabapentin). Conclusion. The American Academy of Neurology and Epilepsy Foundationmaintains that the individual and physician should be notified and give their consent before a switch in antiepilepticmedications is made, whether it involves generic substitution for brand name products, or generic to generic substitutions.[REV NEUROL 2005; 41: 676-83]Key words. Anticonvulsivants. Bioequivalence. Epilepsy. Evidence-based decision making. Generic drugs.

Aceptado tras revisión externa: 18.10.05.a Departamento de Pediatría. Hospital Universitario San Juan. UniversidadMiguel Hernández. San Juan, Alicante. b Servicio de Pediatría. HospitalVirgen de la Concha. Zamora. c Servicio de Neurología. Hospital Generalde Alicante. Alicante, España.

Correspondencia: Dr. Javier González de Dios. Profesor Manuel Sala, 6,3º-A. E-03003 Alicante. E-mail: gonzalez_jav@gva.es

Este trabajo se presentó parcialmente en el I Curso de Medicina Basada enla Evidencia en Neurología, celebrado en Madrid el 1 y 2 de abril de 2005.El curso estuvo financiado por Glaxo-Smith-Kline, y no ha mediado ningúnconflicto de interés entre la empresa financiadora y los autores del artículo.

© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA

Fármacos genéricos en el tratamiento de la epilepsia

J. González de Dios a, C. Ochoa-Sangrador b, A.P. Sempere c

EFG EN EPILEPSIA

so cuando el fabricante del producto genérico es el mismo queel de la marca comercial), mayor riesgo de impurezas en suspreparados, dificultades para identificar al fabricante o provee-dores de genéricos ya dispensados, problemas en el proceso desustitución de medicamentos de marca por genéricos, y la pro-pia competencia entre genéricos que penaliza al mercado de lasempresas farmacéuticas con investigación propia (lo que supo-ne un incentivo negativo para la innovación posterior).

Como las EFG poseen menos coste de I + D que las EFO,aquéllas pueden salir al mercado con un precio sustancialmentemenor que éstas. Dado que se acepta que las EFO y las EFG sonintercambiables en la práctica clínica, la presencia de genéricosen el mercado permite la puesta en marcha de políticas de racio-nalización del uso de medicamentos y políticas de reducción decostes. España estaría entre los países que realizan aproxima-ción a los precios de referencia a través de los medicamentosdel grupo de EFG, con una normativa respecto a los precios dereferencia desde diciembre de 2000. Los precios de referenciason un mecanismo por el que, en función de la oferta de los me-dicamentos disponibles en un país, el financiador decide cuál esel precio que está dispuesto a pagar por un determinado grupode productos [2].

Así pues, los precios de referencia son un instrumento de po-lítica de precios que opera en el segmento del mercado donde sedispone de EFG. El precio de referencia se calcula a partir de lamedia aritmética de los tres costes/tratamiento/día menores decada principio activo. El posible impacto de esta política es un aho-rro de costes, que se ha calculado principalmente en cuatro gru-

pos de medicamentos: hipolipemiantes, antiulcerosos, antihiper-tensivos y psicofármacos, y de forma más concreta, en tres prin-cipios activos (simvastatina, omeprazol y enalapril), que entre lostres suponen el 64% de la oportunidad de ahorro en España [2].

La política actual aboga por la comercialización de un ma-yor número de EFG, un mayor impulso para fomentar su pres-cripción, y un sistema de actualización continua y ágil de losprecios de referencia. En España, en el año 2003, la prescripciónde EFG supuso el 6,4% del gasto farmacéutico, cifra que estápor debajo de la cuota de otros países europeos, como Alemania(27%), Reino Unido (18%) o Países Bajos (13%), pero superiora la de Francia (3%) o Italia (2%) [3]. Según la Asociación Espa-ñola de Fabricantes de Sustancias y Especialidades Farmacéuti-cas Genéricas (AESEG), el porcentaje de prescripción de EFGen atención primaria es de un 10%. Por comunidades autóno-mas, Baleares, Madrid y Cantabria poseen uno de los índices deconsumo de medicamentos genéricos más elevado [3].

Si se asume que las aportaciones de las EFG pueden ser re-levantes, hay que preguntarse por qué no se cumplen las expec-tativas, pues podemos constatar la presencia de factores quegeneran desconfianza y dificultan su empleo: la proliferación delaboratorios que comercializan productos genéricos –en mu-chos casos desconocidos– y la diversidad inicial en el precioque presentan respecto al producto correspondiente de marca, y–lo que es más llamativo– entre ellos mismos, son datos quehacen dudar al profesional sobre su verdadera igualdad; surge lapregunta de cómo un mismo laboratorio puede comercializar unprincipio activo como un producto de marca y a la vez como ge-nérico; asimismo, influyen otras circunstancias, como la pres-cripción inducida, las reticencias de la población, la sustituciónen las oficinas de farmacia, etc. [4].

BIOEQUIVALENCIA Y GENÉRICOS

Dos especialidades farmacéuticas diferentes compuestas por elmismo principio activo se consideran bioequivalentes si produ-cen el mismo efecto terapéutico, es decir, pueden administrarseindistintamente a un paciente determinado sin que se modifiquela relación riesgo/beneficio para el paciente. Si se produce la‘equivalencia farmacocinética’ se asume que la misma equiva-lencia existirá en el plano farmacodinámico y, lo que es másimportante, en la eficacia terapéutica. Es evidente que esta es-trategia no es más que una aproximación ‘reduccionista’ delcomplejo problema de la bioequivalencia con fines prácticos, yen algunas situaciones es imposible asumir esta aproximación,tal como se refleja en la tabla II.

Tabla I. Características de las distintas especialidades farmacéuticas.

Especialidad farmacéutica original Contiene la entidad química de investigación original desarrollada por el laboratorio fabricante, por lo que incluye los ensayos clínicos y preclínicos pertinentes en los que se demuestra la eficacia y la seguridad para las indicaciones clínicas y en las condiciones de uso autorizadas

Especialidad farmacéutica licenciada Aquella especialidad igual a la original, comercializada por otra compañía con autorización expresa del investigador (a menudo el innovador es también el fabricante para la licencia); previamente se ha proporcionado toda la información y, así, el titular de la licencia asume la responsabilidad del medicamento en todos los aspectos de calidad, seguridad y eficacia

Especialidad esencialmente similar o Aquella especialidad esencialmente similar a la original comercializada por un laboratorio, sin la cesión ‘copia’ (también conocidas como mee- de derechos de comercialización que caracteriza a las especialidad farmacéuticas licenciadas; desde eltoo drugs o medicamentos ‘yo también’) año 1993 a las ‘copias’ se les ha exigido también bioequivalencia, y presentan el conocido efecto clase

Especialidad farmacéutica genérica Aquella especialidad que cumple los requisitos que la definición de ‘genérico’ implica: mismo principio activo, misma forma farmacéutica y misma dosis, así como bioequivalencia demostrada

Tabla II. Situaciones en las que no es posible asumir una aproximación‘reduccionista’ de la bioequivalencia (modificado de [5]).

Cinéticas complejas

Desconocimiento de la cinética del producto de referencia

Formulaciones farmacéuticas especiales

Medicamentos empleados en grupos especiales de pacientes

Vías de administración diferentes de la oral y parenteral

Fármacos en rangos terapéuticos muy estrechos

Excipientes con repercusión potencial (alcoholes, hidratos de carbono)

Interacciones farmacocinéticas durante los procesos de absorción

Fármacos que modifican su propia absorción en tratamientos crónicos(p. ej., modifican el pH gástrico y/o la velocidad de vaciamiento gástrico)

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J. GONZÁLEZ DE DIOS, ET AL

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Los estudios de bioequivalencia se acostumbran a realizarcon un número pequeño de voluntarios sanos (entre 12 y 36) y,generalmente, se llevan a cabo en una dosis única y con un dise-ño cruzado 2 × 2 separado por un tiempo de lavado. Las ventajasde este diseño son: cada individuo sirve como su propio control,se puede eliminar la variabilidad interindividual y se necesitanmenos individuos de los que se requerirían en un estudio parale-lo con el mismo poder. En dichos estudios se calculan los pará-metros farmacocinéticos más relevantes: concentración plasmá-tica máxima (Cmax), el tiempo hasta la adquisición de dicha con-centración máxima (Tmax) y el área bajo la curva de tiempo-con-centración plasmática (AUC). La mayoría de las agencias regu-ladoras requieren que los datos utilizados para estudiar bioequi-valencias se sometan a una transformación logarítmica [5].

Existen distintos efectos que influyen en la variabilidad odiferencias en los resultados de un estudio de bioequivalenciacon diseño cruzado 2 × 2: la secuencia en que se administran losfármacos (esta causa de la variabilidad se conoce como efectode la secuencia), el período de administración que considere-mos (efecto período) y la formulación de que se trate, test oreferencia (efecto formulación); además, debemos considerar laposibilidad de que en una determinada secuencia el fármacoadministrado en el primer período pueda ejercer alguna influen-cia sobre el administrado en el segundo período (efecto de arras-tre o carry-over). La existencia de estos efectos deben conocer-se antes de proceder a considerar la bioequivalencia de dos for-mulaciones: por ejemplo, la existencia de un efecto de arrastrenos indicará un mal diseño del estudio (período de lavado insu-ficiente), mientras que la presencia de un efecto período sugiereque hay algún tipo de problema en la realización del estudio (di-ferencias en el manejo, análisis y almacenamiento de las mues-tras biológicas; diferencias climáticas, dietéticas o de actividadfísica y otras) [5].

Cuando se dispone de los resultados de un estudio de bio-equivalencia hay que decidir si la diferencia entre la Cmax, elTmax o el AUC de la formulación test y la formulación de refe-rencia es tan insignificante que puede despreciarse y conside-rarlas bioequivalentes. El objetivo es demostrar, según criteriosde la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y dela European Agency for the Evaluation of Medical Products(EMEA), que el intervalo de confianza al 90% de los distintosparámetros de biodisponibilidad analizados de las dos especia-lidades se encuentran dentro de un intervalo de confianza deaceptación predeterminado que satisfacen los requisitos de bio-disponibilidad (normalmente con una diferencia de ± 20% res-pecto a la EFO); si los datos están transformados logarítmica-mente con el criterio 80-120%, se utilizan unos límites de 80-125% con estos datos (para entender este intervalo, debe recor-darse que incluso los medicamentos de marca presentan varia-ciones de biodisponibilidad entre diferentes lotes). Éste es elaspecto clave de todo el proceso: si se demuestra la bioequiva-lencia se establece la intercambiabilidad de ambos productos (laEFG y la EFO); pero tener bioequivalencia implica una equiva-lencia en la biodisponibilidad de los dos productos, no en elefecto clínico que producen en un paciente. Considerando queen los estudios mencionados no se suelen incluir pacientes encondiciones reales, importantes aspectos de eficacia y seguridadquedan sin explorar: muchos requieren dosis más elevadas delas habituales, frecuentemente toman otras medicaciones conlas que puede haber interacciones y su condición clínica es máspropensa a la aparición de efectos adversos.

La explicación del menor coste de la EFG es que la inver-sión realizada por el laboratorio para su desarrollo y comerciali-zación es menor que en el caso de la EFO: con los genéricos noes necesario demostrar la eficacia y la relación riesgo/beneficiodel producto, ni descubrir la pauta terapéutica adecuada, o loscriterios de selección de los pacientes susceptibles de benefi-ciarse de este tratamiento. Sólo es necesario demostrar que lacurva temporal de niveles plasmáticos de la EFG es equivalentea la de la EFO: al demostrar esta bioequivalencia se acepta co-mo lógica la inferencia de que su eficacia terapéutica tambiénserá equivalente [5]. Sin embargo, una definición de este tipotiene bastantes limitaciones, y en gran medida debido a estaslimitaciones se generan la mayoría de controversias en el cam-po de la bioequivalencia, así como las dificultades para aceptarsin reservas la utilización de EFG en la práctica médica asisten-cial, especialmente ante fármacos con rango terapéutico estre-cho, fármacos con cinéticas no lineales, formulaciones de libe-ración sostenida, fármacos racémicos con dos o más esteroisó-meros, un fármaco con diferentes excipientes, etc. [6].

En realidad, hay muchos fármacos para los que es razonableestablecer una equivalencia entre la cantidad de fármaco en elorganismo y sus efectos, y, por tanto, no sería problema algunoel desarrollo de EFG; se trata de fármacos con rangos terapéuti-cos grandes y sin especiales problemas en su formulación o ensu farmacocinética: betalactámicos, antitérmicos, antiácidos, etc.Con otros fármacos las cosas son más complicadas, al presentarpeculiaridades como en el caso de las formulaciones de libera-ción sostenida, la existencia de metabolitos activos o problemascon sus excipientes; pero en todos estos casos, si el rango tera-péutico es amplio y se controlan en los estudios que se realicenestas variables, las conclusiones de bioequivalencia pueden serválidas. El problema principal de las EFG radica en aquellosfármacos con un rango terapéutico estrecho, como es el caso delos antiepilépticos.

ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENÉRICASEN EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Con el grupo de fármacos antiepilépticos (FAE) clásicos, todoscomercializados antes de 1970, pudo lograrse el control de lascrisis epilépticas en el 70% de las personas con epilepsia. Sinembargo, en el resto no era posible alcanzar dicho objetivo,motivo por el que han ido apareciendo a partir de 1990 nuevosFAE, con la intención de aumentar la eficacia, reducir los efec-tos adversos y mejorar las características farmacodinámicas yfarmacocinéticas de los FAE clásicos [7,8] (Tabla III).

Desde el punto de vista farmacocinético, la intención de losnuevos FAE es acercarse lo más posible al ‘FAE ideal’, aunque,en general, las características farmacocinéticas de los nuevosFAE son más convenientes que las de los FAE clásicos.

Así, la cinética de los nuevos FAE es más favorable, pueses lineal (a excepción de la gabapentina, con cinética depen-diente de la dosis decreciente por saturación de las enzimastransportadoras del fármaco en el intestino, y disminución desu absorción a medida que aumenta la dosis del fármaco), a di-ferencia de la cinética no lineal en varios de los FAE clásicos(en la fenitoína depende de la dosis creciente por saturación dela enzima metabolizadora hepática; en la carbamacepina de-pende de la dosis decreciente por autoinducción de la elimina-ción a largo plazo; en el valproato depende de la dosis decre-ciente por saturación de su ligazón a las proteínas plasmáticas)

EFG EN EPILEPSIA

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[7]. También las interacciones farmacocinéticas, en general,son mucho menos frecuentes e intensas que en los FAE clási-cos e incluso varios de los nuevos FAE (vigabatrina, gabapen-tina y levetiracetam) carecen prácticamente de interaccionescon repercusión clínica.

Si se consideran los antecedentes expuestos y el hecho deque la medicación antiepiléptica sea de uso crónico, el escena-rio clínico al que nos enfrentamos habitualmente es el de unpaciente que toma un medicamento de marca en el que se valo-ra su sustitución por un genérico, o bien un paciente epilépticoen el que se plantea que la medicación genérica es una opcióninicial. La repercusión de los problemas asociados a las EFG esdiferente según las características del medicamento; en estesentido, los antiepilépticos son un escenario especialmente sen-sible, ya que por su ajustado rango toxicoterapéutico se incre-menta el riesgo de descompensación o efectos adversos. Porotro lado, la repercusión económica de la introducción de EFGes más importante con los nuevos antiepilépticos, que –a dife-rencia de los clásicos– tienen un coste relativamente alto.

Ante este escenario cabe realizarse varias preguntas, que tra-taremos de contestar a través de una valoración crítica de lasfuentes bibliográficas:

– ¿Debemos recomendar o desaconsejar la sustitución?– ¿Son los genéricos bioequivalentes con los de marca?– ¿Su eficacia es similar?– ¿Su seguridad es similar?– ¿Existe un riesgo incrementado de efectos adversos o des-

compensación en el proceso de sustitución?– ¿Debemos seguir algún protocolo especial en esta situación

clínica?

La práctica de la medicina debe asentarse sobre evidencias fun-damentadas, no sobre hipótesis, suposiciones o extrapolacio-nes: de ahí la importancia de la Medicina basada en la evidencia(o en pruebas científicas) en esta área de estudio. Realizamosuna búsqueda exhaustiva, sistemática y estructurada en fuentesde información bibliográfica primarias y secundarias a través deInternet [9,10]. Como base de datos de fuentes de informaciónprimaria utilizamos el buscador PubMed con los descriptores:([‘generic drug’ OR ‘branded drug’ OR ‘bioequivalence’ OR‘bioavailability’ OR ‘excipients’] AND ‘antiepileptic drugs’ OR‘anticonvulsivants’). Una búsqueda similar se realizó en lasfuentes de información secundarias (el buscador Tripdatabase yla Cochrane Library).

La mayoría de los estudios publicados son casos clínicos oseries de casos en los que se reflejan la aparición de efectosadversos o descompensaciones clínicas (aumento de las crisisepilépticas) en el momento de la sustitución [11-18]. Son po-cos los estudios controlados en los que, con aleatorización o sinella, se comparen diferencias entre EFG y EFO. La mayoría deestos trabajos se centran en el estudio de variaciones de biodis-ponibilidad en grupos reducidos de pacientes, tras la sustituciónprogramada de preparados de marca por genéricos o ensayos dediseño cruzado. En la tabla IV se resumen las características yresultados de los principales trabajos encontrados [11-32].

El medicamento del que encontramos mayor información esla fenitoína [19-24]. Al margen de casos clínicos con fracasosterapéuticos o toxicidad y estudios en voluntarios sanos, se hanrealizado algunos estudios en población epiléptica, aunque ensu mayoría con muestras de pequeño tamaño, de escasa calidadmetodológica y centrados en la valoración de diferencias debiodisponibilidad, no tanto en diferencias en eficacia clínica oseguridad. Algunos de estos estudios muestran la existencia dediferencias estadísticamente significativas en cuanto a nivelesplasmáticos [19,20], pero sin repercusión clínica.

También se han publicado estudios sobre la carbamacepina:además de algunos casos clínicos [12-14,27], hay pocos estu-dios controlados [28-31]. A diferencia de la fenitoína, las dis-cordancias de biodisponibilidad encontradas en estos estudiosson pequeñas, no significativas y sin repercusión clínica. Conrespecto al valproato [15,16,32] o la primidona [17,18], excep-tuando algún caso de efectos adversos o descompensación, nohay estudios controlados, pero su bioequivalencia no parece serun problema.

Al analizar la información previa, podemos comprobar que,de los distintos FAE, se ven más afectados por problemas debiodisponibilidad aquellos que son insolubles en agua, que tie-nen un estrecho rango terapéutico y una cinética no lineal [7,33]. La fenitoína, que tiene las tres características mencionadas,y la carbamacepina, que tiene las dos primeras, son más suscep-tibles que otros como el valproato. Si asumimos este modelo,tenemos que decir que los nuevos antiepilépticos no se ajustan aeste perfil de riesgo, ya que presentan una cinética lineal, tienenen general un amplio rango terapéutico y una muy buena absor-ción oral [7,34,35].

Ante la ausencia de evidencia científica firme, principalmen-te basada en series de casos y algún estudio controlado pero conescaso tamaño y problemas metodológicos, debemos consultarel último recurso: la opinión de expertos. La American Academyof Neurology recomendó en 1990 no realizar dichos cambios ano ser que fuera ‘médicamente necesario’ [36] y aconsejó un es-trecho control de los niveles plasmáticos y la evolución clínica.

Tabla III. Clasificación de los fármacos antiepilépticos.

Fármacos antiepilépticos ‘clásicos’

Fenobarbital

Fenitoína

Primidona

Etosuximida

Carbamacepina

Valproato

Benzodiacepinas (clonacepam, clobazam)

Fármacos antiepilépticos ‘nuevos’

Vigabatrina

Lamotrigina

Felbamato

Gabapentina

Topiramato

Tiagabina

Oxcarbacepina

Levetiracetam

Pregabalina

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Tabla IV. Estudios sobre la sustitución de antiepilépticos de marcas por genéricos.

Autor y año Diseño Comparación Resultados

Crawford [11] Encuesta a 1.333 pacientes epilépticos Fenitoína, carbamacepina 10,8% con problemas especificados 1996 de 48 consultorios de familia que habían y ácido valproico (incluida descompensación)

cambiado a formulaciones genéricas No hay grupo control 9,9% con problemas no especificados70,5% sin problemas8,8% con pérdida de seguimiento

Rosenbaum [19] Niveles plasmáticos con fenitoína Fenitoína de marca En un subgrupo de 10 pacientes buenos1994 de marca o genérica en 36 pacientes, frente a la genérica cumplidores del tratamiento, niveles

(aprovechando la retirada de un genérico un 31% inferiores respecto al genéricopor problemas de almacenamiento)

Chen [20] Niveles plasmáticos tras cambios Varios lotes de fenitoína de Variación en rango: 39,2-45,9 μM/L1982 sucesivos de 6 preparados en la misma y distintas marcas Diferencias significativas entre lotes

18 pacientes y tres genéricos de la misma marca y con los genéricosSin relevancia clínica

Hodges [21] Ensayo abierto, uso sucesivo 4 semanas Fenitoína de dos marcas Niveles significativamente 1986 cada uno, de 3 preparados en 30 pacientes y una genérica más bajos con el genérico

Mikati [22] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Fenitoína de marca con Niveles con el de marca 2,3 μg/mL 1992 cruzado en 13 pacientes una genérica 3 meses más bajos (no significativo)

cada una alternando 3 abandonos 1 efecto adverso por genérico con niveles altosControl clínico similar

Soryal [23] Ensayo clínico aleatorizado simple ciego 7 preparados diferentes Sin diferencia de biodisponibilidad con los genéricos1992 cruzado en 14 pacientes de fenitoína tanto de Un preparado de marca con una formulación distinta

marca como genéricos, (forma ácida) tenía un 8% más de producto4 semanas cada uno Sin diferencia de control clínico

Burkhardt [24] Casos clínicos Cambio de fenitoína de Aumento de crisis 2004 marca a fenitoína genérica Disminución de los niveles de fenitoína

Hartley [25] Estudio de solubilidad y niveles estables Carbamacepina de marca Sin diferencias en concentraciones medias1991 en 12 niños epilépticos con una genérica

Jumao-as [26] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Carbamacepina de marca Sin diferencias en concentraciones medias, 1989 cruzado en 10 epilépticos con una genérica en clínica y sin efectos adversos

Pedersen [12] Caso clínico, paciente de 16 años Cambios de carbamacepina Caída de niveles de 10 mM/L 1985 con epilepsia controlada de marca a genérico y recurrencia de las crisis

Welty [13] Caso clínico, paciente de 15 años Cambios de carbamacepina Caída de niveles de 12,4 a 6,7 μg/mL 1992 con epilepsia controlada de marca a genérico y recurrencia de las las crisis

Gilman [14] 2 casos clínicos, pacientes de 6 años Cambio de carbamacepina Aumento de niveles del 22% 1993 de marca a genérica y del 41% sin repercusión clínica

Meyer [27] Estudio de biodisponibilidad Carbamacepina de marca Variación en la Cmax de los 3 lotes 1992 en 20 voluntarios sanos con lotes de una genérica entre un 61% y un 142% de la de marca

Oles [28] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Carbamacepina de marca con Sin diferencias en el número 1992 cruzado en 40 epilépticos un genérico en fases de 90 días de crisis ni biodisponibilidad

Silpakit [29] Ensayo clínico aleatorizado doble ciego Carbamacepina de marca Similar biodisponibilidad 1997 cruzado 18 epilépticos adultos con tres genéricos hasta

alcanzar niveles estables

Meyer [30] Estudio de biodisponibilidad en Carbamacepina de marca Absorción más rápida de los genéricos1998 18 voluntarios sanos (dosis única) con tres genéricos Sin diferencias en niveles a las 169 h

Aldenkamp [31] Ensayo clínico aleatorizado abierto Carbamacepina de marca Sin diferencias en biodisponibilidad1998 (observador ciego) cruzado en con dos genéricos. Valoración

12 pacientes con monoterapia cognitiva y niveles basales y a los 3 días de los cambios

Vadney [32] Estudio aleatorizado abierto de sustitución Ácido valproico de Sin diferencias en niveles y en el control de crisis1997 (4 + 4 semanas) en 64 pacientes marca con genérico

Sherwood Caso clínico Cambio de ácido valproico Efectos adversos gastrointestinalesBrown [15] 1998 de marca a genérico

MacDonald [16] Caso clínico Cambio de ácido valproico Descompensación de crisis1987 de marca a genérico

Meyer [17] Revisión en la que se cita un caso de Cambio de primidona Empeoramiento en la frecuencia de crisis1993 cambio de primidona de marca a genérica de marca a genérico

Wyllie [18] Caso clínico Cambio de primidona Empeoramiento en la frecuencia de crisis1987 de marca a genérico

Tabla V. Antiepilépticos genéricos comercializados en España.

Preparado Precio a

Carbamacepina

EFG: Alter, Normon Carbamacepina 200 mg 6,94-7,18 €100 comprimidos

Carbamacepina 400 mg 13,32 €100 comprimidos

EFO Tegretol ® 200 mg 8,60 €100 comprimidos

Tegretol ® 400 mg 15,97 €100 comprimidos

Gabapentina

EFG: Sandoz, Alter, Kern, etc. Gabapentina 300 mg 42,58 €90 comprimidos

Gabapentina 400 mg 52,33 €90 comprimidos

EFO Neurontin ® 300 mg 64,19 €90 comprimidos

Neurontin ® 400 mg 78,90 €90 comprimidos

a Precio de venta al público, según los datos del Vademécum Internacional(http://vademecum.medicom.es) y de WebGenéricos (http://www.webgenericos.com/). Fecha última consulta: 15.03.2005. EFG: especialidad farmacéutica ge-nérica; EFO: especialidad farmacéutica original.

EFG EN EPILEPSIA

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Por otra parte, la mayoría de las encuestas manifiestan que losneurólogos son contrarios a la sustitución y desconfían de loscriterios de las agencias reguladores para su autorización [37,38]. Epilepsy Foundation recomienda que el paciente tenga elconocimiento suficiente del cambio antiepiléptico realizado, tan-to si se sustituye la especialidad genérica por el producto de mar-ca, o bien si se sustituye un genérico por otro [39].

Considerando la información disponible, podemos resumirdiciendo que la sustitución de un medicamento antiepiléptico–especialmente la fenitoína y la carbamacepina– a una formula-ción genérica no debe realizarse sin una monitorización cuida-dosa de los niveles, la situación clínica y los efectos adversos(evidencia de nivel III, basada en opinión de expertos y seriesde casos; para la fenitoína podría ser de nivel II si aceptamos losestudios analíticos). Sin embargo, no todos los antiepilépticosse comportan igual; así, los nuevos antiepilépticos, por sus ca-racterísticas farmacocinéticas, no parece que vayan a tener unperfil de riesgo en este escenario; no obstante, de momento lesson aplicables las precauciones anteriormente enunciadas paralos FAE en general. Ante la escasez de evidencia, debe promo-verse la realización de estudios de bioequivalencia en poblaciónenferma, a ser posible en condiciones habituales y con medidasde efectividad y seguridad que permitan valorar la capacidad deintercambio de los medicamentos antiepilépticos.

Respecto a la pregunta sobre si el genérico es una opciónigualmente válida a la hora de optar por un nuevo medicamento,estamos a favor de que el paciente en esa fase esté monitorizadomás estrechamente, por lo que las diferencias en biodisponili-dad con respecto al medicamento de marca no van a tener lamisma repercusión (salvo que haya una gran variabilidad entrelotes del genérico).

Ante estas situaciones especiales de los FAE, a un pacienteepiléptico no tratado podemos empezar a tratarlo con formula-ciones genéricas hasta controlarlo adecuadamente y cabe espe-rar unos efectos similares, pero no parece recomendable cam-biar un antiepiléptico que controla adecuadamente a un pacien-te por otro que tenga una biodisponibilidad similar, mientras nose desarrollen técnicas y métodos que nos garanticen la bioequi-valencia terapéutica media e individual [6].

La situación actual en España es que sólo están comerciali-zadas EFG de dos antiepilépticos, uno clásico (carbamacepina)y otro nuevo (gabapentina) (Tabla V). Con el genérico de carba-macepina se consigue un ahorro ‘crudo’ por el precio de ventaal público de un 17%, mientras que con el genérico de gabapen-tina se obtiene un 37%. Ahora bien, un adecuado estudio deevaluación económica en este sentido (bien sea del tipo de re-ducción de costes, coste-efectividad, coste-utilidad o coste-be-neficio) deberá incluir todo tipo de costes (sanitarios y no sani-tarios, directos e indirectos) y resultados evaluables (resultadosclínicos finales e intermedios, escalas de calidad de vida, añosde vida ajustados por calidad, etc.) [40,41]. En el caso de lasEFG en la epilepsia no sólo cabe constatar el ahorro de preciodel medicamento, sino también los resultados respecto a la efi-cacia (posible recurrencia o mal control de las crisis) y seguri-dad (efectos adversos) en relación con la EFO [42]. En este sen-tido cabe revisar el reciente artículo publicado en Revista deNeurología sobre el impacto clínico y económico de las EFG enel tratamiento de la epilepsia [43], en el que se constata (con unejemplo de análisis de coste derivado de la sustitución de carba-macepina de marca por carbamacepina genérica) que el ahorroinicial puede anularse o superarse por el coste de la repercusiónclínica secundaria al cambio de tratamiento, bien por problemasde ineficacia (recidiva de las crisis) o por problemas de tolerabi-lidad (efectos adversos).

PROYECCIÓN FUTURA DEL USO DE ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENÉRICAS EN LA EPILEPSIA

El empleo de EFG puede ser muy rentable para varios estamen-tos (administración, compañías farmacéuticas diferentes al la-boratorio innovador); ello provoca que la presión para introdu-cirlo en la práctica clínica resulte extraordinariamente fuerte,entre otros argumentos, por la contención del gasto sanitario quecontribuya a la sostenibilidad de nuestro Sistema Nacional deSalud.

En un futuro próximo sería conveniente tomar conciencia delas características individuales de los distintos genéricos en tér-minos de eficacia, efectividad, eficiencia, seguridad, utilidad,aceptación, etc., argumentos todos que contribuyen a mejorarlos distintos niveles de la calidad asistencial [33,44]:

– La industria farmacéutica debería realizar con rigurosidadlos estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia entre lasEFO y EFG de los distintos FAE; la industria presiona tantoque el negocio cada vez depende más de tener un medica-mento patentado en exclusiva, cuando la innovación es, enocasiones, más comercial que una verdadera innovación te-rapéutica (los medicamentos nuevos y más caros no son ne-cesariamente los mejores).

– Las agencias reguladoras exigirán a los laboratorios datos fi-dedignos que concluyan con hechos demostrados, para evi-tar extrapolaciones espurias y poco fundamentadas.

J. GONZÁLEZ DE DIOS, ET AL

REV NEUROL 2005; 41 (11): 676-683682

– Los médicos deberemos tener clara la necesidad de conocerlas características diferenciales entre EFO y EFG en las dis-tintas entidades nosológicas en general y, de forma particu-lar, en el caso de los FAE (clásicos y nuevos), y disponer delos elementos de juicio necesarios en relación con las pecu-liaridades de los diferentes antiepilépticos (por ejemplo, es-trecho margen terapéutico, cinética no lineal, etc.).

– Los farmacéuticos deben tener la responsabilidad de acce-der a criterios de responsabilidad suficientes para conocerlos problemas que pueden producirse a la hora de hacer in-tercambio de EFO a EFG en el tratamiento de la epilepsia,con base en criterios no suficientemente demostrados.

– Las administraciones públicas deberían extremar el rigor

tanto científico como económico, y, en definitiva, deberíanpreocuparse más por los pacientes y menos por el dinero, sise tiene en cuenta que el precio de un medicamento no esexactamente lo que cuesta un tratamiento y que lo que deverdad importa, desde un punto de vista económico, es elcoste por proceso (con costes directos e indirectos) [45].

Hasta el momento, la mayoría de los estudios sobre la relevanciaen la práctica clínica de las EFG en nuestro país se realizan desdeel ámbito de la atención primaria [46-51]; son infrecuentes losque se han abordado en el área de los FAE. Sirva este documentopara abrir el debate y la reflexión sobre un aspecto de interés en elcuidado actual y futuro de nuestros pacientes con epilepsia.

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FÁRMACOS GENÉRICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIAResumen. Objetivo. Se plantean algunos aspectos controvertidosen la prescripción de una especialidad farmacéutica genérica(EFG), así como los problemas en relación con la bioequivalencia,principalmente en el caso de medicamentos con cinética no linealy/o rango terapéutico estrecho, como los fármacos antiepilépticos(FAE). Desarrollo. Existe un considerable debate en relación conlas EFG en el tratamiento de la epilepsia, con claras ventajas(ahorro de costes) e inconvenientes (pérdida en el control de lascrisis y toxicidad) al prescribir antiepilépticos genéricos. Realiza-mos una revisión sistemática de la bibliografía, tanto en fuentes deinformación primaria (PubMed) como en fuentes de informaciónsecundaria (Tripdatabase y Cochrane Library), en relación conEFG y FAE. La principal información se obtiene de los FAE clási-cos (fenitoína, carbamacepina, ácido valproico y primidona) y nodetectamos ningún estudio en esta área de estudio relativo a nue-vos FAE. El nivel de evidencia es, generalmente, débil, basado enseries de casos y en la opinión de expertos sin una valoración críti-ca explícita (excepto en el caso de la fenitoína, con un nivel de evi-dencia moderado con base en algunos estudios analíticos). En Es-paña, en el momento actual, hay disponibles sólo dos FAE genéri-cos, uno clásico (carbamacepina) y otro nuevo (gabapentina). Con-clusión. La American Academy of Neurology y la Epilepsy Founda-tion mantienen que el paciente y médico deben estar informados ydar su consentimiento antes de realizar un cambio de medicaciónantiepiléptica, bien sea la sustitución de un genérico por un fárma-co de marca, o la sustitución de un genérico por otro genérico.[REV NEUROL 2005; 41: 676-83]Palabras clave. Antiepilépticos. Bioequivalencia. Epilepsia. Espe-cialidades farmacéuticas genéricas. Toma de decisiones basada enpruebas.

MEDICAMENTOS GENÉRICOS NO TRATAMENTO DA EPILEPSIAResumo. Objectivo. Consideram-se alguns aspectos controversosna prescrição de um medicamento genérico (MG), assim como osproblemas relacionados com a bioequivalência, especialmente nocaso de medicamentos com cinética linear e/ou janela terapêuticaestreita, como os medicamentos antiepilépticos (AE). Desenvolvi-mento. Existe um debate considerável relativamente aos MG notratamento da epilepsia, com claras vantagens (redução de custos)e inconvenientes (perda de controlo das crises e toxicidade) aoprescrever antiepilépticos genéricos. Realizou-se uma revisão sis-temática da bibliografia, tanto em fontes de informação primária(PubMed) como em fontes de informação secundária (Tripdataba-se e Cochrane Library), relativamente a MG e AE. A principal in-formação obteve-se acerca dos AE clássicos (fenitoína, carbama-zepina, ácido valpróico e primidona), e não se detectou qualquertrabalho nesta área de estudo relativo a novos AE. O nível de evi-dência é, geralmente, fraco, baseado em séries de casos e na opi-nião de peritos sem uma avaliação crítica explícita (excepto nocaso da fenitoína, com um nível de evidência moderado com basenalguns estudos analíticos). Em Espanha, presentemente, encon-tram-se disponíveis apenas dois AE genéricos, um clássico (carba-mazepina) e um novo (gabapentina). Conclusão. A American Aca-demy of Neurology e a Epilepsy Foundation defendem que o doentee o médico devem estar bem informados e dar o próprio consenti-mento antes de efectuar uma troca de medicação antiepilépticaquer seja a substituição de um medicamento de marca por um ge-nérico, quer seja a substituição de um genérico por outro genérico.[REV NEUROL 2005; 41: 676-83]Palavras chave. Antiepilépticos. Bioequivalência. Epilepsia. Medi-camentos genéricos. Tomada de decisões baseada na evidência.

EFG EN EPILEPSIA

REV NEUROL 2005; 41 (11): 676-683 683