Génétique humaine et la sensibilité à l'infection palustre: aperçu sur l'état des connaissances actuelles

06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 1

GENETIQUE HUMAINE ET LA SENSIBILITE A L’INFECTION PALUSTRE: APERCU SUR L’ETAT DES CONNAISSANCES ACTUELLES

Présenté par: - Dr MANDOKO NKOLI

- Dr RAKOTOARIVELO RIVONIRINA ANDRY

EVALUATION

par les FACILITATEURS


Connaissances actuelles

• Associations de plus en plus rapportées, résistance et susceptibilité au paludisme et génétique humaine

• Connaissances actuelles:

- Immunité

- Interaction globule rouge et Plasmodium

( Kwiatkowski et al.2005)


Connaissances actuelles

A quels niveaux l’organisme peuvent résister au paludisme?

1.Inhibition de multiplication de Plasmodium dans l’hépatocytes

2.Inhibition de l’invasion du globule rouge par le Plasmodium

3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge

4.Théorie familiale

1

2

3


1.Inhibition de multiplication de Plasmodium dans l’hépatocyte

• HLA-B53

- Commun en Afrique occidentale .

- Exprimé par des cellules de foie mais pas par

des érythrocytes .

- Activation de lymphocyte T cytotoxique (LTC)

�� Immunité protectrice naturellement acquise au niveau du foie.

(Hill et al.1991) et (Adoo et al.2000)



2.1.Gène Duffy

• Miller et al.1975-1976: Ag Duffy (gène Fy) → invasion P. knowlesi; Duffy négatif protège contre P. vivax

• Miller et al.1992: Duffy binding protein (DBP) P. vivax

• Ceravolo et al.2008: ↑ Ac anti-DBP ≠ DBPII du P. vivax


2.2.Elliptocytose

- Absence de la protéine

bande 4.1

- Résistance à toutes

espèces plasmodiales

sauf pour le P. falciparum



2.3.Ovalocytose

• Resistance à toutes les espèces plasmodiales

paludisme et absence de la protéine de la bande 3

(Mohanda N et al.1984) et (Bichis N et al.2000)

• Toutefois observation de P. vivax et P. falciparum à

densité faible chez les enfants de 2 à 4 ans.

(Cattani et al.2007)



2.4.HbE

• Asie sud-est

• Hétérozygote résiste à l’invasion P.falciparum

(Chotivanich et al.2002)




C’est au niveau du locus de

DSS658 que se trouve le gène

(P. falciparum infection level:

Pfil1) qui joue un rôle central dans

le contrôle de la parasitémie.

( Rihet P et al.1998)

3.1.Chromosome 5q31-q33


3.2.IL4

• IL4 codé par IL4, allèle IL4-524T

• IL4:

- Produit par LT activé

- Prolifération et différentiation LB producteur d’Ig

- ↑ d’Ac: facteur résistant au paludisme

(Luoni et al.2001)



3.3.Groupe sanguin O

Les porteur du groupe sanguin O sont protégés contre le paludisme grave du fait que le phénomène de rosetting est réduit.

(Rowe JA et al.2007)



3.4.Hb S

• L'allèle de HbS:

- substitution acide glutamique à la valine au

codon 6 du chromosome 11.

- Afrique sub-saharien et Moyen-Orient.

- l'une des premières variantes

génétiques humaines

(Pauling et al.1949)



- L‘Hb S tend à polymériser à de basses concentrations en

oxygène, qui fait déformer l'érythrocyte en faucille

(Brittenham et al.1985).

- PASVOL en 1978: absence schizogonie dans les globules rouges

- SHEAR en1993: destruction splénique des globules rouges parasités

- WILLIAM en 2005: immunité acquise et naturelle

3.4.HbS

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3.5.Thalassémie

• Haldane .1949: hétérozygote thalassémie protégé

• Flint et al.1986 et Allen et al.1997: protecteur de

α+ et α0-thalassémie par pression sur Plasmodium

• Williams et al. 2002: Réponse immunitaire

↑ 44 % d’Immunoglobuline à la surface des

GR α-thalassémie par rapport au GR contrôle

infecté par P. falciparum dans 10 cas/12

Atelier Paludisme 2008



3.5.Thalassémie

• "Les enfants affectés d'α-thalassémie se sont adaptés à la perte de GR associée au paludisme en produisant plus de GR avec moins d‘Hb".

• "Ces enfants résistent mieux parce qu'ils se retrouvent avec un taux d‘Hb supérieur àcelui des enfants normaux, lorsqu'ils ont le paludisme.

• C'est très remarquable et tellement simple."

(Karen Day et al.2008)

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3.6.Déficit en G6PD

( Hill A et al.1998)



3.6.Déficit en G6PD

(Doumbo et al.2007)Homme hétérozygote se protège

mieux que femme hétérozygote


4.Théorie familiale

• Domarle O en 2002 au Gabon

• Ranque S en 2005 au Mali

• Mackinnon en 2005 au Kenya

Théorie avancée:

susceptibilité et

résistance sont

liées à un gène pas

encore bien

identifié


Conclusions

• Les études récentes montrent une relation étroite entre la génétique humaine et sensibilité à l’infection palustre.

• Mais il persiste encore beaucoup des zones d’ombre qu’on doit éclaircir afin d’adapter la stratégie de lutte en fonction de tous facteurs.

• Qui vivra, verra.


Bibliographies

-Kwiatkowski DP.How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us about Malaria , The American Journal of Human Genetics 2005;77(2) 171-192.

-Rihet P et al :Malaria in Human:Plasmodium falciparun blood infection levels are lynked to chromosome 5q31-q33.Am.j.Hum.Genet 1998;63:498-505.

-Nicolas F et al.Association analuses of NCR3 polymorphims with P.falciparum mild malaria.Microbes andinfection 2007; 9:160-166.

-Margaret J. Mackinnon:Heritability of Malaria in Africa ,PLoS MEDICINE,vol 2,2005.

-Guinda A, Fairhust M, Ogobara K. Doumbo et al.X-lynked G6PD Deficiency Protects Hemizygous Males but not Heterozygous Females against severe Malaria.Plos MEDECINE 2007; 4

-OLIVIER DOMARLE et al.FAMILY ANALYSIS OF MALARIA INFECTION IN DIENGA, GABON.Am J Trop Med Hyg 2002;66(2).

- Ranque S et al :Familial Aggregation of Cerebral Malaria and Severe Malarial Anemia, JID ,2005.

-- Stevenson et al. Innate immunity to malaria. Nat Rev Immunol 2004; 4:169–180

Bibliographies (suite)

-Florence Migot-Nabias et al :Red blood cell polymorphisms in relation to Plasmodium falciparumasymptomatic parasite densities and morbidity in Senegal,ScienceDirect ,2006.

-Kirsten E. Lyke et al :HLA-A2 Supertype-Restricted Cell-Mediated Immunity by Peripheral BloodMononuclear Cells Derived from Malian Children with Severe or Uncomplicated Plasmodium

falciparum ,Malaria and Healthy Controls, INFECTION AND IMMUNITY 2005;5799–5808

- Rowe A et al. Blood group O protects against severe Plasmodium falciparum malaria through themechanism of reduced rosetting. PNAS 2007;104(44):17471–6.

-Chotivanich K et al. Hemoglobin E: a balanced polymorphism protective against high parasitemias andthus severe P.falciparum malaria. Blood 2002;100(4):1172-6.

- Modiano D et al. Haemoglobin C protects against clinical Plasmodium falciparum malaria. Nature 2001;414(6861):305-8.

- Ceravolo IP et al. Inhibitory Properties of the Antibody Response to Plasmodium vivax Duffy BindingProtein in an Area with Unstable Malaria Transmission. Scandinavian Journal of Immunology 2008; 67: 270–278

- Hill A et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and malaria. J Mol Med 1998;76:581–588


Health & Medicine

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