ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ÇOCUKLUK ÇAĞINDA HEMOFİLİLERHEMOFİLİLER

DR. BARIŞ YILMAZDR. BARIŞ YILMAZ

Cumartesi 15.Nisan.2023Cumartesi 15.Nisan.2023

Hemostaz BozukluklarıHemostaz Bozuklukları

•Damar hastalıkları• HSP, diğer vaskülitler

•Platelet hastalıkları• Thrombositopeni,Plt fonk. Boz.

•Faktör hastalıkları• Hemofililer

HemoHemofilifili

Kongenital defektKongenital defekt

FaFaktörktör VIII (Hemo VIII (Hemofilifili A) A)Ya daYa da

FaFaktörktör IX (Hemo IX (Hemofilifili B) B)

Tarihçe Tarihçe

Tanımlar ve SıklıkTanımlar ve Sıklık

• HemoHemofilifili A A 11//10,000 10,000 • Klasik hemofiliKlasik hemofili

• FaFaktörktör VIII VIII eksikliğieksikliği

• HemoHemofilifili B B 1 1//40,000 40,000 • Christmas Christmas hastalığıhastalığı

• FaFaktörktör IX IX eksikliğieksikliği

• HemoHemofilifili C C • FaFaktörktör XI XI eksikliğieksikliği

Kalıtsal GeçişKalıtsal Geçiş

• X- Linked ReX- Linked Ressesifssesif• GenGen bölgesi bölgesi Xq 28 – Hemo Xq 28 – Hemofili Afili A• GenGen bölgesi bölgesi Xq 27.2 – Hemo Xq 27.2 – Hemofilifili B B

• Bu genlerde Bu genlerde SporadiSporadikk muta mutasyonsyon 20-30% 20-30% ! !

. .

Genetik Genetik

• Hemofili A > 2100Hemofili A > 2100

• http://www.factorviii-db.org/

• Hemofili B> 1100 genetik defektHemofili B> 1100 genetik defekt

• http://www.factorix.org/

• Ağır hemofili A vakalarında %45 intron 22 Ağır hemofili A vakalarında %45 intron 22 inv,inv,

• Hemofili B , %75 i missense mutHemofili B , %75 i missense mut

Faktör VIII ve IX YapısıFaktör VIII ve IX Yapısı

2100 den fazla mutasyon kliniğin yansımasını oluştururGenotip & Fenotip ilişkisi her zaman korele değildir Diğer hemostatik denge unsurları ( (Protein C, S , AT vb)

Fizyoloji Fizyoloji

• F VIII F VIII ; ; glglikikoprotein prooprotein prokkofaofakktor tor vasküler endotelyumda vasküler endotelyumda sentezlenir, depolanır ve kan akımına salınırsentezlenir, depolanır ve kan akımına salınır

• Kanda dolaşırken Kanda dolaşırken von Willebrand favon Willebrand fakkttöör (vWF, F VIIIr (vWF, F VIII bağlayıcı antijenbağlayıcı antijen) ) ile bağlanarak stabil komplex oluşturur.ile bağlanarak stabil komplex oluşturur.

• TThrombin hrombin ya daya da factor Xa, factor Xa, ile aktive olduğunda Faktör IX ile aktive olduğunda Faktör IX ile komplex oluşturarak F IX>>> FIXa ile komplex oluşturarak F IX>>> FIXa

• F Ixa >>> F Xa ve F Va >>> thrombin artışı F Ixa >>> F Xa ve F Va >>> thrombin artışı

FİZYOLOJİFİZYOLOJİ

• FVIII PRIMER OLARAK FVIII PRIMER OLARAK ENDOTELYUM VE PLT ENDOTELYUM VE PLT LERDE SENTEZLENİR. KC LERDE SENTEZLENİR. KC HASTALIKLARINDAN HASTALIKLARINDAN ETKİLENMEZETKİLENMEZ

• PRT C VE FIX a PRT C VE FIX a TARAFINDAN DOLAŞIMDAN TARAFINDAN DOLAŞIMDAN TEMİZLENİR. TEMİZLENİR.

PathoPathofizyolojifizyoloji

• FaFaktöktör VIIIr VIII iki komponentten oluşuriki komponentten oluşur• Factor VIII antigen ( F VIII-Ag)Factor VIII antigen ( F VIII-Ag)• Factor VIII Factor VIII koagulant aktivitekoagulant aktivite ( F VIII-C) ( F VIII-C)

• NormalNormalde F VIII-Ag = F VIII-Cde F VIII-Ag = F VIII-C

• Taşıyıcılarda F VIII-Ag normal iken Taşıyıcılarda F VIII-Ag normal iken aktivite azalmıştır.aktivite azalmıştır.

HemophiliaHemophilia

HemoHemofili Klinikfili Klinik

Hastalığın DerecesiHastalığın Derecesi - - KKlinilinik k DeDerecerece F VIII F VIII

düzeyi/aktivitesidüzeyi/aktivitesiSSemptomlaremptomlar

Hafif Hafif 5 - 30%5 - 30%> 0.05 to 0.25 IU / ml> 0.05 to 0.25 IU / ml

• AsAsemptomatikemptomatik

• Diş çekiminden sonra uzamış kanama.Diş çekiminden sonra uzamış kanama.

• Ağır cerrahi ya da travma sonrasında Ağır cerrahi ya da travma sonrasında kanamakanama

Orta Orta 1 - 4%1 - 4%> 0.01 to 0.05 IU / ml> 0.01 to 0.05 IU / ml

• Hafif , orta kanamaHafif , orta kanama

Ağır Ağır < 1%< 1%< 0.01 IU / ml< 0.01 IU / ml

• Musküloskeletal kanamalarMusküloskeletal kanamalar

• Ağır mukozal kanamalar. Ağır mukozal kanamalar.

• Ağır umbikal kordon kanamasıAğır umbikal kordon kanaması

• Sünnet sonrassı ağır, uzun kanamaSünnet sonrassı ağır, uzun kanama

• IntraIntrakranial Kanamakranial Kanama

• Hafif travmaya sekonder kanamaHafif travmaya sekonder kanama

Spontan kanamalarda klinikSpontan kanamalarda klinik

• Derin ve geniş ekimozlarDerin ve geniş ekimozlar• Eklem ağrısı, şişliğiEklem ağrısı, şişliği• Açıklanamayan kanama ve çürüklerAçıklanamayan kanama ve çürükler• İdrar ve/veya dışkıda kanİdrar ve/veya dışkıda kan • Küçük travma, kesi, diş çekimi gibi durumlarda Küçük travma, kesi, diş çekimi gibi durumlarda

durdurulamayan kanamalardurdurulamayan kanamalar• Görünür bir sebep olmaksızın burun kanamasıGörünür bir sebep olmaksızın burun kanaması • Eklem hareketlerinde azalma, eklem boşluğunun Eklem hareketlerinde azalma, eklem boşluğunun

daralmasıdaralması

Hemofilide acil bulgu ve semptomlarHemofilide acil bulgu ve semptomlar

• Ani ağrılı eklem şişliği, büyük eklemlerde ağrıAni ağrılı eklem şişliği, büyük eklemlerde ağrı• Yaralanma , sonrası kanamaYaralanma , sonrası kanama• Şiddetli başağrısıŞiddetli başağrısı • Tekrarlayan kusmalarTekrarlayan kusmalar • Aşırı yorgunlukAşırı yorgunluk• Ense-boyun ağrısıEnse-boyun ağrısı • Çift görmeÇift görme • Şiddetli bel ve sırt ağrısıŞiddetli bel ve sırt ağrısı

Hedef eklem ve hemofilik Hedef eklem ve hemofilik artropatiartropati

• 6 ayda 4 ve üzeri kanama (ABD)6 ayda 4 ve üzeri kanama (ABD)

• 3 ayda üç kanama (Kanada)3 ayda üç kanama (Kanada)

• USG-MRGUSG-MRG

• HEMATOLOJİK TEDAVİ (F VIII-IX)HEMATOLOJİK TEDAVİ (F VIII-IX)

• ARTROSENTEZARTROSENTEZ

• KRIOTERAPİKRIOTERAPİ

• AĞRI KONTROLÜAĞRI KONTROLÜ

• ARTERİAL EMBOLİZASYONARTERİAL EMBOLİZASYON

• FİZYOTERAPİFİZYOTERAPİ

AĞRI KONTROLÜAĞRI KONTROLÜ

Proflaksi tanımlarıProflaksi tanımları

DiagnosisDiagnosis

• Platelet Platelet sayısı normalsayısı normal

• Anemi – Anemi – kan kaybına bağlıkan kaybına bağlı

• CT, PTT – CT, PTT –

• FaFaktöktör VIII r VIII ya daya da Fa Fakkttöör IX r IX • Direk ölçüm Direk ölçüm • MMixing ixing çalışması (çalışması ( normal plasma normal plasma veve adsorbe adsorbe

plasmaplasma) )

Karışım Testleri Karışım Testleri

• Normal serum içeriği : F IX, X, XI, XII

• Adsorbe plasma içeriği : F V, VIII, XI, XII

normal serumnormal serum ile aPTT ile aPTT düzelir fakat düzelir fakat adsorbed adsorbed plasmaplasma ile düzelmez ise ile düzelmez ise

F IXF IX eksikliğieksikliği

(Hemo(Hemofifili B)li B)

adsorbed plasmaadsorbed plasma ile aPTT ile aPTT düzelir,düzelir, fakatfakat normal normal serumserum ile düzelmez ise ile düzelmez ise

F VIIIF VIII eksikliğieksikliği

(Hemo(Hemofifili A)li A)

İzlem İzlem

• hedeflerhedefler: : • Kanama epizodlarından koruma ve Kanama epizodlarından koruma ve

tedavisitedavisi

• Komplikasyonların tedavileriKomplikasyonların tedavileri

• RehabilitaRehabilitasyonsyon

Kanamadan korumakKanamadan korumak

• Keskin kenarlı oyuncakların uzaklaştırılmasıKeskin kenarlı oyuncakların uzaklaştırılması• Künt, yumuşak oyuncaklarKünt, yumuşak oyuncaklar• Beşik yada yatağın yumuşak dolgu malzemesi ile Beşik yada yatağın yumuşak dolgu malzemesi ile

hazırlanmasıhazırlanması• Uygun mobilyalarUygun mobilyalar• Diz dirsek eklem koruyucuları, uygun başlıklarDiz dirsek eklem koruyucuları, uygun başlıklar• Vurdulu kırdılı spor ve oyunlardan kaçındırmakVurdulu kırdılı spor ve oyunlardan kaçındırmak• Yumuşak ve süngerimsi diş fırçasıYumuşak ve süngerimsi diş fırçası• Kanama semptomları konusunda çok iyi Kanama semptomları konusunda çok iyi

bilgilendirmekbilgilendirmek

Tedavi SeçenekleriTedavi Seçenekleri

• Taze Tam KanTaze Tam Kan• Tam plazmaTam plazma• TDPTDP• CryoprecipitatCryoprecipitat• FF VIII VIII konsantreleri,konsantreleri, F VIII F VIII

rekombinant ürünlerrekombinant ürünler• Hamster Hamster kültürükültürü• ImmunoImmuno--affinitaffinitii puri puriye ye

edilmiş.edilmiş.

ReplaReplasman Tedavisisman Tedavisi

Eksik olan faktör , periferik venden yavaş Eksik olan faktör , periferik venden yavaş puşe yoluyla 30-45 sn de IV verilirpuşe yoluyla 30-45 sn de IV verilir

Tüm preparatlar set olarak verilirTüm preparatlar set olarak verilir Bu setler genellikle kapalı sistemlerdir Bu setler genellikle kapalı sistemlerdir

ReReplasman Tedavisiplasman Tedavisi

• komplikasyonlarkomplikasyonlar• Ab gelişimiAb gelişimi

• % % 20 20 ağırağır hemo hemoffili A ili A veve % % 11 ağır ağır hemohemoffili B ili B

• Viral infeViral infeksiyonlarksiyonlar• Artmış eklem ve kas kanamaları. Önlem alınmaz Artmış eklem ve kas kanamaları. Önlem alınmaz

ise kalıcı hasarise kalıcı hasar

ReplaReplasman Tedavisisman Tedavisi

• TDP TDP (ÖNERİLMEZ!)(ÖNERİLMEZ!)• FF VIII VIII ve ve ya ve ve ya Factor IX Factor IX • 1 Unit1 Unitee TDTDP = 200 unitP = 200 unite e F-VIII F-VIII ya daya da F - IX F - IX

• KKryopreryopressipitatipitat tek donörden elde edilir, tek donörden elde edilir, F- VIII, F- VIII, vonWillibrand FavonWillibrand Fakktor tor veve fibrino fibrinojjenen• 1 Unit1 Unite Ke Kryopreryopressipitat = 100 unitipitat = 100 unitee F-VIII F-VIII ya da ya da F F

– IX– IX

Her bir Factor VIII ya da IX = aktivitesi 1 ml normal plasma

ProProflaktik flaktik TTedaviedavi

• Cerrahi sırasındaCerrahi sırasında• Travma sonrasındaTravma sonrasında• Prophylaxis Versus on Demand Treatment for Children With Prophylaxis Versus on Demand Treatment for Children With

Hemophilia AHemophilia A????????

Plazma kökenli faktör 8 ürünleriPlazma kökenli faktör 8 ürünleri

Rekombinant faktör 8 ürünleriRekombinant faktör 8 ürünleri

RODIN STUDY-AGU 2013RODIN STUDY-AGU 2013

Faktör 9 preparatlarıFaktör 9 preparatları

Doz HesaplamaDoz Hesaplama

• 20 U / kg 20 U / kg faktörfaktör – – faktör düzeyinifaktör düzeyini ~ ~ 0.5 ml 0.5 ml ya daya da % % 5050

KLİNİK Faktör VIII

HedefiMinor Minor kanamakanama

((dirsek el bileği vbdirsek el bileği vb))

% % 20 – 40 20 – 40

Major kanamalar Major kanamalar

(hayatı tehdit eden kanamalar, IKK , (hayatı tehdit eden kanamalar, IKK , kalça , iliopsoas vb)kalça , iliopsoas vb)

80-80-100% (100 U/ml)100% (100 U/ml)

Verilecek faktör Miktarı ( F VIII için) = (Hedef faktör düzeyi- Hastanın faktör düzeyi) x Kg / 2

tedavitedavi

• Faktörlerin yarı-ömürleriFaktörlerin yarı-ömürleri::

F VIII F IX

1. doz 6-8 saat 4-6 saat

İzleyen dozlarda 8-12 saat 18-24 saat

Faktör dışı ilaçlarFaktör dışı ilaçlar

• EACAEACA ( ( –amino caproic acid): –amino caproic acid): • Fibrinolizis inhibitörü. Fibrin yıkımını engellerFibrinolizis inhibitörü. Fibrin yıkımını engeller• Contraindication : Contraindication : Üriner sistem kanamalarıÜriner sistem kanamaları

Faktör dışı ilaçlarFaktör dışı ilaçlar

• DesmopressinDesmopressin : : • DDAVP DDAVP depolanmış depolanmış factor VIII factor VIII ++ von Willebrand factorvon Willebrand factor salınımını salınımını

arttırırarttırır • HAFİF-ORTA HEMOFİLİDE DAHA ETKİNHAFİF-ORTA HEMOFİLİDE DAHA ETKİN

Von Willebrand factorVon Willebrand factor F VIII stabilizan faktördür. F VIII stabilizan faktördür.

• Veriliş yoluVeriliş yolu : Injection : Injection veyaveya Nasal spray. Nasal spray. Kullanımı: Eklem kanamalarında tek başına etkin değilKullanımı: Eklem kanamalarında tek başına etkin değil özellikle mukoza kanamalarında özellikle mukoza kanamalarında TAŞİFLAKSİTAŞİFLAKSİ

DDiğer ilaçlariğer ilaçlar

• Danazol :Danazol :

• Fibrin glue :Fibrin glue :KANAMA KONTROLÜ KANAMA KONTROLÜ AMACIYLA KULLANILABİLİRAMACIYLA KULLANILABİLİR. .

Komplikasyonlar Komplikasyonlar

• Hastalığa bağlıHastalığa bağlı• ArtArtropati- hedef eklemropati- hedef eklem• Eklem yıkımıEklem yıkımı

• Tedaviye bağlıTedaviye bağlı• Hepatit CHepatit C• AllerAllerjikjik rea reaksksiiyyononlarlar• HemolHemoliziz• HIV HIV bulaşıbulaşı• ThrombThrombozoz

İnhibitör sorunuİnhibitör sorunu

• %10-30 hastada inhibitör gelişir %10-30 hastada inhibitör gelişir ((Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitorsWight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a in haemophilia A: a

systematic review. Haemophilia.systematic review. Haemophilia. 2003;9:418-435.) 2003;9:418-435.)

Genetik faktörler (HLA, IL-1,6, TNF vs)Genetik faktörler (HLA, IL-1,6, TNF vs)Aile öyküsüAile öyküsüF VIII mutasyon tipi (Large del, int 1-22)F VIII mutasyon tipi (Large del, int 1-22)Etnik kökenEtnik kökenBethesda UnitesiBethesda Unitesi

FEIBAFEIBA

İnhibitör + Hemofili tedavisiİnhibitör + Hemofili tedavisi

NovoSevenNovoSeven

İnhibitör + Hemofili tedavisiİnhibitör + Hemofili tedavisi

• EKLEM KANAMALARINDA BENZER EKLEM KANAMALARINDA BENZER ETKİNLİKTEETKİNLİKTE

FAKTÖRLERİN KARŞILAŞTIRILMASIFAKTÖRLERİN KARŞILAŞTIRILMASI

Uzun dönem de YönetimUzun dönem de Yönetim

Genetik danışmaGenetik danışma

Multidisipliner izlemMultidisipliner izlem

Hemofili merkezleri Hemofili merkezleri

Antenatal izlemAntenatal izlem