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My last update on hepatitis C in Switzerland (German version)
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HEPATITIS C
PD Dr. med. Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, Bern
Kantonsspital Olten, Medizinische Klinik, 17. Oktober 2014
Inhaltsübersicht
EPIDEMIOLOGIEVIRALE
EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER
HCV INFEKTION
EPIDEMIOLOGIEVIRALE
EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER
HCV INFEKTION
Inhaltsübersicht
Epidemiologische Aspekte
Schweiz: Seroprävalenz = 1% der Bevölkerung> 80% der HCV Neuinfektionen betreffen IVDUHCV Seroprevalenz in IVDU > 80%180 (Einheimische) + 250-300 (Migranten)
neue Fälle/JahrEpidemiologie: Transmission durch Blutderivate, Injektionsnadel (inkl. Impfprogramme), sexuell
(MSM), vertikalmaximale Inzidenz
Leberdekompensationen und HCC erwartet 2015-2025
HCV ist die erste Indikation zur Lebertransplantation
> 50% der infizierten Personen wissen es nicht
Co-Infektion: 8% der HCV Patienten sind auch HIV positiv
Swiss Medical Wkly, 2013
Epidemiologische Aspekte
Quelle: BAG, 2013
Epidemiologische Aspekte
Davis, Gastroenterology, 2010
Epidemiologische Aspekte
Ly, Ann Intern Med, 2012
Zeitlinie des HCV
1975 1989 1996 1998 2003 2011 2014
Beschreibung der NANB Hepatitis
Identifikation von HCV
Tridimensionelle Darstellung der
Struktur von NS3 Protease
Therapie Interferon-α und
Ribavirin
Proof-of-concept Studien mit Protease
Inhibitoren
Zulassung der PI der 1.
Generation
Zulassung der ersten IFN-
freien Kombinationen
Inhaltsübersicht
EPIDEMIOLOGIEVIRALE
EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER
HCV INFEKTION
Viruseigenschaften
- RNA Genom- single open reading frame (9600 Nukleotide)- Flaviviridae- Genotypen 1-6- in vivo Replikation in Hepatozyten und
Lymphozyten
Möglicher Ursprung in Südostasien und Verbreitung nach West Afrika durch Händler aus Europa. Die verschiedenen Genotypen stammen aus dem 4.-9. JH (GT 6), 16. JH (GT 2,4), aus dem frühen 20. JH (GT 1a/b).
HCV repliziert sehr schnell (> 1012 Virione/Tag)Replikationsfehler werden nicht korrigiertQuasispezies und Genotypen
Moradpour, Nat Rev Microbiol, 2007
Viruseigenschaften
Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013
Viruseigenschaften
NS3/4APROTEASE
NS5BPOLYMERASE
NS5APROTEIN
Inhaltsübersicht
EPIDEMIOLOGIEVIRALE
EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER
HCV INFEKTION
EASL CPG, J Hepatol, 2014
Konsequenzen der HCV Infektion
Akute HCV Infektion: Vermeidung einer chronischen Hepatitis C
Chronische HCV Infektion: Vermeidung einer Zirrhose und von Komplikationen(Elimination einer möglichen Infektionsquelle, Behandlung nicht-hepatischer Symptome)
Akute Hepatitis C
Leberzirrhose
DekompensationHCC
Heilung
85%15%
20%
25%
Chronische Hepatitis C
Maasoumy, Best Pract Res Clin Gastro, 2012
Konsequenzen der HCV Infektion
Rubbia-Brandt, Histopathology, 2001
Gordon, Human Pathology, 2004
Konsequenzen der HCV Infektion
Hepatische Manifestationen der HCV Infektion:
Konsequenzen der HCV Infektion
Batts & Ludwig, Am J Surg Path, 1995 Bedossa, Hepatology, 1996
Extra-hepatische Manifestationen der HCV Infektion:- Kryoglobulinämie- Systemische Vaskulitiden- Raynaud Syndrom- MP-Glomerulonephritis
Induktion einer Insulin-Resistenz und eines Diabetes Typ 2
Neurologische Symptome:- Müdigkeit- Depressive Beschwerden
Konsequenzen der HCV Infektion
Konsequenzen der HCV Infektion
Lee, J Infect Dis, 2012
Inhaltsübersicht
EPIDEMIOLOGIEVIRALE
EIGENSCHAFTENTHERAPIEKONSEQUENZEN DER
HCV INFEKTION
EASL/AASLD Special Conference 2012
Therapeutische Möglichkeiten
Therapeutische Möglichkeiten
Pegylierte Interferone alpha 2a/2bPegasys (2a) PegIntron (2b)
MW 40 kD 12 kD
Pegylierung verzweigt linear
HWZ 50-130 Std 40 Std
Mechanismen:- Bindung an IFNAR1/2
- Aktivierung des JAK-STAT Signals durch Phosphorylierung- Transcription Factor-3 (ISGF3)
- Regulation von Genen der Zell-Differenzierung, Proliferation, Immunantwort (IL-4, T-Zellen, B-Zellen, AK-Produktion)
Therapeutische Möglichkeiten
Ribavirin
Mechanismen:- Guanosin-Analogon
- Hemmung der viralen RNA Synthese- Integration in die RNA, Induktion von Mutationen
EASL CPG, J Hepatol, 2011SASL, SMW, 2012
BEGRENZTE WIRKUNG:SVR 40-80%
Behandlungsschwierigkeiten
THERAPIEDAUER:24-48 Wochen
NEBENWIRKUNGEN:Infektionen, Anämie, Leukopenie,
Autoimmunkrankheiten, Kopfschmerzen, Inappetenz, Depression, Atem-,
Verdauungsbeschwerden, Asthenie, Fieber, Myalgien, Dermatitis,…
KOSTEN:30’000 CHF
RISIKO-PATIENTEN:
NierenfunktionZirrhose
Therapeutische Möglichkeiten
Therapeutisches Fenster
Akute InfektionFortgeschrittene Fibrose
Extrahepatische SymptomeGute virologische Antwort
Persönlicher Entscheid
Keine oder wenig FibroseSignifikante NW
Dekompensierte ZirrhoseThrombozytopenie
Kosten
Therapeutische Möglichkeiten
Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013
Viruseigenschaften
NS3/4APROTEASE
NS5BPOLYMERASE
NS5APROTEIN
...-PREVIRBoceprevirTelaprevir
BOCEPREVIR
TELAPREVIR
SASL, Swiss Med Wkly, 2012, Liang, NEJM, 2013
Nebenwirkungen:- Anämie- Haut-Rash- Ano-rektale Beschwerden- GI Beschwerden- Pruritus
Nebenwirkungen:- Anämie- Dysguesie
Therapeutische Möglichkeiten
ADVANCERGT, TVR 12 vs. 8 wks SPRINT-2
Lead-in(LI), RGT vs. non-RGT
Jacobson et al. NEJM 2011
Su
sta
ine
d vi
rolo
gic
al r
esp
onse
Response guided
TVR 12 wks + PEG2a
+ Riba
75%69%
44%
PEG2a + Riba
(48 wks)
Response guided
TVR 8 wks + PEG2a
+ RibaPoordad et al. NEJM 2011
Response guidedLI BOC
+ PEG2b+ Riba
63% 66%
38%
PEG2b+ Riba
(48 wks)
LI BOC + PEG2b
+ Riba(48 wks)
TVR TVR SOC BOC BOC SOC
Therapeutische Möglichkeiten
Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013
Viruseigenschaften
NS3/4APROTEASE
NS5BPOLYMERASE
NS5APROTEIN
...-PREVIRBoceprevirTelaprevirAsunaprevirSimeprevirParitaprevir
...-BUVIRSofosbuvirDasabuvir
...-ASVIRDaclatasvirOmbitasvirLedipasvirOmbitasvir
21 Patienten, Genotyp 1, non-responders PRASV 600 mg po 1-0-1 DCV 60 mg po 1-0-0
Lok, NEJM, 2012
GRUPPE A
11 PatientenOHNE pegIFN/RBV
24 Wochen
GRUPPE B
10 PatientenMIT pegIFN/RBV
24 Wochen
Asunaprevir und DaclatasvirDIRECT-ACTING ANTIVIRALS (DAA)
PegInterferon-freie Therapien
Lok, NEJM, 2012
A B
SVR 36%
GN 1a
SVR 100%
PegInterferon-freie Therapien
Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013
Viruseigenschaften
NS3/4APROTEASE
NS5BPOLYMERASE
NS5APROTEIN
...-PREVIRBoceprevirTelaprevirAsunaprevirSimeprevirParitaprevir
...-BUVIRSofosbuvirDasabuvir
...-ASVIRDaclatasvirOmbitasvirLedipasvirOmbitasvir
F3-F4F0-F2
SIM + SOF + RBV 24 SIM + SOF 24 SIM + SOF + RBV 12 SIM + SOF 12
Lawitz, Lancet, 2014 (COSMOS Studie)
ALLE
SIM + SOF +/- RBV in HCV 1 NR
Manns, Cornberg, Lancet Inf Dis, 2013
Viruseigenschaften
NS3/4APROTEASE
NS5BPOLYMERASE
NS5APROTEIN
...-PREVIRBoceprevirTelaprevirAsunaprevirSimeprevirParitaprevir
...-BUVIRSofosbuvirDasabuvir
...-ASVIRDaclatasvirOmbitasvirLedipasvirOmbitasvir
SOF/LDV +/- RBV HCV 1
Afdhal, NEJM, 2014Kowdley, NEJM, 2014
STUDY POPULATION TREATMENT DURATION SVR12
ION-1 GT-1, treatment naive, 15% cirrhosis
SOF/LDVSOF/LDV + RBVSOF/LDVSOF/LDV + RBV
12 W12 W24 W24 W
98%97%98%99%
ION-2 GT-1, treatment exp., 20% cirrhosis
SOF/LDVSOF/LDV + RBVSOF/LDVSOF/LDV + RBV
12 W12 W24 W24 W
94%96%99%99%
ION-3 GT-1, treatment naive, all non-cirrhotics
SOF/LDVSOF/LDV + RBVSOF/LDV
8 W8 W12 W
94%93%95%
https://sasl.unibas.ch/guidelines/SASL-SSI_HepC_EOS_Sept2014.pdf
Zusammenfassung
Die Komplikationen der Hepatitis C Infektion werden in den nächsten Jahren immer relevanter.
Schwerwiegende Komplikationen (dekompensierte Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom) können durch eine erfolgreiche antivirale Behandlung vermieden werden.
In naher Zukunft werden orale, interferonfreie Kombinationen eine nahezu 100-prozentige SVR erlauben.
Aktuelle Behandlung
SVR 70-90%Dauer 12-24W
Nebenwirkungen +++Kosten +++
Langzeitwirkung ✓oral + scverfügbar
Zukünftige Behandlung
SVR beinahe 100%Dauer 8-12 W
Nebenwirkungen –Kosten ++++
Langzeitwirkung ?nur oral
noch nicht verfügbar
Wie kann die korrekte Entscheidung getroffen werden?
Wie sicher ist die Diagnose einer Fibrose mit der Biopsie? Kann der Fibrosegrad unterschätzt werden?
Wie schnell wird die Progression der Fibrose sein?Wann werden tatsächlich neue Medikamente zugelassen?
Wird die Krankenkasse die Kosten übernehmen?Ist warten vertretbar wenn der Patient zwischenzeitlich
andere Personen infizieren kann?
Jetzt behandeln?Informed consent
Später behandeln?Informed deferral