[UNIDAD DE GASTROENTEROLOGIA] Universidad de La Frontera

Medicina Interna Gastroenterología

Editado por:

Dr. Alejandro Paredes C. Fabián Gallegos B.

Daniela Gálvez V.

[UNIDAD DE GASTROENTEROLOGIA] Universidad de La Frontera

Hepatitis por Drogas

DR. ARMANDO SIERRALTA MIGUEL A. FEIJOO

La inhalación, ingestión o administración parenteral de numerosos fármacos y productos químicos pueden causar lesión hepática. Entre estos productos se incluyen agentes tóxicos industriales, los octapéptidos termoestables bicíclicos tóxicos de determinadas especies de Amanita y Galerina (envenenamiento por setas hepatotóxicas) y, lo que es más frecuente, los productos farmacológicos utilizados para tratar algunas enfermedades.

DAÑO HEPÁTICO POR FÁRMACOS (DHF) Problema clínico de diagnóstico difícil porque no existen exámenes de certeza.

Alta prevalencia de consumo de fármacos en el paciente adulto y especialmente en el anciano

Son elementos de alta sospecha, la evidencia de pruebas hepáticas normales previas a la utilización de una droga y la exclusión de otras causas de enfermedad hepática.

EPIDEMIOLOGIA Representa entre 2 y 5% de los casos de ictericia de pacientes hospitalizados

Es el 10% de las hepatitis agudas del adulto

Corresponde a más de 40% en los mayores de 50 años

25% de las causas de falla hepática fulminante en el adulto.

La mayor parte de los fármacos, que son insolubles en agua, sufren una serie de pasos de transformación metabólica que culminan en una forma hidrosoluble adecuada para su eliminación renal o biliar. Este proceso comienza con la oxidación o la metilación, mediada inicialmente por las oxigenasas de función mixta del citocromo P450 (reacción de fase I), seguida de la glucuronización o sulfatación (reacción de fase II), o la inactivación por el glutatión. La mayor parte de la hepatotoxicidad producida por fármacos es mediada por un metabolito tóxico de la fase I, aunque también puede contribuir la disminución de glutatión, lo que impide la inactivación de compuestos nocivos por la S-transferasa de glutatión.

FACTORES MODIFICADORES DE LA FASE I Y II

Dieta, las enzimas del citocromo pueden ser inducidas o inhibidas por alimentos (ej: jugo de pomelo o toronja).

El alcoholismo y desnutrición disminuyen depósitos de glutation.

La ingesta de proteínas aumenta la actividad del citocromo p450 (CYP).

Polifarmacia

Edad: en pacientes mayores la actividad del citocromo disminuye y los niños tienen inmadurez metabólica.

Genética: Polimorfismo de CYP en 1%.

La enfermedad hepática previa puede disminuir la actividad CYP (Las reacciones de la fase II no se alteran).

MECANISMOS DE DAÑO

DAÑO DIRECTO POR HEPATOTOXINAS INTRÍNSECAS Producen cierto daño predecible (dosis dependiente)

El daño ha sido reproducible en animal de experimentación.

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La latencia es breve y constante (para grandes grupos de la poblacion)

Ejemplo: cloroformo, paracetamol, Tetracloruro de carbono (CCL4), Sulfato ferroso, Etanoll, Metrotrexato,tetraciclina, azatioprina, Hongos tóxicos

DAÑO “INDIRECTO O IDIOSINCRÁSICO” Depende del sujeto, no depende ni de la dosis ni del fármaco

No son reproducibles en animales, o sea son impredecibles

Latencia es variable, de semanas a meses

Afecta a pocos individuos.

Hay dos subgrupos:

Mecanismo por Hipersensibilidad: Mecanismo inmunoalergico Clinica y lab: fiebre, rash cutáneo, prurito, eosinofilia en el hemograma. La latencia es conocida, es más larga de 1 a 5 semanas y si se le vuelve a recetar, produce el

daño más precozmente, porque hay memoria inmunológica: Ej. Halotano, Fenitoína, sulfas, amoxicilina clavulánico.

Anomalía metabólica: Es de base genética, no hay fenómenos de hipersensibilidad. Se produce un producto tóxico. La latencia puede ser muy larga, de semanas a meses, La recurrencia es variable en el tiempo (de días a semanas). Ejemplo: isoniacida (HIN), ketoconazol, PTU, amiodarona

PRESENTACION CLINICA GENERAL Asintomáticas

Formas agudas hepatíticas o colestásicas,

Falla hepática fulminante,

Daño hepático crónico: hepatitis crónica, fibrosis y cirrosis

Menos frecuentemente granulomas y lesiones vasculares

Neoplasias, como el adenoma hepático

TIPOS DE DAÑO: PRESENTACIONES CLINICAS

SUBCLÍNICO Es el más frecuente.

Lab: aumento asintomático de transaminasas.

En ensayos clínicos de nuevos fármacosPuede producir daño hepático agudo, con necrosis, semejante a hepatitis viral y puede producir hepatitis fulminante.

Ejemplo: paracetamol, fenitoína, HIN.

DAÑO AGUDO Esteatosis

Por acumulación de grasas como el que produce con el consumo de alcohol.

Ictericia leve

Las transaminasas están elevadas en menor grado

Puede tener alta mortalidad.

Ej.: Piroxicam, antiretrovirales, ácido valproico (anticonvulsionante), tetraciclina ev y hierbas

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Colestásico

Ictericia leve

Prurito

Transaminasas modestamente elevadas

Hay tres tipos: Colestásico puro:

Anticonceptivos orales.

Poco aumento de fosfatasas.

C/s ictericia

Semejante a la colestasia gestacional Hepatocanalicular:

fosfatasas muy elevadas

clorpromazina, eritromicina Mixto: fenitoína

DAÑO CRÓNICO hepatitis crónica que semejan hepatitis autoinmune

Ej. Nitrofurantoína, PTU, metil dopa

esteatosis macro vesicular

metotrexato

fosfolipoidosis

amiodarona

esteatohepatitis (inflamación grasa del hígado)

glucocorticoides (prednisona), tamoxifen (cáncer de mama).

fibrosis y cirrosis.

OTROS DAÑOS CRÓNICOS Colestasia crónica intrahepática

Parecida a cirrosis biliar primaria (CBP).

Ejemplo: esteroides anabólicos (fisicoculturistas), ACO, etc.

Esclerosis biliar: Fibrosis de la vía biliar. Semejante a una colangitis esclerosante.

Ejemplo: Floxuridina

Enfermedad vascular

Trombosis de venas suprahepáticas.

Ejemplo: anticonceptivos orales Acción protrombogénica

Enfermedad venooclusica

Oclusión de las venas hepáticas pequeñas.

Ejemplo: Alcaloides con pirrolizidina, azatioprina, quimioterápicos

Peliosis: Dilatación de los capilares y vénulas que configuran espacios llenos de sangre denominados "cavernomas”.

Ejemplo: esteroides anabólicos, anticonceptivos, azatioprina, anabólicos.

Granulomas hepáticos: sulfas, allopurinol

NEOPLASIAS HEPÁTICAS Adenoma hepático

Tumor benigno que ha aumentado con el uso de anticonceptivos

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Complicaciones

hemorragias Puede malignizarse,

Angiosomas

Tumores vasculares del hígado

Causales: thorotrast, arsénico, cloruro de polivinilo

Carcinoma hepatiocelular

Alcohol, aflatoxinas productos de hongos por contaminación de los cereales.

DIAGNÓSTICO Presenta el problema de difícultad porque no se puede distinguir cual es el agente causal: polifarmacia,

enfermedades concomitantes, etc Se busca la relación temporal del daño con su uso, y mejoría al suspender. No se justifica el uso de la droga

de nuevo para demostrar su rol hepatotóxico. El tratamiento es sintomático, sólo la intoxicación por paracetamol tiene tratamiento específico. INTOXICACION POR PARACETAMOL Es la causa más frecuente de hepatitis fulminantes en EEUU e Inglaterra.

Daño tóxico dosis dependiente

La intoxicación se produce generalmente por ingesta > a 15 gramos (cada tableta es de 500 miligramos, es decir 30 tabletas)

A dosis terapéuticas el paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, donde la mayor parte se convierte en compuestos inactivos por formación de sulfatos y glucuronida, y posteriormente es excretado por los riñones. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado.

Los efectos hepatotóxicos del paracetamol se deben a un metabolito alquilado menor (la imina N-acetil-p-benzoquinona, NAPQI), no al propio paracetamol o alguno de los metabolitos principales. Este metabolito tóxico reacciona con grupos sulfhidrilo.

En dosis normales, es neutralizado rápidamente combinándolo irreversiblemente con el grupo sulfhidrilo del glutatión, para producir un conjugado no tóxico que se excreta finalmente por los riñones.

Con la ingesta de más de 15 gramos los mecanismos se saturan, primero el de la conjugación y luego el del glutatión.

TRATAMIENTO Disminuye substancialmente la morbilidad y mortalidad

Se usa el carbón activado (1 gr. /Kg.) de inmediato y enseguida existe un producto que es la N acetil cisteína (NAC) 170 mg/Kg y 70 mg/Kg c/4 h por 17 dosis. El NAC es un precursor de glutation y el tratamiento debe ser precoz ojala antes de las 10 hrs. de la ingesta (hasta 16). Se debe considerar los niveles plasmáticos de paracetamol entre las 4 y 16 hrs.; no siempre disponibles.

HONGOS TOXICOS: Amanita gematta, phalloides.

Generalmente se producen brotes de varias personas. Son siempre precedidos de cuadros gastrointestinales, vómito, dolor, diarrea y después de unas horas

empieza el compromiso orgánico, básicamente hígado y riñón.

OTROS: Drogas anti TBC: HIN, rifampicina

RECORDAR: No ignorar los síntomas Historia cuidadosa del uso de farmacos

Remover el agente causal

El daño de tipo hepatocelular puede ser

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Drogas antiretrovirales ( SIDA)

Halotano

Anticonceptivos orales

Ketoconazol

PTU Antidepresivos

Antiinflamatorios

Antiestrógenos: tamoxifeno

Oro

Antibióticos: eritromicina

Nitrofurantoína

Hierbas medicinales