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Hipoglucemias:
una nueva visión.
¿Qué es la hipoglucemia? • Definición médica:
Valores bajos de glucosa en plasma que producen síntomas neuroglucopénicos y/o neurogénicos/vegetativos que se alivian al incrementar la concentración plasmática de glucosa
• Definición clínica:
– Leve: autotratada
– Grave: la recuperación requiere ayuda
– Nocturna: por la noche
• Definición bioquímica:
– <54,1 mg/dL (EMA)1
– ≤70 mg/dL (ADA)2
– <72 mg/dL: se usa en la clínica con los pacientes tratados con insulina o un secretagogo de la insulina (CDA)3
1. EMA. CPMP/EWP/1080/00. 2006; 2. ADA. Diabetes Care 2005;28:1245–9; 3. Yale et al. Canadian J Diabetes 26:22–35 ADA, American Diabetes AssociaEon; CDA, Canadian Diabetes AssociaEon; EMA, European Medicines Agency
Una reflexión en voz alta…
Todos sabemos tratar una hipoglucemia…
Pero este no es el objeEvo de esta charla…
• Hacernos conscientes de la importancia de las hipoglucemias, tanto para el paciente, como para el facultaEvo.
• Desde Urgencias somos los responsables de iniciar o modificar determinados tratamientos.
El obje=vo es…
Medicamentos asociados con mayor frecuencia a ingresos urgentes en pacientes >65 años
Los datos citados son el número y el porcentaje de ingresos anuales calculados a escala nacional. Datos del proyecto NEISS-CADES. Visitas a Urgencias, n = 265.802 / Total de casos n = 12.666
Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:2002–12
Núm
ero
calc
ulad
o de
ingr
esos
Porcentaje del número calculado de
ingresos
35.000
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
0
Por frecuencia…
> Hipoglucemias Descompensaciones
diabéEcas
!
27,5%
41,2%
6,5% 3,1%
21,8%
HMB Datos 2011
28.1% 42.6%
4.4% 1.4%
23.5%
HMB Datos 2012
Hay un aumento en la frecuencia de las hipoglucemias a par=r del 5º año de tratamiento con insulinas (tanto DM1 como DM2), y más a par=r del 10º año.
Epidemiología de la hipoglucemia en el Reino Unido
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:1140–7
SU, sulfonilurea
Hipoglucemia grave Hipoglucemia leve
Diabetes de tipo 1 Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 Diabetes de tipo 2
Porc
enta
je q
ue r
efie
ren
al m
enos
un
epis
odio
de
hip
oglu
cem
ia
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
SU <2 años >5 años <5 años >15 años SU <2 años >5 años <5 años >15 años
La hipoglucemia se comunica y se define de forma variable
• Los síntomas referidos por los pacientes diabéticos varían1
• Existen variaciones interpersonales del umbral sintomático2
• Los síntomas de hipoglucemia más frecuentes no son siempre los primeros que se observan1
• Los episodios asintomáticos o no reconocidos pueden pasar desapercibidos3,4, especialmente los que tienen lugar por la noche o durante el sueño3–5
1. Hepburn et al. Diabe4c Med 1993;10:231–7; 2. Zammi^ & Frier. Diabetes Care 2005;28:2948–61; 3. Chico et al. Diabetes Care 2003;26:1153–7; 4. Weber et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:491–4; 5. DCCT Research Group. Am J Med 1991;90:450–9
Los pacientes no siempre perciben la hipoglucemia
14
Porcentaje de pacientes que no perciben la hipoglucemia, medida con un sistema de control continuo, en un estudio de pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 (N=70) El 74% de estos episodios se produjeron por la noche
46,6%
Tipo 1 Tipo 2
63%
Chico A, Vidal-Ríos P, Subirà M, Novials A. The continuous glucose monitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycemias in patients with type 1 and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes Care. 2003;26(4):1153-1157.
47%
Donnelly et al. Diabetic Med 2005;22:749–55 Muestra total de pacientes, n=267
Epis
odio
s de
hip
oglu
cem
ia p
or p
acie
nte
y añ
o
1,2 episodios graves
por paciente
y año
0,4 episodios graves
por paciente y año
Diabetes de Epo 1 Diabetes de Epo 2
42,9
16,4
Muchos pacientes presentan episodios frecuentes, algunos de ellos graves
Los episodios graves son más frecuentes en quienes tienen antecedentes de hipoglucemia y en los tratados con insulina durante más tiempo1,2
Morbilidad asociada a los episodios de hipoglucemia1
Las consecuencias clínicas de la hipoglucemia no son triviales
Accidentes
§ Fracturas, § Luxaciones articulares, § Lesiones craneoencefálicas
§ Lesiones de tejidos blandos
Efectos neurológicos
§ Convulsiones, coma § Parálisis, episodios
isquémicos transitorios, lesiones focales
Efectos cardiacos
§ Arritmias § Isquemia miocárdica o
infarto de miocardio § Insuficiencia cardiaca
1Frier. Br J Diabetes Vasc Dis 2011;11:(Suppl 1)S10–2
La experiencia hipoglucémica puede provocar miedo y ansiedad en el paciente
• Como la hipoglucemia puede cursar con síntomas
importantes o angustiosos, cambios del ánimo y una embarazosa pérdida del control personal,1 el miedo a los episodios futuros es frecuente1–3
• El miedo persistente a tener otro episodio aumenta la ansiedad1 y la tensión psicológica de los pacientes4
• Pueden afectarse el sueño y la vida doméstica y social1
• Los padres temerosos pueden mantener en sus hijos niveles de glucemia superiores a los óptimos5–7
1. Frier. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:87–92; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92; 3. Wild et al. Patient Educ Couns 2007;68:10–5; 4. Frier. Br J Diabetes Vasc Dis 2011;11(Suppl. 1):S10–2; 5. Barnard et al. BMC Pediatr 2010;10:50; 6. Haugstvedt et al. Diabet Med 2010;27:72–8; 7. Patton et al. J Clin Psychol Med Sett 2008;15:252–9
El miedo del paciente a la hipoglucemia aumenta proporcionalmente a
la gravedad de la misma
Marre^ et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A174
HFS, Hypoglycaemia Fear Survey. Muestra total de pacientes, n=1984
Todas las comparaciones significativas
Gravedad de la hipoglucemia
Punt
uaci
ón H
FS-I
I m
edia
de
preo
cupa
ción
Sin síntomas Leve Grave/Muy grave Moderada
12,3
6,2
20,1
27,5
Los pacientes llegan a valorar el miedo a la hipoglucemia grave al mismo nivel que el miedo a desarrollar complicaciones crónicas!!
Los pacientes suelen modificar la dosis de insulina después de los
episodios de hipoglucemia • Muchos pacientes están dispuestos a aceptar un control
subóptimo de la glucemia con tal de evitar nuevos episodios hipoglucémicos y modifican la dosis de insulina1
Muestra total de pacientes, n=335 (diabetes de tipo 1, n=202; diabetes de tipo 2, n=133)
1. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Muchos pacientes reducen la dosis de insulina después de un episodio hipoglucémico1
Diabetes de tipo 1 Diabetes de tipo 2
Episodios no graves Episodios graves
Pacientes que modifican la
dosis de insulina (%)
La modificación de la dosis expone a los pacientes a riesgos a largo plazo
La modificación de la dosis puede producir:
• Glucemias mayores, poniendo en peligro el control glucémico1
• Mayor riesgo de complicaciones micro y macrovasculares a largo plazo, como2:
• Ictus
• Infarto de miocardio
• Retinopatía
• Nefropatía
1. Wild et al. PaEent Educ Couns 2007;68:10–5; 2. Leichter. Adv Ther 2008;25:285–99
La hipoglucemia reduce la calidad de vida (parámetros relacionados con la salud)
Los pacientes ref ieren que los episodios hipoglucémicos afectan a sus actividades diarias
Diabetes UK. Type 2 diabetes and hypoglycaemia survey 2009; http://www.diabetes.org.uk/Documents/survey/Type2hypoOct09/DiabetesUKhypossurveyinfull.pdf; Acceso en mayo de 2012
Encuestados, n=1954
Actividades sociales
Pacientes afectados (%)
Sueño Tareas domésticas
Deportes Bienestar emocional
Coste de los episodios hipoglucémicos
Los episodios graves generan costes directos tales como: • Ambulancia y sanitarios • Hospitalización
Los episodios no graves generan más consumo de recursos por los pacientes: • Tiras reactivas de glucemia (se
calculan 6 más por episodio) • Productividad laboral más baja
después de un episodio
Los episodios de hipoglucemia, tanto si son graves como si no, se asocian a costes considerables
23
Leese GP, Wang J, Broomhall J, Kelly P, Marsden A, Morrison W, Frier BM, Morris AD. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of health service resource use. Diabetes Care. 2003;26(4):1176-1180; Fidler C, Elmelund Christensen T, Gillard S. Hypoglycemia: an overview of fear of hypoglycemia, quality-of-life, and impact on costs. Journal of Medical Economics. 2011;14(5): 646-655; Brod M, Christensen T, Thomsen TL, Bushnell DM. The impact of non-severe hypoglycemic events on work productivity and diabetes management. Value Health. 2011;14(5):665-671.
La hipoglucemia supone una barrera psicológica para el control eficaz de la glucemia
• Médicos y pacientes expresan su temor a la hipoglucemia, que puede impedir el control eficaz de la diabetes1
• Para evitar la hipoglucemia, algunos pacientes mantienen de forma intencionada una situación de hiperglucemia2
• El miedo a la hipoglucemia se extiende a los familiares2
• La hipoglucemia se asocia a una satisfacción significativamente menor con el tratamiento y es una barrera en el correcto cumplimiento del tratamiento3
1. Nakar et al. J Diabetes Complications 2007;21:220–6; 2. Frier. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:87–92; 3. Alvarez Guisasola et al. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):25–32
La hipoglucemia es un obstáculo para el control eficaz de la glucemia
Peyrot et al. Diabetes Care 2010;33:240-‐5
El 74% de los médicos tratarían de acercarse más a los objeEvos recomendados si no les preocuparan los episodios de hipoglucemia
Proporción de encuestados (%)
Dudas de los médicos respecto al potencial de hipoglucemia
Dudas de los pacientes respecto al potencial de hipoglucemia
Pero… es necesario ajustar tanto
el tratamiento??
Estudios ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS.
vs
HbA1c
Control estricto
Control estándar
Mayor tasa de hipoglucemias graves con el control intensivo de la glucemia*
1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–53; 2. Patel et al; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72; 3. Gerstein et al; ACCORD Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 4. Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:129–39
*El control intensivo de la glucemia se definió de maneras diferentes en estos ensayos †Hipoglucemia necesitada de cualquier asistencia en los ensayos de hipoglucemiantes conv, tratamiento convencional; gli, glibenclamida; RRI, razón de riesgos instantáneos, ins, insulina; int, tratamiento intensivo; est, tratamiento estándar
p<0,001 frente al convencional
RRI 1,86 (1,42–2,40) p<0,001
p<0,001 p=0,001
UKPDS1 ADVANCE2 ACCORD3 VADT4
Tasa
de
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ves†
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ño)
HbA1c=
Conv Gli Ins Est Int Est Int Est Int
7,9% 7,1% 7,2% 7,3% 6,5% 7,5% 6,4% 8,4% 6,9%
0,7
1,4 1,8
0,4 0,7 1,0
3,0
0,5
2,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
• En el estudio ACCORD, 10.251 pacientes diabéticos tipo 2, entre 40-79a, con alto riesgo cardiovascular fueron aleatorizados bien en hipoglucemiante intensivo (objetivo HbA1c < 6 %) frente a tratamiento estándar (objetivo de HbA1c entre 7 y 7,9 %).
• Debido a un significativo aumento de la mortalidad a los 3,7 años de seguimiento, el subestudio de tratamiento intensivo se interrumpió 18 meses antes de lo previsto, y todos los participantes del estudio pasaron al grupo de tratamiento estándar (objetivo de HbA1c entre 7 y 7,9 %).
Estudio ACCORD (2008-‐2009) (Ac=on to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
• El ensayo ADVANCE estudió a 11.140 personas con diabetes =po 2, mayores de 55a, y antecedentes de enfermedad cardiovascular, a quienes se asignó al azar un tratamiento hipoglucemiante intensivo (HbA1c igual o inferior al 6,5%) o estándar (HbA1c del 7%). El objeEvo de este estudio era evaluar si un control glucémico intensivo podía, en personas con diabetes Epo 2, mejorar los “resultados vasculares”, como el índice de fallecimientos por causas cardiovasculares, el infarto de miocardio no fatal o el derrame cerebral no fatal, así como los principales eventos microvasculares (desarrollo o agravamiento de nefropama o reEnopama).
• El ensayo ADVANCE no mostró el aumento de la mortalidad observado dentro del grupo de control glucémico intensivo del ensayo ACCORD. Sin embargo, no mostró ningún beneficio notable sobre las enfermedades macrovasculares.
Estudio ADVANCE (2008) (Ac=on in Diabetes and Vascular Disease)
Control estricto… HbA1c <6.5
éhipoglucemia No êriesgo CV
émortalidad
• Habrá que uElizar un tratamiento que minimice la hipoglucemia…
• A más hipoglucemias, mayor mortalidad.
Individualización…
• de objeEvos (HbA1c 7-‐8%)
• de tratamiento: – Potencia – Capacidad hipoglucemiante (mejor anEdiabéEco) – Efectos beneficiosos α y β páncreas – Seguridad cardiovascular
Para reducir las hipoglucemias…
Planteamiento correcto de los objeEvos HbA1c:
– Riesgo bajo hipoglucemia -‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐ 6.5% – Riesgo moderado hipoglucemia -‐-‐-‐-‐ 7% – Riesgo alto hipoglucemia (valorar beneficio-‐riesgo)-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐ 7.5-‐8%
Av Diabetol. 2009;25:280-‐6
Tener presente los factores de riesgo…
• Age (edad) • Body-‐weight (obesidad) • ComplicaEons (IAM/ACV) • DuraEon of disease (años de evolución)
Selección del tratamiento…
• Insulina basal (análogos) de administración diurna (si tendencia a hipoglucemias) para reaccionar mejor y antes.
• Régimen basal-‐plus análogo basal + análogo prandial (en la comida principal), mayor seguridad que las mezclas.
• Régimen basal-‐bolo Análogo basal + análogo prandial (de-‐co-‐ce)
Debería lograr un control eficaz de la
glucemia sin aumentar el riesgo de
hipoglucemia
El tratamiento ideal:
Control glucémico
Bajo riesgo de hipoglucemias
HbA1c <7,0% +
AUSENCIA de hipoglucemia +
AUSENCIA de aumento de peso
Objetivo compuesto
Un objetivo práctico y clínicamente significativo
The treat-to-target trial
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080–6.
Insulin glargine NPH
Confirmed hypoglycaemia Nocturnal confirmed hypoglycaemia
Time (days)
Cum
ulat
ive
num
ber
of e
vent
s do
cum
ente
d PG
≤4
mm
ol/L
(72
mg/
dL)
Time (days)
Cum
ulat
ive
num
ber
of e
vent
s do
cum
ente
d PG
≤3.
1 m
mol
/L (
56 m
g/dL
)
La hipoglucemia sigue siendo un problema con los actuales análogos
de la insulina basal
1 de cada 4 pacientes en tratamiento solamente con insulina basal presentó un episodio hipoglucémico
resuelto por él mismo en los últimos 30 días
Todas Solo basal
Basal +bolo
36% 45% 25%
Brod M, Rana A, Barnett AH. Impact of self-treated hypoglycaemia in type 2 diabetes: a multinational survey in patients and physicians. Current Medical Research and Opinion. 2012;28(12):1947-1958.
Desarrollo de una insulina basal ideal para resolver estos problemas
Duración más prolongada de la acción
Perfil de acción-tiempo plano
Menos variabilidad de un día a otro
Controlar la glucemia en ayunas con una sola inyección al día en todos los individuos
Menor riesgo de hipoglucemia
Menos hipo e hiperglucemia
Hypoglycaemia in treat-to-target trials: relative risk vs. NPH insulin
*based on biologically confirmed events Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622–9; Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569–81; Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080–6
NPH pm
Insulin detemir pm
Insulin glargine pm
Insulin detemir BID
NPH BID
Philis-Tsimikas 2006 20 weeks
Hermansen 2006 24 weeks
Riddle 2003 24 weeks
24-hour nocturnal nocturnal nocturnal* 24-hour 24-hour*
Rela
tive
risk
T2D T1D T2D
Ultralente insulin
Adapted from Scholtz et al. Diabetologia 2005;48:1988–95; Riddle. Am J Med 2004;116(Suppl. 1):3–9; Lindström et al. Scand J Clin Lab Invest 2000;60:341–7
Although Ultralente had a longer duration of action than NPH, the erratic absorption profile and inability to mix with regular insulin limited its usefulness
NPH Ultralente G
IR (
mg/
kg/m
in)
Time (hours) Time (hours)
Time (hours) Time (hours)
Insu
lin c
once
ntra
tion
(
µU/m
L)
Insu
lin c
once
ntra
tion
(
µU/m
L)
¿Qué nos dicen además las guías? Consenso ADA-EASD
Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364-79
Monoterapia inicial Eficacia (↓ HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Costes Combinaciones de dos fármacos Eficacia (↓ HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos secundarios importantes Costes Combinaciones de tres fármacos Estrategias insulínicas más complejas
Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364-79
Segundo escalón de tratamiento
Monoterapia inicial Eficacia (↓ HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Costes Combinaciones de dos fármacos* Eficacia (↓ HbA1c) Hipoglucemia Peso Efectos secundarios importantes Costes
• Los agonistas GLP-1 estimulan la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, mediante el efecto incretina.
• Exenatide (Byetta®-Eli Lilly), Liraglutida (Victoza®-Novo Nordisk) y Lixisenatida (Lyxumia®-Sanofi-Aventis).
El aumento de peso…
• Los análogos GLP-‐1 son el único grupo ADOs que disminuye el peso.
Objetivos compuestos: HbA1c<7%, sin hipoglucemias y sin aumento de peso
Zinmann B et al. Achieving a clinically relevant composite outcome of an HbA1c of <7% without weight gain or hypoglycaemia in type 2 diabetes: a meta-analysis of the liraglutide clinical trial programme. Diabetes Obes Metab 2012;14(1):77-82.
Diabetes Res Clin Pract. 2013 Jan;99(1):e3-‐4. doi: 10.1016/j.diabres.2012.10.017. Epub 2012 Nov 11.
Conclusiones 1
• La hipoglucemia es el factor limitante básico para lograr los ob je t i vos g lucémicos en l os pacientes con DM.
La hipoglucemia: • es un problema mundial • es temida por médicos y pacientes • está vinculada con la fisiopatología cardiovascular y neurológica
Conclusiones 2
• Los episodios hipoglucémicos pueden aumentar e l uso de r e c u r s o s 2 y h a c e r p e r d e r productividad1
1. Brod et al. Value in Health 2011;14:665–71; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Conclusiones 3
1. Brod et al. Value in Health 2011;14:665–71; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Conclusiones 4
• El presente son los análogos GLP-1.
• El futuro a corto plazo pasa por las insulinas basales de ultra larga duración. • En un futuro a mediano plazo se verán en la calle las combinaciones de ambos fármacos.
