Insulina i jej receptorBIOCHEMIA SEMINARIUM 15/12/2014

ARTUR NOWAKOWSKI

PATRYCJA GÓRALCZYK

Plan prezentacji

Komórki B trzustki

Miejscem wytwarzania insuliny są komórki B

wysp trzustkowych. Dziennie powstaje około 1-2

mg insuliny.

Komórki B mają bardzo dobrze rozwinięty AG,

wykształcone RER oraz liczne ziarnistości

zawierające zmagazynowany prohormon.

Komórki te są :

Obficie ukrwione (zapewnienie możliwości

szybkiego przejścia hormonów do krwi)

Unerwione przez bezmielinowe

zakończenia układu autonomicznego

Wyspy Langerhansa pobrane z trzustki szczura. (kolor niebieski – jądra

komórkowe, kolor zielony – insulina, kolor czerwony – glukagon)

Biosynteza proinsuliny i insuliny

Preproinsulina

Produkt wyjściowy reakcji syntetyzowany

na rybosomach RER

Usunięcie 23-aminokwasowego peptydu

sygnałowego powoduje przekształcenie

jej w proinsulinę, która przechodzi do

przestrzeni siateczki śródplazmatycznej

Biosynteza proinsuliny i insuliny

Proinsulina

Pojedynczy łańcuch polipeptydowy: N-koniec 30-aminokwasowy łańcuch B – 33-aminokwasowy peptyd łączący – 21-aminokwasowy łańcuch A

Pomiędzy łańcuchami A i B wytwarzają się 2 mostki dwusiarczkowe

Fizjologicznie nieczynna ale przy oznaczaniu za pomocą metod immunochemicznych nie daje się odróżnić od insuliny

Endoprotezay odszczepiają peptyd C powstaje insulina

Niewielkie ilości proinsuliny dostają się do krwi stanowią pulę tzw.'' dużej insuliny''

Cząsteczka insuliny

Składa się z 2 łańcuchów peptydowych:

A- zawiera 21 aminokwasów

B- zawiera 30 aminokwasów

Łańcuchy połączone są 2 mostkami

dwusiarczkowymi

Zależnie od stężenia, pH i temperatury

może występować w postaci polimerów

Insulinę otrzymano w postaci kryształków

zawierających ślady cynku (który jest

składnikiem zmagazynowanej postaci

hormonu)

Jej okres biologiczny półtrwania wynosi 3-

5 minut a szczyt działania występuje po 3-

4 godzinach

Proteoliza zachodzi głównie w wątrobie

oraz częściowo w nerkach Cząsteczka insuliny

Mechanizm działania insuliny

Insulina działa na komórki docelowe (np.

adipocyty, hepatocyty) za

pośrednictwem receptora insulinowego

Receptor insuliny jest tetramerem

zbudowanym z :

2 podjednostek alfa

2 podjednostek beta

Podjednostki połączone są mostkami

dwusiarczkowymi

Podczas internalizacji kompleksu z błony

komórkowej uwalniana jest proteaza

insulinowa (ogranicza działanie insuliny).

Biologiczny okres półtrwania receptora

insulinowego to 7 godzin.

Receptor insulinowy

Mechanizm działania insuliny

1. Insulina + podjednostka alfa

2. Autofosforylacja

3. Podjednostki beta

4. Internalizacja kompleksu

5. Fosforylacja białek enzymatycznych

6. Inkorporacja transporterów glukozy do

błony komórkowej

7. Ułatwiony transport dokomórkowy

glukozy

Wydzielanie insuliny Dobowe zapotrzebowanie na insulinę wynosi 50

jm. (20% całkowitej zmagazynowanej ilości tego hormonu w komórkach B wysp trzustkowych)

Możemy wyróżnić 2 pule insuliny:

Faza I, czyli szybko i łatwo uwalniana

Faza II, czyli uwalniana powoli

Etapy wytwarzania i uwalniania insuliny:

1. Biosynteza proinsuliny pod wpływem ↑wewnątrzkomórkowego stężenia glukozy

2. ''Paczkowanie'' proinsuliny w AG

3. Tworzenie ziarnistości i wiązanie ich z

układem MT

4. Napływ Ca2+ skurcz MT przesunięcie

ziarnistości w kierunku błony

5. Egzocytoza do krwi i endocytoza zużytych

pęcherzyków

Regulacja wydzielania insuliny

Wydzielanie podstawowe insuliny do krwi zachodzi stale w

małych stężeniach pomimo braku bodźców zewnętrznych.

Wydzielanie to waha się w rytmie okołodobowym:

Szczyt w godzinach rannych

↓ wydzielania insuliny w godzinach wieczornych

Dodatkowo wydzielanie insuliny jest znacznie większe u osób

otyłych niż szczupłych.

Substancje hamujące wydzielanie insuliny:

Noradrenalina, adrenalina, somatostatyna

Substancje pobudzające wydzielanie insuliny:

Monocukry (glukoza, mannoza, fruktoza)

Produkty pośrednie cyklu Krebsa (pirogronian, fumaran)

Kwasy tłuszczowe

Hormony (glikokortykosteroidy, hormon wzrostu)

Zmiany stężenia insuliny we krwi

Przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi( 80-90

mg %) wydzielanie insuliny jest bardzo małe

Gdy stężenie glukozy we krwi ↑ 2-3 kronie

następuje:

Gwałtowny wyrzut insuliny do krwi spichrzanej

w ziarnistościach, proporcjonalnie do stężenia

glukozy (faza I która trwa 3-5 minut)

Zmniejszenie stężenia insuliny do wartości

wyjściowej (po 5-10 minutach)

Utrzymywanie się wysokiego stężenia glukozy

we krwi przez dłuższy czas skutkuje

uwalnianiem insuliny spichrzonej oraz nowo

utworzonego hormonu (szczyt po 2-3

godzinach-faza II)

Przerost komórek B (faza III)

Oś jelitowo-trzustkowa Węglowodany w świetle jelita także pobudzają uwalnianie

insuliny za co odpowiedzialna jest oś jelitowo-trzustkowa (w

tym odruchy nerwowe oraz inkretyna)

Odruch jelitowo-trzustkowy:

Uczestniczą w nim nerwy błędne wydzielające

neurotransmitery : VIP i ACh

Działa pobudzająco na uwalnianie insuliny

Układ współczulny:

Poprzez neurotransmitery adrenergiczne i receptor alfa 2

hamują wydzielanie insuliny przez komórki B wysp trzustkowych

Somatostatyna komórek D trzustki, hamuje wydzielanie insuliny

na drodze parakrynnej przez komórki trzustki.

Kortyzol a także STH wywierają pobudzający wpływ na

uwalnianie insuliny (ważnym elementem jest zawartość

glukozy we krwi – w preparatach izolowanych hormony te nie

powodują uwalniania insuliny z trzustki)

Fizjologiczne skutki działania insuliny

Bezpośrednim skutkiem działania insuliny jest zwiększenie

dokomórkowego transportu błonowego:

Glukozy

Aminokwasów

Jonów K+

Do skutków pośrednich działania insuliny możemy

zaliczyć:

Stymulacja syntezy białka

Aktywacja syntetazy glikogenu

Zahamowanie fosforylaz i enzymów glukoneogenezy

Hipoglikemia – związana z przyspieszonym

transportem glukozy przez błony komórkowe spowodowanym ↑ transporterów GLUT.

Transportery GLUT

Fizjologiczne skutki działania insuliny

Insulina wzmaga zużycie glukozy w komórkach podnosząc współczynnik

oddechowy (RQ) do około 1,0.

Oprócz tego insulina zwiększa aktywność Na+-K+-ATP-azy, która

wpompowuje więcej jonów K+ do wnętrza komórki

Insulina zwiększa wychwytywanie aminokwasów i wzmaga syntezę białka

pobudza syntezę RNA a tym samym transkrypcje DNA

Insulina współdziała z hormonem wzrostu, ponieważ podobnie jak

somatotropina działa anabolicznie, powodując produkcję białka i

możliwość wzrostu organizmu.

Fizjologiczne skutki działania insuliny

Hamuje uwalnianie kwasów tłuszczowych poprzez hamowanie cyklazy

adenylanowej zmniejszenie produkcji cAMP brak pobudzenia lipazy

brak uwalniania kwasów tłuszczowych do krwi

Insulina pobudza lipogenezę z glukozy i octanu w tkance tłuszczowej

kiedy nadmiar glukozy dostarczonej do organizmu musi być w niej

zdeponowany w postaci triacylogliceroli

Fizjologiczne skutki działania insuliny

Następuje również wzmożona glikoliza na skutek indukcji takich enzymów

jak: glikokinazy, fosfofruktokinazy oraz kinazy pirogronianowej.

Hamuje enzymy katalizujące glukoneogenezę zwłaszcza: karboksylazę

pirogronianową, karboksylazy fosfopirogronianowej , fruktozo-1,6-

bisfosfatazy oraz glukozo-6fosfatazy.

Podsumowując: w wątrobie zwiększa się zużycie glukozy(glikoliza)

zmniejsza tworzenie nowych cząsteczek glukozy (glukoneogeneza) oraz

zwiększa się odkładanie glukozy w postaci glikogenu (glikogenogeneza)

W momencie braku insuliny spada aktywność glukokinazy i heksokinazy

brak fosforylacji glukozy brak zarówno tworzenia glikogenu(odkładania

glukozy) jak i glikolizy (rozkładu uwalniania glukozy z wątroby)

Bibliografia

Dziękujemy za uwagę!