MODYMaturity Onset Diabetes of the Young

Dr Coralie Leblicq, fellow

Section Diabète

CHU Ste-Justine

Montréal, Canada

Définition

• Le terme MODY < 1964 lorsque diabète = diabète juvénile ou diabète d’âge mûr → MODY = diabète “d’âge mur” chez un jeune = tout enfant ou jeune adulte avec des hyperglycémies persistantes et asymptomatiques sans progression vers l’acido-cétose.

• 1974: 1ères familles décrites avec une forme autosomale dominante de diabète, à début précoce mais de gravité modérée. Tattersall et al. Quart. J. med 1974; 43: 339-357.

• 1976 : association entre MODY et les formes autosomales dominantes de diabète Nelson et al. Brit.Med.J. 1976; 1: 196-97

Définition

• > Années 90 : MODY = groupe cliniquement hétérogène de défaut primaire de sécrétion de l’insuline dont l’origine est monogénique avec une transmission autosomale dominante. Il apparaît à tout âge mais classiquement avant 25 ans et est initialement non insulino-dépendant.

• MODY inclus dans le groupe des « défauts génétiques de la fonction de la cellule β » avec une sous-

classification dépendant du gène impliqué Vaxillaire et al.End.Rev. 2008; 29:254-64

• Donc, MODY ≠ diabète de type 2 chez un jeune

Diagnostic et épidémiologie

• 2 types de présentation clinique:

- Hyperglycémies avec symptômes associés (polyurie-polydipsie). Rare.

- La majorité = découverte de hasard ou dans contexte de dépistage familial d’1 hyperglycémie modérée, asymptomatique, chez un jeune non obèse (ou durant la grossesse).

• Tt facteur affectant la S ins (cf infection, grossesse, puberté, et (rarement) obésité) peut majorer hyperglyc et précipiter vers DB

Diagnostic et épidémiologie

• MODY = 1-5% des diabètes • Dx important à faire car insuline pas tjs nécessaire et

pour dépistage familial

Diagnostic et épidémiologie

• 5 critères diagnostiques majeurs: Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64

Hyperglycémies avant 25 ans chez 1 ou idéalement 2 membres de la famille. (« anticipation » ou diminution progressive de l’âge au dx < dépistage plus précoce quand histoire familiale /+/)

Schéma de transmission autosomale domimante avec transmission verticale de diabètes sur 3 générations, et un phénoype identique chez les membres de la famille atteints.

Absence d’insulinothérapie au moins 5 ans après le diagnostic ou taux de c-peptide significatif chez un patient sous insuline

Taux insuline N ou bas pour le degré de glycémie, suggérant un défaut primaire de la fonction des cellules β

Pas d’association avec le surpoids ou l’obésité (non nécessaire au développement de ce diabète)

Diagnostic et épidémiologie

Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype

MODY 1 (20q)

< 5%

HNF4A Facteur de transcription (réc nucléaire)

Pancréas Hyperinsulinisme néonatal, DB (jeune adulte)

MODY 2 (7p)

20-30%

GCK Glucokinase Pancréas/foie/ Hyperglyc modérée (enfance)

MODY 3 (12q)

20-70%

HNF1A Facteur de transcription

Pancréas/rein/tissus généraux

DB (jeune adulte)

MODY 4 (13q)

rare

IPF1 Facteur de transcription

Pancréas DB (agénésie pancréatique chez les homozygotes)

Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64OMIM

Diagnostic et épidémiologie

Type Nom gène Fction gène Défaut 1aire Phénotype

MODY 5 (17q)

5%

HNF1B

(TCF2)

Facteur de transcription

Rein/pancréas DB, RCAD, hypoplasie pancréas

MODY 6 (2q)

rare

NEUROD1 Facteur de transcription

Pancréas DB (enfants et jeunes adultes)

MODY 7 (2p) < KLF11 MODY 8 (9q) < CEL MODY 9 (7q) < PAX4

Vaxillaire et al. End Rev 2008; 29:254-64OMIM

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

Cellule béta

MODY 2

• < mutations (>130) du gène de la glucokinase dans cel β et l’hépatocyte (7p15-p13)

• MODY 2 = mutation hétérozygote (si homozygote = déficit complet = diabète néonatal permanent avec petit PN et diabète sévère nécessitant insuline)

• Mutation hétérozygote = S des cel β au glucose est ↓ de ½, shift vers D de la relation [gluc] et sécrétion insuline, synthèse hép de glycogène ↓ et néoglucogénèse ↑ (production hép de glucose est insuffisamment inhibée par l’hyperglycémie)

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

MODY 2

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

2 allèles sauvages

1 allèlemuté

MODY 2

• Hyperglyc modérée (glyc à jeun 7mmol/l) asymptomatique, diabète gestationnel chez 50% porteuses de mutation, < 50 % sont diabétiques, complications microangiopathiques très rare (<5% MODY 2)

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

MODY 2

• Toutes ethnies• Anomalies métaboliques présentes dès la naissance et

même probablement in utero (cf petit poids de naissance (-500g) 1 étude montre que si mutation < père, poids plus petit (2706g+/- 316g) >< mère + enfant atteints = PN = 3551 +/- 306 g Barrio et al. JCEM 2002; 87: 2532-39 )

• Pénétrance quasi complète, niveau de glyc = chez tous les membres atteints.

• Glyc peuvent ↑ si trait hyperglycémiant (cortico) ou grossesse ( 60% femmes avec hypergly persistantes après grossesse = mutation GCK)

( Hattersley et al. American Diabetes Association Research Symposium, 1998)

• Traitement : mesures diététiques, < 35 % cas = hypoglycémiants oraux ou insuline (<2%)

MODY 3 (1)

• < mutations hétérozygotes (200) dans le gène HNF-1α (12q24.2) (facteur de transcription) Radha et al. JCEM 2009; 94:1959-65

• Physiopathologie MODY 1 et 3 très semblables car HNF-4 α régule l’expression de HNF-1α

• Hyperglycémies modérées à jeun (cf MODY 2) mais glycémies 2h post-prandiales plus élevées que GCK

• Défaut de sécrétion d’insuline en réponse à glycémie sans anomalie de la sensibilité à l’insuline

• Donc diabète = mauvaise fonction cellule β (diabète peut apparaître lors de situation d’insulinoR (grossesse ou prise de poids)) Lehto et al J Clin Invest 1997; 99: 582-591

MODY 3 (1)

Fajans et al. NEJM 2001;345: 971-80

MODY 3 (1)

• MODY 3 = le plus courant. Toutes ethnies• Hyperglycémies augmentent avec le temps (car défaut

d’insulinosécrétion s’aggrave avec le temps)

• Traitement par diète +/- hypoglycémiants oraux ou insuline (30-40 % patients = ins (svt patients plus âgés))

• Pénétrance variable. Présentation variable (souvent plus tardive (25 ans)). Souvent polyurie-polydipsie. Mais pas (peu) acido-cétose.

MODY 3 (1)

• Complications microangiopathiques fréquentes

(= DB1-2)• Peu de complications métaboliques (DB2) (HTA, lip…)• MODY 3 = rein (diminution de la réabsorption rénale de

glucose = glycosurie à un seuil plus bas de glycémie)• MODY 1 = ↓ Tg et Lp

MODY-DB 2

MODY ≠ DB 2 chez le jeune

Conclusions

• MODY = 1-5% diabètes• MODY = hyperglycémies (svt asymptomatiques) avant

25 ans + histoire familiale positive (cf transmission dominante) + pas d’association « obligée » avec l’obésité + pas besoin insuline exogène initialement

• Monogénique• Les plus fréquents = MODY 2 (GCK) et MODY 3

(HNF1A)• MODY ≠ DB2 chez le jeune