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Présentation de la conférence scientifique d'avril 2011 organisé par l'Institut français d'Oslo. "La maladie de Parkinson : actualités et perspectives" Parkinsons sykdom: aktuelt stoff og fremtidsperspektiver
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15/04/2011
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Les Mercredis de la Science
LA MALADIE DE PARKINSON
Actualités & perspectives
Dr Christel VANBESIEN, Ph.D.
Conférence/Débat Institut Français d’Oslo - 6 Avril 2011
Univ. Lille Nord de France - USTLINSERM UMR837 / JPArc – Equipe 6
Dr James Parkinson, 1755-1828.
Une leçon de médecine avec le DrCharcot à la Salpêtrière , Pierre AndréBrouillet (1887).
Dick notices that Say is trembling.
“Why dost thou quiver, man” he asks.
Say responds:
“The palsy and not fear provokes me.”
William Shakespeare, 1564-1616.
Henry IV (1597)
La maladie de Parkinson: épidémiologie (1)
� ~ 6,5 millions de personnes atteintes dans le monde
�En Europe : 1,8 - 2 % des personnes âgées de plus de 65 ans10 à 20 nouveaux cas pour 100 000 habitants / an
�En France : plus de 150 000 personnes atteintes~ 8 000 à 10 000 nouveaux cas par an10 à 20% non diagnostiqués…
The EUROPARKINSON Collaborative Study (1997), J Neurol Neurosurg Psychiatry, 62(1):10-5.
�Maladie neurodégénérative de l’adulte la plusfréquente après la maladie d’Alzheimer
�Prévalence augmente en fonction de l’âge:
• entre 65 et 69 ans : 0,9 %
• de 85 à 89 ans : 5,1 %
���� L’augmentation de l’espérance de vie laisse prévoir un accroissement du nombre de malades…
• > 90 ans : 6,1 %
La maladie de Parkinson: épidémiologie (2)
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Ganglions de la base et structu-res associées :
Caudé
Globus Pallidus
Putamen
Noyau sous thalamiqueSubstance
noire
Noyau ventro-latéral du thalamus
(mésencephale)
Striatum
�Maladie liée à l’âge
�Affectioncérébralecaractériséepar une mortlente etprogressivedes neuronesde la parscompacta dela substancenoire
La maladie de Parkinson: définition
1. La maladie de Parkinson : symptômes cliniques et éléments de diagnostic
SYMPTÔMES CARDINAUX
• Tremblement de repos
• Bradykinésie
• Rigidité
• Instabilité posturale
D’après Sir Richard Glower (1886)
La maladie de Parkinson Symptomatologie motrice (1)
& Paul Richer (1880)
• MOTRICES: akinésies de fin de dose, effets ‘ON/OFF’,dyskinésies , freezing, chutes…
• PSYCHIATRIQUES: anxiété, dépression, troublescognitifs, démence, hallucinations, états confusionnels…
• PHYSIOLOGIQUES: troubles digestifs, cardio-vasculaires, vésiosphinctériens, sexuels, oculaires,ostéo-articulaires, cutanés, du sommeil…
La maladie de Parkinson Complications
La maladie de Parkinson Diagnostic
�Aucun test diagnostique de certitude du vivant du patient
�Défi: distinguer la MP d’autres maladies apparentées (DLB, PSP,FTDP-17...)
�Consensus: échelles de Hoehn & Yahr / UPDRS⇒ Evaluation des capacités mentales, du comportement, de l’humeur, des
activités quotidiennes & des fonctions motrices
�Diagnostic de MP probable si :
1) Au moins 2 des 3 symptômes moteurs majeurs sont présents
2) Les symptômes sont asymétriques au début
3) Ces symptômes ne sont pas liés à des causes secondaires(médicaments / AVC...)
4) Amélioration des symptômes sous L-DOPA
�LA LUNE DE MIEL
Diagnostic posé, traitement instauré, disparition des symptômes
�LA PHASE DES FLUCTUATIONS (= déclin)
⇒ Etat de satisfaction (du patient & du médecin) : 3 à 8 ans
Apparition des fluctuations motrices, majoration de lasymptomatologie, 1ères complications
⇒ ↑ des doses médicamenteuses / ↓ des bénéfices thérapeutiques
�LA PHASE DE PERTE D’EFFICACITE DE LA L-DOPAAccentuation des symptômes et complications, perted’autonomie& perte de l’efficacité des traitements
⇒ Décès du patient
La maladie de Parkinson Evolution
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2. Caractéristiques neuropathologiques de la maladie de Parkinson (MP)
Coupe axiale passant par le mésencéphale
Cerveau d’un sujet témoin Cerveau d’un patient parkinsonien
���� Dépigmentation de la région cérébrale au niveau de la SN.
La maladie de Parkinson Aspects neuropathologiques (1)
La maladie de Parkinson Aspects neuropathologiques (2)
Photos: C-A. Maurage
Spillantini et al. (1998)
Brochard et al. (2009).
⇒⇒⇒⇒ Diagnostic neuropathologique requis
pour confirmer le diagnostic clinique
3. Prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (1)
La synapse dopaminergique :MALADIE DE PARKINSON
- ↓ neurones DA
- ↓ [DA] dans le striatum
���� Symptômes moteurs
Restaurer les taux de DA striatale
??
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La maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (2)
���� Précurseurs de la Dopamine, inhibiteurs de la dégradation, agonistes…
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (1)
���� Pour bloquer une des structures du circuit cérébral dontl’hyperactivité est responsable de la symptomatologie
Thermocoagulation : lésion de la structure (unilatéral)
Neurostimulation : stimulation chronique ou « à la carte »
- Différentes cibles neuroanatomiques en fonction des symptômes
- Différentes techniques :
���� Traitements neurochirurgicaux
3- Anesthésie
4- Rasage, trépanation…
2- Positionnement du cadre stéréotaxique
1- Localisation précise de la cibleanatomique (IRM, ventriculo-
graphie, angiographie)
• Stimulation cérébrale profonde
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (2)
6- Lente insertion d’une micro-électrode d’enregistrement vers lacible anatomique
5- Anesthésie locale (→ coopération
du patient pendant la chirurgie)
7- Vérification fonctionnelle (neurologue)8- Mise en place de l’électrode
définitive
9- Fixation sur l’os et externalisation du cablage
10- Implantation du boîtier de stimulation sous AG
10- Programmation électronique du stimulateur après récupération de la neurochirurgie
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La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (6)
Medtronic®
- Programmation initiale : 2-4 semaines post-chirurgie
- Ajustements fréquents les 3 premiers mois
- Remplacement des neurostimulateurs tous les 3 à 5 ans
���� Suivi des patients
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (7)
- Tout patient parkinsonien :
���� En bon état général
���� Qui a déjà suivi une thérapie L-DOPA
���� Qui commence à développer des complicationsmotrices
↓ doses médicamenteuses
� Meilleure réponse motrice
au cours de la journée
� Pas de fluctuations, ni de
dyskinésies, ni de
mouvements involontaires
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (8)
���� Qui est candidat ?
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (9)
���� Greffes de neurones dans la SN
Neurones mésencéphaliques humains (fœtus de 6-9semaines): structure riche en neurones DA mais pbs éthiques(alternative : cellules souches cérébrales ?)
D’après P. Hantraye (Caen)
Implantation stéréotaxique
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (10)
���� Localisation de la cible neuro-anatomique (IRM)
���� Injection intracérébrale (stéréotaxie)
La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (11)
→Restauration des taux de DA dans les ganglions de la base
���� Greffes de neurones dans la SN: résultats
D’après P. Hantraye (Caen)
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La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (12)
Nat. Med (2008) 14(5): 501-503.
���� Greffes de neurones dans la SN: suivi à 15 ans
���� NE GUERIT PAS LES PATIENTS !
4. Etiologie de la maladie de Parkinson
La maladie de ParkinsonEtiologie (1)
Locus Gène Transmission Age moyen de début
PARK1
PARK2
PARK3
PARK4
PARK5
PARK6
PARK7
PARK8
PARK9
PARK10
PARK11
Corps de Lewy
+
- (sf pr 1 cas)
+
+
ND
ND
ND
+
ND
4q21-22
6q25-27
2p13
4p15
4p14
1p35-36
1p36
12p11.2-q13.1
1p36
1p32
2q36-q37
Xq21-q25
SNCA
Parkine
UCH-L1
PINK1
DJ-1
LRRK2
AD
AR
AD
AD
AD
AR
AR
AD
AR
∼∼∼∼ 45 (20-85)
∼∼∼∼ 30 (7-72)
∼∼∼∼ 59 (37-89)
∼∼∼∼ 33
∼∼∼∼ 50
∼∼∼∼ 40 (30-68)
∼∼∼∼ 33 (27-40)
∼∼∼∼ 51
JuvénileATP13A2
SNCA
GIGYF2
PARK12
PARK13
AD
2p12 sporadiqueHTRA2
∼∼∼∼ 65.8
variable
���� Formes familiales : 7 à 15%
- PARK 14: GBA- PARK 15: FXBO7- Nurr 1- Sca2- Tau- FMR1- …
���� Plus de 85% des cas sont sporadiques
La maladie de ParkinsonEtiologie (2)
���� Rôle de l’environnement
MPTP
méthyl-4-phényl-1’,2’,3’,6’-
tétrahydro-pyridine
MPTP
Paraquat
CH3N+ MPP+
� Données épidémiologiques
Ann. Neurol. (2006) 60:197-203.
Etude de cohorte (143 325 individus)
Risque relatif
Pesticides ����augmentation
de 70% du risque de MP
Ann. Neurol. (2009) 66:494-504.
Etude cas-contrôle (784 individus, dont 224 patients parkinsoniens)
���� Association entre MP et exposition professionnelle aux pesticidesOR (95% CI) = 1,8 (1,1-3,1)
Roténone
La maladie de ParkinsonRôle des pesticides (1)
La maladie de ParkinsonRôle des pesticides (2)
Insecticide végétal naturel extrait des racines deplantes de la famille des légumineuses originairesd’Amérique centrale et d’Afrique (espèces Derris elliptica,Lonchocarpus nicou ou Tephrosia vogelii …)
Plants et racines de Derris en Amazonie.
� La roténone
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� Toxicité ? Modèle de syndrome parkinsonien par exposition au pesticide Roténone (R)
Betarbet et al., Nat. Neurosci. 2000, 3(12):1301-6.
La maladie de ParkinsonRôle des pesticides (3)
La maladie de ParkinsonRôle des pesticides (4)
La maladie de ParkinsonEtiologie
���� Facteurs inversement corrélés
- TABAC
- CAFE
���� Rôle de la nicotine (récepteurs nicotiniques) dans la MP ?
MALADIE MUTIFACTORIELLE
Age
Interactionsgènes - environnement
La maladie de ParkinsonEtiologie
Gènes
Environnement
Facteurs de risque
5. Recherches en cours et perspectives thérapeutiques
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Asymptomatique Préclinique
Symptômes modérés
Maladie déclarée
Symptômes modérés
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
Traitement
↓ 50% neurones DA (SNpc)
C.A. Maurage
Bernheimer et al. (1973); Riederer & Wuketich (1976)
1. Améliorer le diagnostic ���� plus précoce ?
2. Améliorer la prise en charge thérapeutique ���� neuroprotection ?
3. Améliorer nos connaissances de la physiopathologie et de l’évolution de la maladie
Stratégies de recherche
Traitement
CAUSES : multifactoriellesCAUSES : multifactorielles
Symptômes discrets
Asymptomatique Préclinique Déclarée
���� Facteurs environnementaux
���� Facteurs génétiques
Photos: C.A. Maurage
- Hyposmie- Dépression- Sommeil- Constipation- Anomalies électrophysiologiques- …
Symptômes moteurs
50% de pertes DA dans la SNpc
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
Chartier-Harlin et al, Lancet (2004); Ross et al, Ann Neurol. (2008); Ibanez et al, Arch Neurol. (2009); Mutez et
al. (2011)
Famille P59 : duplication SNCA (4.9 Mb, ~ 33-34 gènes)
1 sujet asymptomatique : III-4
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
- Chartier-Harlin et al, Lancet (2004)
- Ross et al, Ann Neurol. (2008)
- Ibanez et al, Arch Neurol. (2009)
Temps (sec)
-100
-50
0
50
100
150
200
-0.25 0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5
ß-synchronisation59.0459.03
Delval et al., Neurology (2006)
���� Alterations chez les sujets pré-symptomatiques →
diagnostic plus précoce
59.04 (duplication)
3.70/2.3 3.8/3.0 3.6/1.35
Global Striatum Caudé Putamen
Sujet Sain (59.03)
3.17/3.06 3.71/3.51 3.28/3.14
Global Striatum Caudé Putamen
DAT Scan® ( 123I) FP-CIT
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
Patient
Analyses sur micropuces à ADN
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
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���� Dérégulation de réseaux moléculaires
impliqués dans les cerveaux MP
Calcium signalling
IL6 signalling
Toll-Like receptor signalling
Neuregulin signalling
IL 4 signalling
IL10 signalling
TGF- ββββ signalling
0.005Axonal guidance signalling
Voie canonique P(Fisher exact test)
Parkinson’s disease signalling
Leukocyte extravasation signalling
0.006
0.007
0.009
0.018
0.018
0.026
0.032
0.032
0.036
Sujet asymptomatique
Mutez et al, Neurobiol. Ageing (2010)
Sujets G2019S
Contrôles
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
Asymptomatique Préclinique Maladie déclarée
Environnement
ARN
Maladie
Protéine Marqueur biologique
Marqueur clinique
1
2
3…..
1ers symptômes moteurs
Symptômes non moteursPas de symptôms
La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce
PatientPBMC
Asymptomatique Prémotrice Déclarée
Microcebus murinus
D. melanogaster
M. musculus C. elegans
Cellules nerveuses
Danio rerio
R. norvegicus
??
J.W.S. Van der Wereld