Modelos predictivos en Artritis Reumatoide. JCS

Modelos Predictivos en Artritis Reumatoide

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD., Esp.Asistente de Investigación

Centro de Estudio de Enfermedades AutoinmunesUniversidad del Rosario

AntecedentesAntecedentes• anti-CCP vs. FR: De la inmunogenética al

desenlace en Artritis Reumatoide• Curso altamente variable e impredecible de AR• Diagnóstico temprano y preciso• Marcadores con mejor desempeño diagnóstico• Estadios tempranos de la enfermedad• Predicción inmunológica en desarrollo y/o

desenlace en AR

PredicciónPredicciónPapel Fisiopatológico?Utilidad diagnósticaOrientación terapéutica

PredicciónPredicciónPapel Fisiopatológico?Utilidad diagnósticaOrientación terapéutica

• Comportamiento de la Enfermedad

Peor Pronóstico

Mayor daño articular

Medio Ambiente

Inmuno- genética

FRanti-CCP

Modelos PronósticosModelos Pronósticos• Predicción: estimar la probabilidad (riesgo) de

condiciones futuras• Utilización de múltiples variables para predecir, tan

preciso como sea posible, el riesgo de presentar un desenlace

• Causalidad• Aparición y curso (desenlace) de una enfermedad• Determinar la probabilidad del desenlace especificado

con diferentes combinaciones de predictores en una población bien definida

• Fases: Desarrollo-Validación-Impacto

ImportanciaImportancia• EAI son predecibles• Ventana de

oportunidad• Iniciativa T2T• Estrategia P4

Anaya JM., Autoimmun Rev (2012) .

Alteraciones Inmunológicas

Factores genéticos y epigenéticos

Artritis No Diferenciada

Remisión Espontánea

Cuadro Persistente Artritis Reumatoide- Daño articular temprano- DMARDs?- Identificación/Identificación/PredicciónPredicción

ANDPDiagnóstico Diferencial

Fenotipo definido(ACR 1987)

Control/RemisiónSecuelasMuerte

Tabaquismo, infecciones,

Otros.

Perfil Hormonal favorable

// //

Artritis Artritis PersistentePersistente

ARARRemisiónRemisión

Persistente/severaPersistente/severa

Sinovitis Sinovitis TempranaTemprana

Predicción

InmunológicaInmunológica

Autoanticuerpos• FR

• Anti-CCP

GenéticaGenética

• Presencia genes de susceptibilidad (alelos de riesgo)

• Ausencia alelos protectores

Artritis No Diferenciada

» Aparición de la enfermedad.

Fenotipo definido(ACR 1987)

Desenlaces

Manifestaciones clínicas:» Severidad/actividad» Remisión» AR Erosiva» MEA (ECV)

Respuesta DMARDs

Mortalidad// //

Predicción Genética

Predicción genética en ARPredicción genética en AR

Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev 11 (2012) 259-266.Delgado-Vega A & Anaya JM., Autoimmun Rev 6 (2007) 402-408.

• Concordancia gemelos monocigotos (12-15)/dicigotos (3.2)• Contribución de factores genéticos en patogénesis de AR

(60%)• Principal: HLA (40%)• Otros genes de susceptibilidad independientes del CMH,

difíciles de identificar, debido a su extensa heterogeneidad genética

• Importancia de estudios inmunogenéticos según población estudiada

• HLA-DRB1*0404 en LA• Riesgo desarrollar AR por alelos EC alta (OR = 3.5)

Predicción genética en ARPredicción genética en AR

McInnes IB & Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-19.

• Activación de células T• PTPN22, AFF3, CD28, CD40, CTLA4,

IL2RA, IL2, IL21, PRKCQ, STAT4, TAGAP

• NF-kB• REL, TNFAIP3, TRAF1

• Otras vías• BLK, CCL21, FCGR2A, PADI4,

PRDM1, TNF RSF14

• HLA-DR4 y AR: Formas severas• Alelos HLA-DRB1, 5AA, Hipótesis del EC,

desarrollo AR: Severa, Seropositiva, Erosiva EAM

• Alelos HLA-DRB1, EC (+) Asociados exclusivamente con AR/anti-CCP (+)

• Producción de anti-CCP (HLA-DR4)• EC Probablemente Factor de Riesgo más

importante producción de anti-CCP en AR

Alelos de SusceptibilidadAlelos de Susceptibilidad

de Vries, et al. J Autoimmun, 25 (2005) 21-25.

Susceptibilidad y ECSusceptibilidad y EC• Lugar esencial para

unión peptídica• Alta afinidad por Q• Predice unión de

los mismos péptidos

• Péptidos inductores?

• Rta. AI = AR


• Ausencia de alelos considerados protectores

• Alelos HLA-DRB1 DERAA, protección AR severa

• HLA-DRB1*03 Asociado exclusivamente con

AR/anti-CCP (-)

Alelos de protecciónAlelos de protección


Protección y DERAAProtección y DERAA• Igual ubicación EC• Q/R K/R R AA• D E R AA• Reconocido como

péptido por Treg• Protección AR (8-16%)

• Independiente EC/anti-CCP

• HLA-DQ


Predicción Inmunológica

Predicción Inmunológica en ARPredicción Inmunológica en AR• Los auto-Ac no siempre son responsables de las

manifestaciones clínicas observadas y no todos poseen un papel patogénico demostrado.

• Algunos pueden ser utilizados como predictores tempranos en la aparición de la enfermedad y/o de manifestaciones clínicas específicas.

• Factor Reumatoide y anti-CCP.• El poder de predicción de un auto-Ac se puede calcular a

partir de la S y E para detectar individuos que eventualmente desarrollarán la enfermedad.

• Prevalencia en la población de origen.Ortega-Hernández, et al., Med 16 (1): 56-73, 2008.

• Evaluar prevalencia y valor predictivo de anti-CCP en individuos que posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier isotipo de FR

• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes• Maternity Cohort or Northern Sweden• anti-CCP detectados en 34% de individuos que posteriormente desarrollaron

AR (4.5 m – 9 a)• Frecuencia incrementada cerca al momento de inicio clínico• Tiempos de aparición de marcadores diferente, proceso patogénico distinto

• Presencia de anti-CCP basales estuvieron fuertemente asociados con prevalencia de erosiones (OR = 2,53 IC 95% 1.48-4.3) y desarrollo de las mismas en un periodo de 5 años (OR = 10,2 IC 95% 6.2-16.9)

• Mayor que FR (OR = 1,63)• A pesar de su asociación con la presencia, el desarrollo y la extensión de las

erosiones, la sola presencia de anti-CCP no era una medida suficientemente válida para la toma de decisiones clínicas

Predicción en EAIsPredicción en EAIs

Ortega-Hernández, et al., 2008.

Modelos Predictivos en Artritis Reumatoide

• Leiden Early Arthritis Clinic (EAC) Cohort (n = 1,900)• Cohorte Holandesa• Completaron seguimiento 1 año (n = 1,700) - AND (n = 570)• Modelo predictivo: AND -----> AR (n = 177), ACR 1987• 9 variables clínicas y serológicas• Puntaje 0-14, desarrollo de AR (%)• Predicción de aquellos pacientes con AND, que desarrollarán AR• Decisiones individualizadas inicio DMARDs

van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2007 Feb;56(2):433-40.

Análisis MultivariadoAnálisis Multivariado


Variable B OR 95% CI P Points

SexAgeLocalization in small joints hand/feetSy,,etric localizationLocalization in upper extremitiesLocalization in both upper and lowerMorning stiffness score on 100-mm VAS 0-25 26-50 51-90 >90Number of tender joints 0-3 4-10 >10Number of swollen joints 0-3 4-10 >10CRP level, mg/liter 0-4 5-50 >50RF positivityAnti-CCP positivity

0.80.020.60.50.81.3

-0.91.02.2

-0.61.2

-0.41.0

-0.64.60.82.1

2.11.021.81.62.13.5

-2.42.79.3

-1.83.3

-1.52.8

-1.65.02.38.1

1.3–3.61.01-1.04

1.1-3.11.0-2.81.1-4.41.7-7.5

-1.2-4.51.3-5.6

3.0-28.7

-0.9-3.31.5-7.0

-0.8-2.71.1-7.6

-0.9-3.0

2.0-12.11.2-4.2

4.2-15.8

0.0030.0110.0240.0750.04

0.001

-0.0090.006

<0.001

-0.0820.003

-0.18

0.038

-0.130.00

0.009<0.001

10.02/y

0.50.51

1.5

-112

-0.51

-0.51

-0.51.512

Prediction RulePrediction Rule


1. Edad en años (x0.02)2. Género Femenino3. Distribución articulaciones afectadas Pequeñas manos/pies Simétrica Miembros superiores Miembros superiores e inferiores4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm) 26-90 mm >90 mm5. AD 4-10 11 o más6. AI 4-10 11 o mayor7. PCR (mg/l) 5-50 51 o mayor8. FR+9. anti-CCP +

1 punto

0.5 0.511.5

12

0.51

0.51

0.51.512

• Categorización• Puntaje 0-14• A mayor puntaje, mayor

riesgo de desarrollar AR• Calculado a cada uno de los

pacientes• Criterios ACR, 1987

• Erosiones• Squeeze test• VSG• HAQ



Prediction Score No progression to RA (n = 387)

Progression to RA (n = 175)

0123456789

1011121314

1 (100)8 (100)

42 (100)58 (100)78 (93) 73 (85)63 (74)37 (49)16 (33)6 (14)5 (23)0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

0 (0)0 (0)0 (0)0 (0)6 (7)

13 (15)22 (26)38 (51)33 (67)36 (86)17 (77)8 (100)1 (100)1 (100)0 (0)



Cutoff values No progression to RA Progression to RA

Score 4.04.0-10.010.0

Score 5.05.0-9.09.0

Score 6.05.0-8.08.0

145 (99)240 (60)

2 (12)

223 (97)157 (55)

7 (16)

296 (91)76 (52)15 (16)

1 (1)159 (40)15 (88)

8 (3)131 (46)36 (84)

28 (9)69 (48)78 (84)



ImpactoImpacto• Puntaje 0-14• < 6.0 – No Tratamiento• 6.0-8.0 – Riesgo/Beneficio• Factores de riesgo genéticos

(HLA-DRB1, PTPN22, C5-TRAF1)

• Nuevos marcadores?• (n = 145, 25%)• 8.2 – DMARDs • Individualización pacientes


1. Edad en años (x0.02)2. Género Femenino3. Distribución articulaciones afectadas Pequeñas manos/pies Simétrica Miembros superiores Miembros superiores e inferiores4. Rigidez matutinal (VAS 0-100mm) 26-90 mm >90 mm5. AD 4-10 11 o más6. AI 4-10 11 o mayor7. PCR (mg/l) 5-50 51 o mayor8. FR+9. anti-CCP +

1 punto

0.5 0.511.5

12

0.51

0.51

0.51.512

• Porcentaje importante de pacientes con AND que resuelven espontáneamente (sub/sobretratamiento)

• Estimación oportunidad de la progresión a AR• Parámetros clínicos y paraclínicos• Validación en 3 cohortes: UK, Alemania y Los Países Bajos• Pacientes con AND

• Birmingham, UK (n = 99). ARMT Sinovitis en al menos 1 articulación, duración de los síntomas ≤3 meses Seguimiento 18 meses, Criterios ACR 1987/AR

• Berlin, (n = 155) Sinovitis en al menos 2 articulaciones, duración de los síntomas 4s-12m Seguimiento 24 meses, Criterios ACR 1987/AR

• PRObable Rheumatoid Arthritis [PROMPT Trial], (n = 34)• Brazo Placebo

Características CohortesCaracterísticas Cohortes

van der Helm-van Mil, et al., Arthritis Rheum. 2008 Aug;58(8):2241-2247.

Patient’s Prediction ScorePatient’s Prediction Score• 9 variables clínicas y

paraclínicas• Severidad rigidez matinal

(100-mm VAS)• Duración rigidez matinal

(minutos)• Predictor no tan bueno como

el anterior• Puntaje 0-14• Puntaje 0-13• anti-CCP, mejor predictor

1. Edad en años (x0.02)2. Género Femenino3. Distribución articulaciones afectadas Pequeñas manos/pies Simétrica Miembros superiores Miembros superiores e inferiores4. Rigidez matutinal (minutos) 30-59 60 mm5. AD 4-10 11 o más6. AI 4-10 11 o mayor7. PCR (mg/l) 5-50 51 o mayor8. FR+9. anti-CCP +

1 punto

0.5 0.511.5

0.51

0.51

0.51

0.51.512


ResultadosResultados






• Cohorte Belga (n = 1,003), seguimiento a 1 año• Evaluar valor HLA-DRB1 (EC), FR y anti-CCP en diferentes modelos evaluando

probabilidad de AR• Valor adicional de EC y FR, teniendo disponibilidad para anti-CCP?• Combinacion óptima• AR definitiva (n = 153), ACR 1987 (n = 144)• No AR (n = 629)

Características PoblaciónCaracterísticas Población

Cruyssen, et al., Ann Rheum Dis 2007;66:364-369.

Characteristic RA(n = 153)

Non-RA(n = 629)

Age, mean 58 51

Female sex 66 66

Duration of symptoms (months) 19.3 15.9

anti-pepA+ 78/141 (55.3) 13/620 (2.1)

RF+, median (IQR) 50 (0-1600) -

SEat least one copytwo copies

90/141 (63.8)32/141 (21.1)

264/620 (42.6)30/620 (5.1)

EC y FREC y FR

Cruyssen, et al., Ann Rheum Dis 2007;66:364-369.

Syversen SW et al., Ann Rheum Dis 2008;67,212-217.

• Cohorte (n = 238), 125 con Rx de manos inicio/seguimiento incluidos• Evaluación de factores paraclínicos predictivos combinados• Progresión radiográfica a 10 años (SHS)• PCR, VSG, FR IgA/IgM, anti-CCP• anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de

progresión radiográfica -----> Algoritmo• anti-CCP como predictor independiente más fuerte de progresión Rx• Identificación pacientes con peor pronóstico, tratamiento agresivo

Baseline characteristics of the cohort and separate values for patients with and without radiographic

progression at 10 years

* Significant (p<0,05) difference between patients with and without radiographic progression€ n=163

All patients (n=238)

Patients with X-ray

available (n=125)

Progressors 10 years (n=74)

Non-progressors

10 years (n=51)

Female (%) 73,5 75,2 82,4* 64,7Mean (SD) disease duration, years 2,3 (1,2) 2,2 (1,2) 2,2 (1,2) 2,1 81,1)Mean (SD) age, years 51,9 (13) 50,7 (12,7) 50,9 (12,5) 50,4 (13,2)Anti-CCP + (%) 60,5 59,2 74,7* 35,3IgA RF + (%) 37,8 34,5 45,9* 17,6IgM Rf + (%) 47,9 44 59,5* 21,6

Median (IQR) CRP, mg/L 5,3 (1,7-13,8) 4,9 (1,7-13,8) 6,1* (2,9-15,5)2,9 (1,35-

8,1)Median (IQR) ESR, mm/h 20,5 (10-36) 20 (10-36) 25,5* (16-44,5) 13 (7-26)Median (IQR) Anti-CCP, U/Ml 58,9 (4-247,2) 46,6 (4-247,2) 109,6 (25,3-251) 6,1 (1,8-78)Mean (SD) HAQ Score 0,9 (0,6) 0,9 (0,6) 0,9 (0,6) 0,8 (0,6)Erosive disease (%) 55,20 € 54,4 71,6* 29,4

mean SD progression rate at baseline (SHS units/year) 2,9 (4,6)€ 3,1 (5) 4,7* (5,7) 0,9 (2,3)DMARD use (%) 52,1 52,8 55,4 49



Regression model Regression model adjusted forbaseline x-ray score

Regression model with anti-CCPas a continous variable

B OR (95% CI) B OR (95% CI) B OR (95% CI)

anti-CCP+ 1,38 4 (1,6-10) 1,15 (1,17-8,38)

Female gender 1,2 3,32 (1,34-7,57) 1,15 (1,06-9,36) 1,21 3,36 (1,20-9,4)

ESR > 20 mm/h 1,16 3,18 (1,19-7,57) 1,34 (1,25-7,76) 1,14 3,13 (1,31-7,47)

IgM RF+ 1,12 3,07 (1,18-7,94) 1 (1,01-7,33) 1,29 3,64 (1,44-9,18)

Baseline progression rate (HS/year) 0,22 (1,04-1,48)

anti-CCP (U/mL) 0,01 1,008 (1,003-1,012)

Accuracy 73,6 76,5 77,6

Sensitivity 89,2 81,1 86,5

Specificity 51 76,5 64,7

Análisis MultivariadoAnálisis Multivariado

anti-CCP y cambio en SHSanti-CCP y cambio en SHS


Algoritmo de 4 variablesAlgoritmo de 4 variables


Perspectivas

PerspectivasPerspectivas• Epigenética• Nuevos marcadores inmunológicos• Metabolómica• Técnicas múltiples• Nuevas herramientas para predicción• Imágenes diagnósticas• Patología sinovial• Prevención?

Tobón GJ, et al. Autoimmun Rev 11 (2012) 259-266.Raza K, et al. Best Practice & Res Clin Rheum 23 (2009) 25-36.

Consideraciones ÉticasConsideraciones Éticas• ¿Se deben tratar todos los individuos que presenten

positividad inmunológica?• ¿Cómo individualizar los casos que deben recibir un

tratamiento?• ¿Cuándo comenzar el tratamiento?• ¿Cómo manejar la información sobre la posibilidad

eventual de que un individuo sano presente en el futuro una EAI?

Ortega-Hernández, et al., Med 16 (1): 56-73, 2008.

ConclusionesConclusiones• Predicción en EAI: genética e inmunológica.• Necesidad de predecir desenlaces en AND para definir

inicio temprano de DMARDs.• Sobre/subtratamiento.• Predicción aparición y desenlaces en AR.• 3 modelos predictivos en AR, Solo 1 validado.• Parámetros clínicos y serológicos de rutina.• 25% de pacientes con predicción inadecuada.• Modelo predictivo ideal en AR?

Gracias

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