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Constanza Salazar Valdebenito
Alfons Segarra Medrano
J. Bruno Montoro Ronsano
NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR MEDICAMENTOS
SERVICIO DE NEFROLOGIA HUVHSERVICIO DE FARMACIA HUVH
Febrero 2014
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Temas a tratar:
Definición de IRA
Mecanismos celulares de nefrotoxicidad farmacológica y síndromes clínicos en la IRA
Fármacos nefrotóxicos
Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica
Presentación de un caso clínico
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Hospital Universitari Vall d’Hebron
Introducción
La nefrotoxicidad farmacológica es una causa frecuente de insuficiencia renal aguda (IRA), que produce una morbi-mortalidad importante a nivel global.
Según publicaciones los fármacos provocan aproximadamente el 20% de los episodios de IRA tanto intra como extrahospitalarios. En las personas de edad avanzada esta incidencia puede alcanzar el 66%. Am Fam Physician.
2008;78:743-750.
En la mayoría de los casos, la RAM suele ser dosis dependiente, previsible y evitable.
El riñón es un órgano particularmente sensible a la acción de determinados tóxicos debido a que recibe la mayor irrigación por gramo de tejido, y porque además es la principal vía de eliminación de muchos fármacos y sus metabolitos
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Definición de IRA
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Definición IRA:
Síndrome clínico caracterizado por un rápido deterioro de la FR ↓ FG Generalmente reversible Retención de productos nitrogenados: Urea y Creatinina Puede producirse en el contexto de función renal normal o sobre una IRC
Acute renal failure.Lancet 365: 417–430, 2005 Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R
Causas de IRA Multifactorial
Incremento en la edad de la población Múltiples comorbilidades y factores de riesgo individuales Exposición a nefrotóxicos
Guías AKIN (Acute Kidney Injury Network):
Reducción súbita de la función renal, dentro de un periodo de 48 horas, definido por el incremento absoluto de la creatinina sérica (Crs) ≥ a 0,5 mg/dl.
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La IRA es un síndrome multifactorial:
Intervienen factores: Glomerulares, Vasculares y Tubulares
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IRA
Efectos glomerulares
Efectos Vasculares
Efectos Tubulares
↓ Kf
BackleakObstrucción
↓ FSR
Necrosis
↓ΔP hidrostatica
↓ FG
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Mecanismos celulares de nefrotoxicidad
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Alteración permeabilidad Alteración mec. de transporte (+) enzimas (Fosfolipasas A, C y D)
- Cambios de iones en el citosol- Activación celular
Procesos Mitocondriales
Procesos lisosomales
Isquemia
Daño y muerte celular
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Mecanismos celulares de nefrotoxicidad directa
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La capacidad NFT de un fármaco dependerá:
La dosis del fármaco y parámetros FCC Determinaran la concentración en el riñón
La susceptibilidad de las células renales Diana para la acción del fármaco
Biotransformación renal: El riñón es el órgano que recibe la mayor irrigación por gramo de tejido y es la principal vía de eliminación de estos.
Segmentos de la nefrona expuestos a los efectos de los fármacos y/o sus metabolitos:
Fármacos que se secretan en túbulo proximal a través del sistema transportador de cationes orgánicos.
Otros se absorben activamente Captación + Acumulación en células renales Exposición celular a concentraciones elevadas de tóxicos
Capacidad para concentrar la orina: ↑ concentracion del farmaco en la luz tubular de la nefrona, que en la sangre.
Procesos concomitantes que aumenten la susceptibilidad celular Isquemia
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La capacidad NFT de un fármaco dependerá:
Factores de riesgo individuales:
Edad avanzada (> 60 años) Insuficiencia renal basal (FG < 60ml/min/1.73m²) Deshidratación Hipovolemia Diabetes Enfermedad cardiovascular Sepsis Exposición a más de un fármaco nefrotóxico
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Síndromes clínicos:
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Alteraciones tubulares
NECROSIS TUBULAR AGUDA
Es el efecto tóxico directo del fármaco sobre el epitelio tubular renal (Tubulo proximal) IRA
Mecanismos:
* Alteración en la función mitocondrial
* Interferencia en el transporte tubular
* Alteración de la permeabilidad de la mb
* Formación de radicales libres.
Dosis dependiente Reversible (alteracion transporte
Na+/K+, concentracion de solutos en orina)
Clínica: ↓FG y Anasarca (IRA)
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Aminoglucósidos, Anfotericina B, Antirretrovirales (adefovir, cidofovir y tenofovir), Cisplatino, Contrastes,
Foscarnet y Acido zoledrónico
NEFRITIS TUBULO-INTERSTICIAL
Es el efecto tóxico directo del fármaco en el intersticio renal Edema, fibrosis y daño tubular o atrofia
Mecanismos: Caracter inmunologico :
Farmaco (hapteno) – componentes de la mb respuesta inflamatoria
Clinicamente:
Aguda: Rx de hipersensibilidad severa (fiebre,
erupcion cutanea, eosinofilia)
Cronica: Fibrosis intersticial Perdida de
concentracion orina (poliruria, polidipsia) Sdme Fanconi
CiclosporinaLitio
AINES
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Enfermedad glomerulo- tubular
ENFERMEDAD GLOMERULAR
Es el efecto tóxico directo del fármaco sobre los glomerulos
Disminución del filtrado glomerular
+
Producción sindrome nefrótico (Proteinuria)
Mecanismos: Glomerunefritis Múltiples causas Sdme. Nefrótico ECM o GSFS Glomerulonefritis membranosa Ig-Ac Mecanismo hemodinámicos
Clínica:
Proteinuria + microhematuria + HTA
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AINES, PENICILAMINA, SALES DE ORO, IECAS, PAMIDRONATO
OBSTRUCCION INTRATUBULAR
Mecanismos: Baja solubilidad del fármaco en la orina Dosis altas Hidratación insuficiente
Clínicamente:
Obstrucción intratubular por precipitación
MetotrexatoAciclovir
SulfonamidasIndinavir
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Enfermedad vascular
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VASCULITIS / GLOMERULONEFRITIS
Inflamación de la pared de los vasos, capilares o glomerulos.
Clínica:
Glomerulonefritis rapidamente progresiva con hematuria, proteinuria, cilindros de eritrocitos e IRA.
Arterioesclerosis hialina
Acumulación de proteínas plasmaticas en el subendotelio de las arteriolas renales.
Clínica: asociada al envejecimiento, la hipertensión, diabetes y tabaquismo
ALTERACIONES HEMODINAMICAS
Fármacos que inducen vasocontriccion arteriola aferente AINES
Fármacos que inducen vasoconstriccion arteriola eferente IECAS
CiclosporinaTacrolimus
Hipoperfusión renal
Conservacion FG
Renina Angiotensina II
↑ Tono eferente
Prostaglandinas
↓ Tono eferente
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Mecanismos de toxicidad renal
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Vena renal
Prerenal Agentes anti-HTA
Diuréticos
Arteria renal Peq. Vasos*VC renal (IECA, ARA-II,
AINE, Tacrolimus, Ciclosporina, Cocaína
Radiocontraste
Enf. GlomerularGMN RP
D Penicilamina, HIdralazinaPropiltiuracilo, Solventes orgánicos
Necrosis tubular agudaAnfotericina, AMG,Foscarnet
Tenofovir, CiclofovirCisplatino, Ifosfamida
Acataminoafen, Metales pesadosHierbas medicinales
RadiocontrastePentamidina, Herbicidas, Ig ev
Nefritis intersticial agudaATB, Tiazidas
Alopurinol, MesalazinaCimetidina, Omeprazol
AINE
Obstrucción IntratubularCristalesAciclovirIndinavir
EtilenglicolMetotrexateTriamtereno
Sulfonamidas
Obstrucción postrenalNecrosis papilar (AINE)
Retención de orina (anticolinérgicos, antidepresivos,etc)
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Medicamentos y Nefrotoxicidad
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Aminoglucósidos
Los AMG son retenidos en las células que revisten el túbulo proximal después de ocurrida la FG.
Se unen a la membrana apical alterando la permeabilidad de la membrana LIberación de las enzimas lisosomales Necrosis celular.
Clinicamente:
IRA no oligurica (menor capacidad de concentración de la orina tras el daño tubular). Proteinuria, ↓FG, ↑ Cr plasmatica,
Se produce 5-7 días de iniciado el tratamiento Reversible
Se correlaciona con: la duración del tratamiento, frecuencia de administración, niveles pl.
Gentamicina es el más nefrotóxico y Estreptomicina el que menos
Potenciada por otros NFT
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AINESDaño por isquemia:
Inhiben la síntesis de prostaglandinas fundamentales para mantener la hemodinámica renal Aumenta la vulnerabilidad isquémica mediada por vasoconstrictores endógenos IRA
Nefritis intersticial:
Reacción de hipersensibilidad: Infiltrado inflamatorio peritubular Síndrome nefrótico Proteinuria Necrosis papilar Hematuria, cólico renoureteral (expulsión de la papila necrosada), IRA
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Los EA pueden producirse después de la primera dosis o tras años de consumo
Todos los AINES pueden producir IRA incluido los inh. COX-2
La IRA por AINES en un riñón sano, se suele recuperar luego de suspender el fármaco.
La exposición crónica lesión renal severa de mal pronostico (fibrosis intersticial, atrofia tubular, formación de granulomas)
Profilaxis Nefropatía por AINES:
Se debe evitar su uso en pacientes con FG < 60 ml/min/1.73m2 y usar con precaución en FG comprendidos entre 60-80
Si se produce IRA se deberá suspender el fármacos e iniciar resucitación con fluidos
Evitar el uso concomitante con fármacos que actúen afectando la perfusión renal como: Diuréticos, IECAS y Ara-II.
Evitar uso prolongado
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Antineoplásicos
Tanto los citostáticos como los agentes antitumorales biológicos pueden producir nefrotoxicidad por diferentes mecanismos.
El riñón es una de las principales vías de eliminación de estos fármacos
Los productos de eliminación son altamente reactivos o poco solubles
Los glomérulos y túbulos distales son los mas afectados Necrosis tubular
Puede presentarse con un curso asintomático y progresar ↑ Cr plasmática, proteinuria, hipomagnesemia e IRA anurica
Cisplatino es uno de los más nefrotóxicos. Un 20% de los pacientes que reciben dosis altas desarrollan IRA. Detectable después de la primera dosis.
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Profilaxis toxicidad:
Ajuste de dosis en función eFG Correcta hidratación
BevacizumabCisplatino
CarboplatinoCetuximab
CiclofosfamidaIfosfamida
Metotrexato
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Anticalcineurínicos La nefrotoxicidad es un EA secundario limitante en los protocolos de inmunosupresión que
incluyen ciclosporina o tacrolimus (CsA >> FK)
Nefrotoxicidad incluso en pautas que mantienen los niveles pl. dentro de rangos terapéuticos.
Mecanismos No inmunológicos Vasoconstricción de la arteriola aferenteDesequilibrio en la producción de sustancias vasoconstrictoras (endotelina) y deficiencias en la producción de óxido nítrico + SRAA, desequilibrio producción PG, hipersecreción endotelina-1 ↓ FG e isquemia tubular
Mecanismos Inmunológicos: sobreexpresión de osteopontina Quimio-atrayente de macrófagos Fibrosis tubulointersticial.
Toxicidad aguda: resultado de la vasoconstricción arteriolar (↓FG). Revierte tras suspender el fármaco.
Toxicidad crónica: asociada a IRA y alteración de la función tubular. Clínicamente cursa con alteraciones metabólicas (tubulares): Hiperkalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, acidosis metabólica.
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Profilaxis La mayoría de pacientes trasplantados reciben tacrolimus antes que ciclosporina
El uso de agentes que ayuden a prevenir la toxicidad cronica no es claro (Antagonistas del calcio)Evitar el uso concomitantes con inhibidores enzimaticos.
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AntiviralesFármaco Metabolismo Mecanismo toxicidad
CIDOFOVIR85% eliminación renal mediante transportador
Dosis altas acumulación túbulo proximal Nefrotoxicidad
FOSCARNET Eliminación exclusivamente renal mediante transportadores
Deposito de cristales en la luz de los capilares glomerulares IRA
ACICLOVIR Eliminación renal 91% mediante FG y secreción tubular
Rápido aclaramiento altas concentraciones en lumen tubular precipitación cristales intratubulares (obstrucción)
GANCICLOVIRVALACICLOVIR 90% eliminación renal
Precipitación intratubular del fármaco
TENOFOVIR (ITIAN)
Alta eliminación renal IRA y Enfermedad tubular
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PROFILAXIS Hidratación endovenosa Por su alta eliminación renal Ajuste posológico en det. situaciones clínicas Administración conjunta probenecid / cidofovir
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Radiocontrastes Iodados
La nefropatía por contrastes, se ha convertido en una condición clínica frecuente a nivel intrahospitalario, con una significativa morbimortalidad
La prevalencia en pacientes con ERC en diversos estadios, diabetes mellitus o en quienes el protocolo estándar de hidratación no fue administrado oscila alrededor de 12% - 26%. En los pacientes sin factores de riesgo se ha reportado una prevalencia de 3.3%
Los radiocontrastes se clasifican en:
Ionicos o hiperosmolares: meglumine (diatrizoato, gadopentate, iodipamide, y el iothalamato), diatrizoato y el iothalamato sódico ↑Nefrotoxicidad
No ionicos o Hiposmolares: gadoteridol, iohexol, ioversol, metrizamide y el iopamidol ↓Nefrotoxicidad
Isosmolares: iodixanol ↓tasa de nefrotoxicidad (RECOVE trial J Am Coll Cardiol.2006)
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Se define como el aumento absoluto de la Cr sérica > 0.5 mg/dl o relativo del 25% con respecto a su nivel basal, a las 12-48 horas postexposición al contraste, sin otra causa que lo justifique.
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Mecanismos de nefrotoxicidad:
Efecto osmótico: ↑ severo osmolaridad orina ↑ excreción H2O y Na+ ↓FG
Obstrucción tubular: Precipitación de proteínas Bence-Jones (MM)
Efecto hemodinámico: Principal EA es vasoconstricción generada en relación con varios factores. Además (+) producción de radicales libres ↑ Daño Renal
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1.- Evitar hipovolemia , tratamiento con AINES manitol, metformina y furosemida 2.- Debe utilizarse contraste no iónico de baja osmoloridad3.- Tratamiento preventivo combinado con N-acetilcisteína iv ( hay evidencia de que la via oral no es efectiva) e hidratación con ( Nivel de evidencia 1 B):
1.- Si la sobrecarga salina y de volumen no implica riesgo: Solución de suero fisiologico a razón de 1,5 ml/Kg/h desde 12 h antes de la prueba hasta 12 horas tras la prueba.N acetil-cisteina 600 mg iv c/ 12 h desde 24 h antes hasta 24 h despues de la prueba.
2.- La expansión de volumen e hidratación descrita en el apartado anterior implica riesgo: N-acetil cisteina 150 mg/Kg disueltos en 500 ml de SF administrados en 30 minutos, inmediatamente antes de la prueba, seguidos de 50 mg/Kg en 500 ml SF durante las 4 h siguientes a la prueba ( No se dispone de grado de evidencia) 3.- En enfermos en los que no es posible ninguna sobrecarga de volumen: N-acetil-cisteina 150 mg/Kg en 100 ml de SF inmediatamente antes de la prueba, seguidos de una perfusión continua de 150 mg/Kg en 100 ml de SF durante las 6 h posteriores a la prueba. ( No se dispone de grado de evidencia).
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Vancomicina e IECAS
Vancomicina
Mec. de nefrotoxicidad no conocido relacionado con la alteración que produce en el transporte de cationes orgánicos a través de la mb basolateral Mitocondrias.
Nefrotoxicidad en monoterapia 5% y asociada a otros NFT (AMG) 35%. Es más frecuente con dosis altas y terapias prolongadas
Clínicamente: ↑ Cr sérica y BUN, albuminuria y nefritis intersticial aguda.
IECAS
(-) efecto de la angiotensina II Vasodilatación selectiva arteriola eferente ↓FG
Pueden generar nefropatía membranosa, nefritis intersticial.
Modifican el eje R-A-A Hiperkalemia
En la mayoría de los casos es reversible tras la retirada del farmaco
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Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica
El riesgo de desarrollo de IRA se debe considerar cuando se prescribe/valida un tratamiento con toxicidad renal conocida.
Tener en cuenta a la hora de prescribir/validar un tratamiento, los factores de riesgo individuales que pueden favorecer el desarrollo de IRA.
Monitorización activa de la función renal durante todo el ingreso, especialmente en pacientes sometidos a tratamientos con fármacos nefrotóxicos:
Comparar la eFG basal con los resultados posteriores (SAP dispone de múltiples aplicaciones).
En pacientes con IRC basal es fundamental ajustar la dosis de los medicamentos según el ClCr especialmente en aquellos que se eliminan por vía renal
( ↑ de Vm ↑ concentración plasmática Riesgo de RAM)
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En pacientes con edad avanzada se debe ajustar la dosis de los medicamentos a su función renal
Mantener correcta hidratación para mantener la FG, particularmente si se prescriben citostáticos, radiocontrastes, AINES, IECAS o ARA-II.
En algunas situaciones es recomendable alcalinizar la orina para facilitar la eliminación del toxico.
Se debe considerar siempre en todo tratamiento la concomitancia con otros nefrotoxicos
Con el uso de radiocontrastes, se debe valorar la administración de N-acetilcisteina (como antioxidante) junto a una correcta hidratacion antes, durante y después del procedimiento radiológico.
Vigilar la función del resto de órganos que se podrían afectar junto con la renal (SNC, hígado, pulmón..)
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Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica
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Caso clínicoUrgencias: Varón de 79 años, que ingresa por disnea y edema.
Antecedentes: HTA, DM Glomerulonefrits membranosa Dislipidemia Hiperuricemia.
Diagnostico al ingreso: IC descompensada en contexto de disminución del tratamiento diurético Sindrome Nefrótico secundario a GMN membranosa. Pendiente añadir tratamiento inmunosupresor.
AG ingreso: Urea 42 mg/dL; Creatinina 1.28 mg/dL Orina 24h: Proteinuria 8,4g
Durante el ingreso se inicia tratamiento deplectivo con furosemida en perfusión A los 3 días del ingreso se decide iniciar tratamiento inmunosupresor: Tacrolimus 8mg c/12h Al quinto día se añade Rituximab 1g iv cada 15 dias
Control Analítico
AG 8 dias post ingr: Creatinina 2,34 mg/dl, Urea 88 mg/dl eFG 27ml/min/1.73m2 TK: 3,7ng/ml
AG 10 dias post ingr: Creatinina 2,02 mg/dl, Urea 55 mg/dl eFG 30ml/min/1.73m2 TK: 3,4ng/ml
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TRATAMIENTO HABITUAL
Adiro 100mg/24hEnalapril 5mg/12hEplerenona 25mg/24hBisoprolol 5mg/24hMetformina 850mg/12hFurosemida 40mg/12hSimvastatina 20mg/24hNitroglicerina parche 10 mgTamsulosina 0.4mg/24h,Omeprazol 20mg/24h
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Caso clínico: Evolución de la función renal
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A los 9 días de iniciado el tratamiento inmunosupresor y por deterioro de la funcion renal con persisténcia de Creatinina serica por sobre 2 mg/dl desde su inicio, se decide suspender tacrolimus y valorar repetir administracion de Rituximab como tratamiento para sindrome nefrótico secundario a GMN membranosa
34 mg/dl1,2 mg/dl
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Conclusiones:
El desarrollo de la nefrotoxicidad inducida por medicamentos tiene siempre un origen multifactorial
Se debe tener en cuenta los factores de riesgo individuales que pueden influir en el desarrollo de IRA
Identificar los fármacos nefrotóxicos más habituales en el desarrollo de IRA y los mecanismos implicados en el desarrollo de esta patología
El manejo terapéutico basado en la prevención es la acción fundamental para evitar el desarrollo de IRA
Monitorización continua de las pautas terapéuticas, del estado clínico y analítico del paciente durante todo el tratamiento, ayuda a evitar su producción.
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Gracias
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