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NBIANeurodegeneration with Brain Iron Accumulation
Natalia Hernández L.Residente Neurología AdultosH. Del SalvadorJulio/2015
“Proyecto Eutanasia Masiva”
El 28 de octubre de 1940, Julius seleccionó cuidadosamente a más de 60 niños y adolescentes en el Hospital de Brandenburgo, los cuales fueron asesinados bajo su supervisión para investigaciones científicas.
…Describió el efecto de la exposición a CO en el cerebro fetal, aunque también realizó aportes significativos en tumores cerebrales, microcefalia, parálisis cerebral, entre otros. Sin embargo, había otras enfermedades que carecían de interés para Julius. Él mismo rechazó los cerebros de pacientes esquizofrénicos o epilépticos «no por indignación moral, sino porque no podría encontrar nada significativo en ellos».
“Oíd, si vais a matar a toda esa gente, al menos extraed los cerebros para que el material pueda ser utilizado.
…Había material maravilloso entre aquellos cerebros, hermosos defectos mentales, malformaciones y enfermedades infantiles precoces. Me preguntaron que cuántos podía examinar, les contesté que una cantidad ilimitada, cuántos más mejor”
Julius Hallovorden, 1939, Hospital de Branderburgo
Neuropathology in Germany during World War II: Julius Hallervorden (1882-1965) and the Nazi programme of “Euthanasia”. J Med Biogr; 2007
NBIAIntroducción Grupo heterogéneo de patologías
neurodegenerativas caracterizadas por trastornos extrapiramidales y acumulación anormal de Hierro en ganglios de la base
10 tipos de genes han sido identificados -> 8 Autosómicos Recesivos -> 1 Autosómico Dominante -> 1 Ligado al cormosoma X Puede haber acumulación de hierro en GB sin
alteración de su metabolismo: EP, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y Huntington
NBIAEpidemiología
Patología “ultra-rara”, prevalencia estimada 1/1.000.000 habitantes
Mayoría inicia en infancia y adolescencia
Curso progresivo y fatal
Fisiopatología Hierro
Cofactor Enzimático
Multisistémico
Metabolismo aminas
Actividad enzimas
antioxidantes
Síntesis Acidos Grasos
ACUMULACIÓN
Alteración Metabólica IntracelularAgregación de proteímasFormación inclusionesApoptosis y necrosis celularDepósito patológico de Hierro
Stress oxidativo
Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders. Ke Y, Ming Qian Z. Lancet Neurol 2003; 2:246–253.
Fisiopatología
AumentoRadicales Libres
VITAMINA B5Acido Pantoténico
Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN)
ENFERMEDAD DE HALLOVORDEN- SPATZ
Epónimo abandonado tras el descubrimiento del gen PANK2
Forma más prevalente -> 50% NBIA
PANK2: Intermediario en el metabolismo de ácidos grasos
Neuropatología “Neuronas fantasma”
contradas en GP, putamen y cápsula interna
Esferas Eosinofilicas GP, cuerpo calloso y SB subcortical como precursores de amiloide.
PKANClínicaClásica – Etapas Tempranas Atípica – Etapas Tardías
Rápida progresión/Escalonada Antes de los 6 años Inestabilidad marcha, caídas,
retraso DSM Distonía <EEII (“pie
estriatal”), signos lesión corticoespinal
Retinopatía pigmentaria, pupila de Adie, alteración sácadas.
Postura en opistótonos Síntomas bulbares
->Neumonías, desnutrición
Lenta progresión/ Estabilización Adolescencia-Adultos jóvenes Tartamudeo, disartria, palilalia,
hipofonía, tics Trastornos impulsivos, obsesivos Adolescentes: Distonía (acción)/
Adultos: Parkinsonismo Retinopatía infrecuente Sin Discapacidad Intelectual.
PKANImagenología
Otros: Secuela Intoxicación CO, AMS, neuroferritinopatías
“Decoloración” de GP con área central de depleción neuronal
NBIA VITAMINA B5Acido Pantoténico
AumentoRadicales Libres
Neurodegeneración asociada a Fosfolipasa A2 (PLAN)
Mutación gen PLA2G6: Fosfolipasa A calcio-independiente
-> Homeostasis de Membrana Fosfolipídica, síntesis Prostaglandinas y leucotrienos
• Clínica: - Distrofia Neuroaxonal Infantil: Típica y Atípica - Nueva variante en Adulto
Patología: Limitada por reporte de casos
Acumulación eosinofílica en nervios periféricos, médula, tronco y GB
Cuerpos de Lewy en GB y neocorteza
PLANClínica
Temprana- Distrofia Neuroaxonal Infantil (INAD)
Tardía- Distrofia Neuroaxonal Infantil Atípica (aNAD)
Desde 6 meses a los 3 años Regresión DSM Hipotonía axial que progresa a
tetraplejia Polineuropatía axonal S-M y
disfunción piramidal Atrofia NO, estrabismo,
nistagmus, amaurosis Epilepsia 17% (frontal) -
>Refractaria Fallecen antes de los 10 años
Presentación variable , lenta progresión
Disfunción cerebelosa, ataxia, disartria, hipotonía e hiporreflexia.
Adulta*• Distonía, Parkinsonismo y
espasticidad con trastornos Psiquiátricos y cognitivos
• Menor: St. Cerebelosos, sin ECG y EMG alterado.
PLANImagenología
INAD: Atrofia cerebelosa (100%), Hiperseñal en T2: SB, cuerpo calloso y quiasma óptico
aNAD: Atrofia cerebral y cerebelar
* Todas las formas: Hipointensidad T2 GB (tardías)
Neurodegeneración asociada a Proteína de Membrana Mitocondrial (MPAN)
Mutación del gen c19orf12 Función de proteína poco conocida - Rol energético y metabolismo ácidos grasos
Clínica: - Primera década: Trastornos piramidales, atrofia óptica, disartria, distonía en pies y manos, conductuales y psiquiátricos. Etapas avanzadas puede comprometerse 1era y 2da MTN.
- Adulto: Variable, parkinsonismo, trastornos de la marcha, cognitivo-conductuales , incontinencia urinaria y fecal-> Pueden tener progresión rápida y terminal*
PatologíaSinucleinopatía que evidencia cuerpos de Lewy en GB y cortezaPérdida neuronal central y periférica
MPANImagenología
T2: Acumulación hierro en GB y SN
Hiperintensidad lámina medular
Atrofia Cortical y cerebelar en etapas avanzadas
T1 se ha descrito hiperseñal en caudado y putamen
Neurodegeneración asociada a Proteína Beta-Hélice (BPAN)
Encefalopatía estática asociado a neurodegeneración en la infancia (SENDA)
Unica forma de NBIA con patrón dominante ligada al cromosoma X -> mujeres (hombres fallecen)
Mutación del gen WDR45-> proteína autofágica
Característicamente presenta dos fases clínicas dentro del curso de la enfermedad:
1) Infancia: Retraso DSM, Epilepsia, signos piramidales y trastornos del sueño 2) Adulto: Parkinsonismo, distonía y demencia
BPANImagenología
Etapas tempranas: Normal
Hipointensidad T2 de GP, SN, pedúnculos cerebrales
Otros: Cuerpo calloso delgado, atrofia cerebelosa y cerebral.
Neurodegeneración asociada a Hidroxilasa de ácidos grasos (FAHN)
Mutación del gen FA2H
-> Hidroxilación de Ac. grasos Originalmente
descrita como causa de leucodistrofia y formas de paraplejia espástica hereditaria ( HSP32)
Clínica: Primera década, espasticidad progresiva, distonía, disfunción cerebelosa, atrofia NO, DI progresiva.
Puede presentar hipointensidad GP en T2, Hiperseñal en SB, atrofia progresiva de cuerpo callosos, cerebelo, puente y médula
Neurodegeneración asociada a proteína COASY (CoPAN)
2 familias descritas en la literatura Mutación del gen que codifica para Coenzima A sintetasa (COASY)
Clínica: Primera década, trastornos de la marcha, DI, distonía oromandibular, disartria, espasticidad progresiva, neuropatía axonal, parkinsonismo
Hipointensidad no homogénea en T2 de GP
Neuroferritinopatías
Mutación del gen que codifica para la cadena liviana de Ferritina (transportador de Fe)-> Aumento de los depósitos cerebrales
Herencia autosómica dominante Descrito en países de Europa, USA y JapónCaracterística: Inhabitual durante la infancia
Clínica: Síndrome coreico, distónico, parkinsonismo, deterioro cognitivo tardío.
- Distonía orofacial acción-inducida - Presentación asimétrica
Hipointensidad en T2 de caudado, putamen, tálamo, GP, SN y núcleo rojo
Otras NBIA
Aceruloplasminemia
Presentación Adulto
Bajos niveles de ceruloplasmina, alteración tráfico de Cu y Fe
Anemia microcítica, DM, retinopatia
Distonía facial, corea, temblor, parkinsonismo, ataxia y deterioro cognitivo
Sd. Woodhouse-Sakati
Mutación del gen DCAF17 -> proteína nucleolar y regulación transcripción
Descrito en A. Saudita
Hipogonadismo, DM, arritmias
Hipoacusia SN, DI, sd. Extrapiramidal
Hipointensidad T2 GB y SB
Sd. Kufor-Rakeb
Mutación gen APT13A2 -> ATPasa lisosonal
Parkinsonismo juvenil/ PARK9
PSN mirada, mini mioclonías faciales-dedos y fauces, temblor
MRI sin alteraciones iniciales
Respuesta inicial levodopa-> fluctúan
TratamientoSINTOMÁTICO
Distonía Parkinsonismo Espasticidad
• PKAN - “Tormenta Distónica”: Puede ocurrir sin precipitantes y causar fracturas de huesos largos, Siempre descartar patología médica concomitante.
• DBS: No hay estudios que lo sustenten, solo reporte de casos.• Quelantes de Hierro (Deferiprona) Mejoría radiológica pero no en outcome clínico
• Futuras Terapias Sustituir defectos enzimáticos
• Soporte Kinesiológico y fisioterapéutico• Manejo Nutricional/ GTT