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Hépatite CLe virus
Jean-Michel Pawlotsky
Centre National de Référencedes Hépatites Virales B, C et delta
Laboratoire de Virologie & INSERM U955Hôpital Henri Mondor
Université Paris-EstCréteil
• Identifié par Houghton et coll. en 1989
• 1ère cause d’hépatites chroniques et de cirrhoses,
bientôt de CHC, en Europe et en Amérique du Nord
• 1ère indication de transplantation hépatique dans les
pays industrialisés
Afdhal, NH. 2004; Sem Liv Dis, 24(Supp 2): 3-8
Hépatite C : virus et marqueurs
Virus de l’Hépatite C
• Famille : Famille : FlaviviridaeFlaviviridae
• Genre : Genre : HepacivirusHepacivirus
• Hôte naturel : HommeHôte naturel : Homme
• Tropisme : HépatocyteTropisme : Hépatocyte• Récepteurs de surfaceRécepteurs de surface• miRNA-122miRNA-122
Virus de l’Hépatite CHépatite C : virus et marqueurs
Virus de l’Hépatite CHépatite C : virus et marqueurs
Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Organisation Structurale
Hépatite C : virus et marqueurs
Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Organisation StructuraleHépatite C : virus et marqueurs
Lipoviroparticule VHCHépatite C : virus et marqueurs
Glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2
Nucléocapside (protéin de capside et ARN)
Bicouche de phospholipides
Apolipoprotein B
Apolipo-protéine E
Penin et al, 2012. Trends Microbiol, 19:95-103.
Organisation GénomiqueHépatite C : virus et marqueurs
Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Protéines structurales Protéines non structurales
Hépatite C : virus et marqueurs
Bartenschlager et al, 2011. Trends Microbiol, 19:95-103.
Organisation Génomique
Cycle cellulaire du VHC
Hépatite C : virus et marqueurs
Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Hépatite C : virus et marqueurs
Cycle cellulaire du VHC
Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Hépatite C : virus et marqueurs
Etapes précoces (entrée, fusion)
Dubuisson J, 2012
Hépatite C : virus et marqueurs
Etapes précoces (entrée, fusion)
Dubuisson J, 2012
Hépatite C : virus et marqueurs
Inhibition des étapes précoces
• Ciblant le virus• Anticorps polyclonaux (HCIg)• Anticorps monoclonaux
• Ciblant les molécules réceptrices• Anticorps monoclonaux• Antiviraux directs
• Ciblant la fusion
Traduction du cadre de lectureHépatite C : virus et marqueurs
From Department of Structural Biology, Stanford University Medical School, USA.
Hépatite C : virus et marqueurs
Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Traduction du cadre de lecture
Hépatite C : virus et marqueurs
Inhibition de la traduction
• Oligonucléotides antisens
• Ribozymes
• siRNA, shRNA
• Petites molécules
Hépatite C : virus et marqueurs
Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Maturation des protéines virales
Hépatite C : virus et marqueurs
Moradpour et al., Nat Rev Microbiol 2007, 102(1): 63-74.
Maturation des protéines virales
Glycoprotéines d’enveloppe
Lumière du RE
Cytosol
Autoprotéase
Cofacteur NS3
Cana ionique(viroporine)
Protéined’ancrage
membranaire
Protéase
Hélicase
NS5A
Capside
NS3
Inhibition de la protéolyse par NS3-4A
Hépatite C : virus et marqueurs
Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
RéplicationHépatite C : virus et marqueurs
Raney et al., J Biol Chem 2010, 285(30): 22725-731.
Membranous web (replication complex)
De Clercq., Nature Review Drug Discovery, 2007; 6: 1001-18
Hépatite C : virus et marqueurs
Réplication
Hépatite C : virus et marqueurs
Inhibition de la réplication
ARN polymérasedépendante de l’ARN
Protéine NS5A
Cyclophiline A
Analogues nucléos(t)idiquesInhibiteurs non nucléosidiques
Inhibiteurs de NS5A
Inhibiteurs de cyclophilines
Hépatite C : virus et marqueurs
Assemblage des virions
Piodi et al., Hepatology 2008, 48(1): 16-27.
Hépatite C : virus et marqueurs
Bartenschalger et al., Tends Microbiol, in press.
Assemblage des virions
Hépatite C : virus et marqueurs
Cycle cellulaire du VHC
Popescu and Dubuisson, Biol Cell 2010, 102(1): 63-74.
Variabilité génétique virale
Hépatite C : virus et marqueurs
Kapoor et al. 2011; Proc Natl Acad Sci USA, 108: 11608-13
Propriétés de l’ARN polymérase du VHC• Erreurs au cours de la réplication
– Fréquentes • 10-4-10-5mutations par nucléotide copié au cours de la réplication du VHC
– Spontanées– Au hasard
• Absence d’activité exonucléasique 3’5’ ("proofreading")– Accumulation de mutations sur le génome
• Processus de sélection, à l’origine de : – La diversification des génotypes et des sous-types– La distribution en quasi-espèces
Hépatite C : virus et marqueurs
Diversification des Génotypes
Simmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
Hépatite C : virus et marqueurs
Diffusion des Génotypes
Simmonds et al., Hepatology 2005, 42(4):962-73.
Hépatite C : virus et marqueurs
1
a
b
2
bc
a
3
a 6
a
5
a
4
a
Diffusion des Génotypes
Pybus et al., Infect Genet Evol 2005, 5:131-9.
Hépatite C : virus et marqueurs
Diffusion des Génotypes (France 2005)
Payan et al., J Viral Hepat 2005, 12:405-13
Hépatite C : virus et marqueurs
0%
20%
40%
60%
80%
100%
IVDUs Transfusion Others
genotype 4genotype 3genotype 2genotype 1bgenotype 1agenotype 1nt
Distribution en quasi espècesHépatite C : virus et marqueurs
Replicating capacitiesInteraction with host cellular proteins
Immune responses (+++)
Distribution en quasi espècesHépatite C : virus et marqueurs
Changement environnemental