PEROKSİZOMAL HASTALIKLAR

Stj. Dr. Burak BAŞER

Prof. Dr .Selda BÜLBÜL

SUNUM PLANI

Tanım

Sınıflama

Peroksizomlar

Epidemiyoloji

Peroksizomal Biyogenez Bozuklukları

Tekli Peroksizomal Enzim Eksiklikleri

TANIM

Peroksizomal hastalıklar, biyogenez kusurları ya da peroksizomal proteinlerin

yapılamamasına bağlı olarak oluşan ve enzim aktivitelerinde eksiklik ile ortaya çıkan

hastalıklardır.

Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010

SINIFLAMA

• Zellweger Sendromu

• NeonatalAdrenolökodistrofi

• İnfantil Refsum Hastalığı

• Rizomelik Kondrodisplazi Punktata Tip I

PEROKSİZOMAL BİYOGENEZ

BOZUKLUKLARI

SINIFLAMA (2)

• X-bağlı Adrenolökodistrofi

• Refsum Hastalığı

• Pseüdoneonatal Adrenolökodistrofi

• D-Bifonksiyonel Protein Eksikliği

• Rizomelik Kondroplazi Punktata Tip II

• Rizomelik Kondroplazi Punktata Tip III

• Alpha-metil-asil-KoA rasemaz Eksikliği

• Peroksizomal Sterol Taşıyıcı Protein-X Eksikliği

• Akatalazemi

• Hiperoksalüri Tip I

TEKLİ PEROKSİZOMAL

ENZİM EKSİKLİKLERİ

Shimozawa N. Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2007;30(2):193.

PEROKSİZOMLAR

Junqueira L.C. Temel Histoloji. syf: 41.2006

EPİDEMİYOLOJİ• Peroksizomal hastalıklar 10,000 canlı doğumda 1-5

görülürler.

• X-bağlı ALD en sık görülen peroksizomal hastlıktır.

(ABD’de 1:17,000)

• Zellweger Sendromu erken infant dönemde en sık

rastlanan peroksizomal hastalıktır. (insidans:

1/50,000-100,000)

Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal disorders.

2011

PEROKSİZOMAL BİYOGENEZ BOZUKLUKLARI

Zellweger Sendromu• Sinonim:Serebrohepatorenal Sendrom

• Görülme sıklığı 1/100.000

• OR geçer. Yenidoğan döneminde ortaya çıkar.

• ZS’de genetik kusur PXR1 geninin mutasyonundan

kaynaklanmaktadır.

PATOGENEZ

• PXR1 reseptörü lipid metabolizması ve hücre içi

metabolik oksidasyon reaksiyonlarında rol alan

peroksizomal enzimlerin organel içine taşınması için

gereklidir.

• Çoklu enzim disfonksiyonu ağır bir tabloya yol açar.

Kuşkaya M Aras A. Ege Tıp Dergisi. 48(3):203-207, 2009

Ağır nörolojik tutulum, ağır hipotoni, güçsüzlük, konvülziyonlar, beslenme

güçlüğü

Tipik yüz yapısı: Yüksek alın,geniş önfontanel, küçük çene, epikantal

kıvrım, yukarı kıvrımlı palpabrelfissürler, hipoplastik supraorbital

görünüm

Göz Bulguları:Retinitis pigmentosa,katarakt, glokom, brushfield lekeleri, optik

sinir displazisi

Hepatomegali, renal kistler, GİS kanamaları Solunum enfeksiyonlarına ve

karaciğer yetmezliği gibi sistemik komplikasyonlara meyil

Klinik Bulgular

Laboratuvar

• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin artması

• Eritrosit plazmalojeni azalması

• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik,

fitanik, pristanik asit artışı

• KCFT’de bozulma

• Safra asitleri artışı ile karakterize.

Nörolojik Görüntüleme• Kraniyal MRG’de Beyaz Cevher ve kortikal

anormallikler dikkati çeker.

• Myelinizasyon bozuklukları

• Diffüz anormal kortikal gyral

Patternlermicrogyria ve pachygria

• Germinolitik kist

Tedavi ve Prognoz

Semptomatikve

Destekleyici

Enfeksiyonların tedavisi

Kanamalar için K vit.

Dokohekzoenoik Asit Çalışma aşamasında

Karaciğer fonksiyon bozukluklarında kolik ve kenodeoksikolik asit

Destekleyici tedaviye rağmen hastalığın seyri çok ağırdır ve klinik tablonun belirginleşmesiyle beraber hastalar yaklaşık altı ay içerisinde kaybedilir.

NeonatalAdrenolökodistrofi

• OR geçiş. PEX-1 ya da PEX-6 genlerinde mutasyon.

• Bulgular Zellweger Sendromuna benzer ama klinik

seyir ZS’daki gibi şiddetli değil.

• Doğum ile birlikte ortaya çıkar.

Geisbrecht BV, Collins CS, Reuber BE, Gould SJ. Disruption of a PEX1-PEX6 interaction is the most

common cause of the neurologic disorders Zellweger syndrome, neonatal adrenoleukodystrophy, and

infantile Refsum disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 9

Klinik Bulgular

Kraniofasiyal Dismorfizm: ZS’dakinden daha az belirgin, özellikle yüzün orta kısmında hipoplazi.

Nörolojik Bulgular:Hipotoni ve güçsüzlük, optik atrofi, nöbetler.Tremor, hiperrefleksi, ataksi, duyusal kayıplar ve infant dönem boyunca ilerleyici görme ve işitme kaybı.

Hepatomegali mevcut ama renal mikrokistlere ve kondrodisplazi punktata ya rastlanmaz.

Klinik adrenal yetmezlik sık değildir. Tipik olarak adrenal kortikal atrofi vardır.ACTH stimülasyon testine yanıt azalmıştır.

TANI

Nörolojik Görüntüleme:

• Kranial MRGCiddi Beyaz Cevherhasarı. Serebral Korteks heterotopisive polimikrogria görülebilir.

Laboratuvar:

• Plazma VLCFA (çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin artması

• Eritrosit plazmalojen azalması

• Plazma ve fibroblastlarda pipekolik, fitanik, pristanik asit artışı

İnfantil Refsum Hastalığı

• Çoklu peroksizomal fonksiyon

kaybı ile karakterize

• ZS ve NALD’den daha hafif

klinik seyir.

• Genellikle 1-6 aylar arasında,

ciddi gelişme geriliği ile prezente olur.

• Genetik: OR geçiş.PEX-1, PEX-6 gen mutasyonu

Mandel H, Meiron D, Schutgens RB, et al. Infantile refsum disease: gastrointestinal presentation of a

peroxisomal disorder. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992; 14:83.

Klinik BulgularDismorfizm: Hafif ya da yok.Hafif dismorfizm belirtileri:burun kökü basıklığı, epikantal kıvrım, Kulak: Normalde olması gereken yerden daha aşağıya yerleşmiş

Hipotoni

Optik nerv ve disk anormallikleri,retinitis pigmentosa ve sensöriyel işitme kaybı.

GİS Bulguları:kusma, ishal, malabsorbsiyon hepatomegali ve siroz.

Nörolojik gelişim ZS ve NALD’ye göre korunmuştur.Hastalar yürüyebilir, ataksileri vardır.

LaboratuvarPeroksizom biyogenezindeki yetersizliğe bağlı

• Çok uzun zincirli yağ asitlerinin Beta

oksidasyonundaki

• Fitanik asit oksidasyonundaki

• Plazmalojen sentezindeki

değişiklikler ZS ve NALD deki biyokimyasal bulgular

ile benzerdir.

Rizomelik Kondrodisplazi Punktata Tip I

• Nadir görülür

• ZS, NALD ve IRD’den farklı olarak çok uzun zincirli

yağ asitlerinin beta oksidasyonu normaldir.

• Hastaların çoğunun eritrositlerinde plazmalojen

sentezinden ve fitanik asit alfa oksidasyonundan

sorumlu dihidroksiasetonfosfat açiltransferaz ve

alkildihidroksiasetonfosfat sintaz eksikliği mevcuttur.

Genetik:PEX-7 gen mutasyonu

Motley AM, Hettema EH, Hogenhout EM, et al. Rhizomelic chondrodysplasia punctata is a peroxisomal

protein targeting disease caused by a non-functional PTS2 receptor. Nat Genet 1997; 15:377.

Klinik Bulgular

Yenidoğanlarda ekstremitelerde kısalık

Dismorfi, mikrosefali, mental gerilik

Katarakt

İktiyoz

Kilo, boy ve baş çevresi 3p ‘in altında

Görüntüleme:

Proksimal kemiklerin metafizer bölgelerinde punktat

ossifikasyonlar

TANI

Laboratuvar

VLCFA düzeyleri

NORMAL

Eritrosit plazmalojen

seviyesi DÜŞÜK

Plazma fitanik asit seviyesi YÜKSEKolmasına rağmen,

pristanik asit seviyesi NORMAL

Fibroblastlardaki plasmalojen sentezindeki ve fitanik asit oksidasyonundaki yetersizlik tanıyı destekler

TEKLİ PEROKSİZOMAL ENZİM EKSİKLİKLERİ

X-bağlı Adrenolökodistrofi

• Peroksizomların sayısı ve yapısı

normalken, tek bir peroksizom

enzimi eksiktir.

• Beta oksidasyon gerçekleş-

tirilemediği için tüm dokulara

VLCFA birikir.

• Farklı fenotip varyasyonları;

I. Çocukluk Çağı Serebral Form

II. Adrenomyelonöropati

III. «Addison disease only»

Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Adrenoleukodystrophy.

2011

• X’e bağlı geçişli.

ATP-Binding Cassette,

Subfamily D, Member 1

(ABCD1) genindeki

mutasyonlar nedeniyle

VLCFA ‘in peroksizomlara transportları

gerçekleşemez

• MSS, Testis’in Leydig hücreleri, Adrenal korteks ‘te

VLCFA birikimi bu organların disfonksiyonuna sebep

olur.

Çocukluk Çağı Serabral Form

4-8 yaş arasında ortaya çıkar.

Öğrenme bozuklukları, okul başarısında azalma, yazma hafıza bozuklukları, emosyonel labilite

Adrenal Yetmezlik bulguları, Deride hiperpigmentasyon

Koma, Dekortikasyon

Kuadriparez gelişimi

Strabismus, Körlük

İşitme kaybı

Adrenomyelonöropati

Genç erişkin erkeklerde (20-40 yaş)

İlk bulgu – Spastik paraparezi

Bozulmuş sfinkter kotrolü, Seksüel disfonksiyon

Adrenal Yetmezlik

Periferik Nöropati

Addison Disease Only

Etkilenen bireylerin yaklaşık %10’unda

Açıklanamayan bulantı

Halsizlik

Koma

Bazı hastalarda ciltte hiperpigmentasyon

Taşıyıcı KadınlarX kromozom inaktivasyon şablonuna bağlı olarak semptomatik olabilirler.

AMN-like Sendrom heterezigot taşıyıcı kadınların %50 sinde

Hafif seyirli spastik paraparezi (ortalama 43 yaş civarı)

Serebral tutulum beklenmez

Adrenal yetmezlik çok nadir

Tanı• Aile Anamnezi, klinik bulgular, laboratuvar, nörolojik

görüntüleme yöntemleri

Laboratuvar:

Serum, eritrosit ve doku kültürlerinde VLCFA düzeyi

artmıştır.

Kullanılan VLCFA parametreleri

I. Hekzakozanoik asit (C26:0)

II. Hekzakozanoik asit/tetrakozanoik asit (C26:0/C24:0)

III. Hekzakozanoik asit/dokosanoik asit (C26:0/C22:0)

Adrenal fonksiyon Plazma ACTH konsantrasyonu

ACTH stimulasyon testi

Tanı ABCD1 gen lokus Moleküler Genetik Test ile doğrulanmalı

Nörolojik Görüntüleme• Kranial MRI’da simetrik periventriküler beyaz cevher

dejenerasyonu

Tedavi

• Adrenal yetmezlik:

• Kortikositeroid replasman

tedavisi. Nörolojik

bozukluklara etkisi yoktur.

• Hematopoetik Kök

Hücre Transplantasyonu:

• Nörolojik bulguları olan,

erken tanı koymuş hastalarda

Tedavi (2)• Diyet:• Lorenzo Yağı (gliseril trioleat

ile gliseril trierukat’ın 4:1 karışımı) satüre yağ asitlerinin enzim bağımlı elongasyonlarını kompetetif olarak inhibe eder ve VLCFA sentezini azaltır.

• İlaç Tedavisi:

• Lovastatin ve Sodyum Fenilasetat ALD fibroblastlarındaki VLCFA konsantrasyonunu azaltır.

• Gen Terapisi:

• Lentiviral vektör ile Hematopoetik kök hücre gen terapisi (?)

Refsum Hastalığı

• Sinonim: Herediter motor ve sensör nöropati IV

Heredopatia ataktika polinöritiformis

• Diyet tedavisine cevap vermesi ile diğer

peroksizomal hastalıklardan ayrılır

• Genetik: OR geçiş.

• Fitanoil koenzim A hidroksilaz enzimini kodlayan

PhyH geninde mutasyon

• Nadir de olsa PEX7 genindeki mutasyonlarda

Refsum Hastalığına yol açabilir.

Jansen GA, Hogenhout EM, Ferdinandusse S, et al. Human phytanoyl-CoA hydroxylase: resolution of the

gene structure and the molecular basis of Refsum's disease. Hum Mol Genet 2000; 9:1195.

KLİNİK BULGULARGenellikle adölesan ve erişkin dönemde bulgu verir

Retinitis pigmentosa’ya bağlı görme bozuklukları

Anosmi

Nörosensoriyel duyma kaybı, ataksi, periferal nöropati

İktiyoz

Bazen kardiyak aritmiler tabloya eşlik eder

İnfantil Refsum Hastalığı’nın aksine mental gelişim normaldir.

Tanı

• Anamnez, klinik bulgular

Laboratuvar: Plazma fitanik asit seviyesinde artış

(>200µmol/L , N: <15µmol/L)

• Mutasyon analizi

Tedavi

• Diyet: Fitol içeren besinlerin alımının önlenmesi.

• Et

• Geviş getiren hayvanların yağları

• Hayvansal yağ ile pişirilmiş gıdalar

• Süt ürünleri

• Amaç: Günlük fitanik asit alımının 10µmol/L ‘nin

altında tutulması.

Wierzbicki AS, Lloyd MD, Schofield CJ, et al. Refsum's disease: a peroxisomal disorder affecting

phytanic acid alpha-oxidation. J Neurochem 2002; 80:727.

Hiperoksalüri Tip I

• Glioksilat’ın glisine dönüşümünü katalizliyen, karaciğer peroksizmal enzim olan serin piruvat aminotransferazın eksikliği

• Vit B6 (pridoksin) bu enzimin kofaktörüdür

• Eksikliğe bağlı böbrekler ve diğer organlarda glioksilat oksalata dönüşür.

• Tekrarlayıcı nefrolitiazis, nefrokalsinozis ve son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme açısından risk

Klinik Bulgular

Genellikle 1-25 yaş arası bulgu verir.

Büyüme geriliği

Nefrokalsinozis

Anemi

Metabolik asidoz

Erişkin dönemde tekrarlayan böbrek taşı!

Tanı

• Spot idrarda oksalat/kreatin oranı

• Plazma oksalat değerinin ölçümü

• Moleküler genetik testler

• KC biyopsisi ile serin piruvat aminotransferaz aktivitesi ölçümü

Asil-KoA oksidaz Yetmezliği

• Sinonim:Pseudo-Neonatal Adrenolökodistrofi

• Peroksizomal beta oksidasyonun ilk basamak enzimi asil-KoA oksidaz’ı kodlayan gende mutasyon.

• Plazma VLCFA düzeyi yüksek, pristanik asit ve safra asit seviyesi normal.

• KLİNİK BULGULAR:

. Neonatal hipotoni (%92) .Motor Retardasyon(%83)

. Nöbet (%91) .Hepatomegali (%50)

. Gelişme geriliği (%38) .Eksternal Dismorfizm(%50)

. Görme bozuklukları (%78)

. İşitme kaybı (%77)

Ferdinandusse S, Denis S, Hogenhout EM, et al. Clinical, biochemical, and mutational spectrum of

peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase deficiency. Hum Mutat 2007; 28:904.

Alfa-metil-Asil-KoA Rasemaz Eksikliği

• Genç erişkinlerin hastalığıdır.

• İshal, karaciğer yetmezliği, retinitis pigmentoza,

polinöropati ve epilepsi nedenidir.

• Safra plazma ve idrarda bazı safra asitleri artar.

• Pristanik asit ve fitanik asit artmıştır.

Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 886. 2010

D-Bifonksiyonel ProteinEksikliği

• Peroksizomal beta oksidasyonunun 2. ve 3.

basamağını katalazlayan D-bifonksiyonel proteini

kodlayan gende mutasyon.

• VLCFA, pristanik asit, di- ve tri-hidroksi kolestanoik

asit birikimi.

Alan K Percy, Ronald JA Wanders . UpToDate Last literature review version 19.3 .Peroxisomal

disorders. 2011

Diğer beta-oksidasyon Bozuklukları

• Klinik bulgular peroksizomal biyogenez bozuklukları

bulgularına benzer

• Bu nedenle hastalık «pseudo Zellweger Sendromu»

olarak adlandırılır.

• Tanı çok VLCFA ile bazı safra asitlerinde artma,

plazmalojenlerin normal olmasi ile konur

Olcay N.,Pediyatri. Peroksizmal Hastalıklar. syf: 885. 2010

SABRINIZ İÇİN

TEŞEKKÜRLER…