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R2MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ R1MI DANIEL ALEJANDRO GARCIA PADILLA 08-MAYO-2014
SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
DEFINICIÓN Enfermedad de célula madre
hematopoyética que muestra alteracién genética llamada Cromosoma Philadelfia, la cual produce una mutacién novel de fusion de los genes BCR y ABL1
Zhang Y, Rowley J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Perspectives. Clin Lab Med .2011;31: 687–698
ANTECEDENTES Primer cancer asociado a anormalidad genética. Nowell and Hungerford (1960) descubren un
cromosoma pequeño en celulas de LMC al cual llamaron Philadelphia
Rowley (1973) demostró la translocación t(9;22) Shtivelman (1985) y Grosveld (1986) descubren
que la translocación une a los genes BCR y ABL1 creando una proteina quimérica
Druker (1996) identifica Imatinib
Zhang Y, Rowley J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Perspectives. Clin Lab Med .2011;31: 687–698
EPIDEMIOLOGÍA Incidencia de 1-2 casos/100,000/año con
ligero predominio en hombres
Edad media 60-65 años
Factor de Riesgo: Radiacion Ionizante
80%
20%
Otras LeucemiasLMC
• Zhang Y, Rowley J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Perspectives. Clin Lab Med .2011;31: 687–698
• Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
Aumento en la incidencia gracias a tratamiento
2050 >180,000 pacientes USA con LMC
• Zhang Y, Rowley J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Perspectives. Clin Lab Med .2011;31: 687–698
• Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63:11.
MANIFESTACIONES CLINICAS 20-50% ASINTOMATICOS
SINTOMAS Astenia, adinamia, fatiga, pérdida de peso Sudoración, plenitud abdominal Sangrados
SIGNOS Esplenomegalia (Plenitud, dolor (infartos),
presente en 50% Sensibiliad esternal Artritis Gotosa
Kantarjian HM, Deisseroth A, Kurzrock R. Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood. 2003 ; 82(3):691-703
MANIFESTACIONES LABORATORIALES Anemia (42-62%) Leucocitosis (>100,000 mc/l) (52-72%) Trombocitosis (15-34%)
Kantarjian HM, Deisseroth A, Kurzrock R. Chronic myelogenous leukemia: a concise update. Blood. 2003 ; 82(3):691-703
Frotis de Sangre Periférica Normal
Frotis de Sangre Periférica Normal
SANGRE PERIFERICA Neutrófilos normales morfológicamente. Bioquímicamente Anormales (Fosfatasa
alcalina leucocitaria baja)
Kumar A, et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed. Elsevier Sauders. 2009
Neutrófilos en todas las fases de maduraciónBasofília Absoluta (100%)Eosinofília Absoluta (90%)
Kumar A, et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed. Elsevier Sauders. 2009
Biopsia de Medula Osea
Reflejo de la sangre perifericaAumento de fibrosis y vascularidadMagacariocitos Enanos
Kumar A, et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed. Elsevier Sauders. 2009
Genética: Cromosoma Philadelphia
GENETICA
TRASNLOCACION BALANCEADA: t(9;22) (q34.1;q11.21)PROTEINA: BCR-ABL1
Cariotipo PCRFISH Rt-PCR
Zhang Y, Rowley J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Perspectives. Clin Lab Med .2011;31: 687–698
ACTIVACIONTIROCIN
QUINASA
Zhang Y, Rowley J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Perspectives. Clin Lab Med .2011;31: 687–698
GENETICA
Kumar A, et al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed. Elsevier Sauders. 2009
DIAGNÓSTICO
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Cromosoma Philadelphia
Clínica
Laboratorio
Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
Fase Crónica
Fase Acelerad
aFase
Blástica
5 a 6 años
18 meses
• 10-19% blastos en sangre o MO • Basófilos en sangre periférica
≥ 20% • Las PLT <100,000 / microlitro,
sin relación con la terapia • Las PLT > 100,0000 / microL,
que no responde a la terapia • Esplenomegalia y Leucocitosis
progresiva,• Evolución citogenético
• ≥20% de la sangre periférica o ≥ 30% MO
• Grandes focos o agrupaciones de blastos en la biopsia de médula ósea
• Presencia de infiltrados blásticos extramedulares (por ejemplo, el sarcoma mieloide, también conocido como sarcoma granulocítico o cloroma)
90%
HISTORIA NATURAL
Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
FASE CRÓNICA
IndolenteLeucocitosis y EsplenomegaliaTodas las fases de maduracion
Neutrofilo
Proliferación Incontrolada
BCR-ABL1 MAP
RASJAK/STAT
MADURACIÓN DISCORDANTE
ESCAPE DE LA
APOPTOSIS
BCR-ABL1
BCR-ABL1
Citocromo C Caspasas Bcl-xL
Radich JP. The Biology of Chronic Myelogenous Leukemia Progression: Who, What, Where, and Why?. Hematol Oncol Clin N Am. 2011; 25: 967–980
Trasnsicion sutil y poco entendida
BCR-ABL1
Actividad Proliferativa
Aumento en su
concentracion
celular
INESTABILIDAD
GENETICA
Trisomia 8PH 2
T(8;21)
GENES SUPRESORES DE TUMOR
DIREFENCIACION DE NEUTROFILOS DETETIORADA
FASE ACELERA
DA
CRISIS BLASTI
CALeucemia Aguda70% Mieloide30% Linfoide
Radich JP. The Biology of Chronic Myelogenous Leukemia Progression: Who, What, Where, and Why?. Hematol Oncol Clin N Am. 2011; 25: 967–980
TRATAMIENTO
• Trasplante de médula óseaPotencialmente curativos
• Inhibidores de la Tirocin-CinasaControl de la Enfermdad
• Hidroxiurea• Interferenon Alfa+Citarabina• Busulfán
Terapiapaliativa
Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
TRATAMIENTO• Trasplante de médula ésea• Inhibidores de la Tirocin Cinasa
Fase Crónica
• Inhibidores de la Tirocin-Cinasa• Trasplante de Médula ósea
Fase Acelerada
• Hidroxiurea• Interferenon Alfa+Citarabina• Busulfan• Inhibidores de Tirocin cinasa y Trasnplante
Fase Blástica
Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
Trasplante de Médula Ósea
Factores Pronósticos
Edad: <50 años Fase de la Enfermedad Duración de la
Enfermedad FC: 70-80% FA: 40% FB: 5-15%
Cuestiones
Eligibilidad del paciente Donante Método de recolección de
células hematopoyéticas Régimen de preparación:
mieloablativa o regímenes no mieloablativos
HLA
Morbi-Mortalidad
Cortes J, Kantarjian H. How I treat newly diagnosed chronic phase CML. Blood 2012; 120:1390.
Inhibidores de la Tirocin Cinasa
Objetivos
Blanco: BCR-ABL1 No es curativo Control a largo Plazo
Mecanismo de Acción
Mecanismo de Resistencia
• Mutacion en BCR-ABL1• Sobreexpresion molecular• Bombas excresion
Primera G: ImatinibSegunda G: Dasatib, Nilotinib,
Bosotunub, Ponatibib• Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor.
Science 2004; 305:399.• Ernst T, et al. BCR-ABL Mutations in Chronic Myeloid Leukemia. Hematol Oncol Clin . 2011; 25:
997–1008
IRIS Ensayo clinico Fase III (Imatinib vs Interferon+citarabina) Tasa respuesta citogenética completa ( RCC ) fue del 82
% La supervivencia libre de eventos estimada a los 6 años
fue del 83 % Tasa estimada de la libertad de la progresión a la FA y FB
fue de 93 %. La supervivencia global estimada fue del 88 % - o el 95
% cuando sólo se consideraron muertes relacionadas con la LMC.
Esta actualización de 6 años de IRIS pone de relieve la eficacia y seguridad de imatinib como terapia de primera línea para pacientes con CML .
Hochhaus A, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009; 23: 1054–1061
TMO vs Farmacos Comparan
Pacientes con Donador Compatible vs No donador compatible
TMO vs Interferón
Periodo de Observación 11.2 añosHehlmann R, et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood,2007; 109(11): 4686-4692
Monitoreo de la Respuesta
Criterios de Respuesta
Respuesta hematológica completa WBC <10.000s in granulocitos inmaduros y basófilos <5 por ciento sobre el diferencial; recuento de plaquetas <450 mil y el bazo no palpable.
La respuesta completa citogenética No hay células positivas al cromosoma Filadelfia.
La respuesta parcial citogenética 1 a 35% de células positivas al cromosoma Filadelfia.
Resuesta Citogenetica
Respuesta citogenética mayor incluye a los pacientes con respuesta citogenética completa y parcial
Respuesta citogenética menor 36 a 65% PH+.
Respuesta citogenética Minima 66 a 95% Ph+
Sin respuesta citogenética >95% Ph+
Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
Monitoreo de la Respuesta
Respuesta MOlecular
Respuesta molecular mayor:
Deteccion de BCR-ABL1 <1%
Respuesta molecular completa:
BCR-ABL1 No detectable
Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
Monitoreo
Primera Fase
Cada 2 semanas hasta el tercer mes
Clinica, Bioquimica y Hematologica
Segunda Fase
Al tercer mes c/6 meses y c/3 meses, Citogenetica y RT-PCR
(Respuesta citogenetica)(Respuesta Molecular)
C/12 meses y c/6 meses
Falla a Tratamiento Inicial
Definición
Pérdida o no alcance respuesta citogenética o hematológica
-Hematológica: 3 meses-Citogenética: 6 meses
Causas
Mutaciones BCR-ABL1 Progresión Clonal
Incremento dosis Imatinib
Segunda G ITC
Trasplante MO
Paliación• Baccarani M, Dreyling M. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21(5): 165–167
• Ernst T, et al. BCR-ABL Mutations in Chronic Myeloid Leukemia. Hematol Oncol Clin . 2011; 25: 997–1008
Es uno de los desordenes mieloproliferativos distinguida clinicamente por la presencia elevada de celulas rojas. Sin embargo una elevacion de la cantidad de celulas rojas por si sola no es diagnostico de esta enfermedad.
Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias. Semin Hematol 2005; 12:339.
POLICITEMIA VERA
La Policitemia Vera puede ocurrir en todas las poblaciones y todas las edades incluyendo niños y adolescentes, La edad promedio del diagnostico es a los 60años.
La incidencia va de 1.9 casos/100,000 por año siendo mas alta en hombres que en mujeres.
La supervivencia promedio en pacientes NO Tratados va de 6 a 18 meses y en aquellos bajo tratamiento puede llegar a 10 años.
Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias. Semin Hematol 2005; 12:339.
INCIDENCIA
La tasa de Mortalidad va de 3.7/100 personas año en diagnosticados.
El periodo de conversion a LMA puede ir de 55 meses en promedio.
La conversion a Fibrosis tiene un riesgo de 6% a 10 años.
Berlin NI. Diagnosis and classification of the polycythemias. Semin Hematol 2005; 12:339.
Puede ser de manera incidental cuando se encuentra en una BH una elevacion del Hematocrito de causa no especifica.
Cefalea (48%) Mareo (47%) Sudores Profusos y Nocturnos (43%) Episodios de Gota (5-20%) Ishii T, Wang J, Zhang W, et al. Pivotal role of mast cells in pruritogenesis in patients with
myeloproliferative disorders. Blood 2009; 113:5942.
CLINICA
Prurito.- Va seguido especialmente de un baño caliente hasta en 43%, la causa se desconoce aunque la teoria mas importante acusa una degradacion de mastocitos con liberacion de Histamina, Prostaglandinas e IL-31.
Una Hipotesis Alternativa es la liberacion de ADP de las catecolaminas provenientes de los nervios adrenergicos.
Ishii T, Wang J, Zhang W, et al. Pivotal role of mast cells in pruritogenesis in patients with myeloproliferative disorders. Blood 2009; 113:5942.
Eritromalalgia.- Es la sensacion de ardor y dolor en manos o pies asociada a recuentos plaquetarios >400,000 considerada como una consideracion protrombotica microvascular.
Landolfi R, Di Gennaro L, Falanga A. Thrombosis in myeloproliferative disorders: pathogenetic facts and speculation. Leukemia 2008; 22:2020.
Alteraciones Gastrointestinales
Episodios Tromboticos Esplenomegalia (70%)
Pletora Facial (67%)
Hepatomegalia (25%)
Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2005; 129:553.
Plaquetas >400,000 (60%)
Leucocitosis 12,000cels/mm3 (40%)
Fibrosis Reticular en el aspirado de medula osea (74%), Megacariocitosis y deficiencia en los valores medidos de HIERRO.
> IL-2, IL-1b, IL-7, FGFB,
> INFN alpha, IFN-Gamma
Vaidya R, Gangat N, Jimma T, et al. Plasma cytokines in polycythemia vera: phenotypic correlates, prognostic relevance, and comparison with myelofibrosis. Am J Hematol 2012; 87:1003
LABORATORIO
DIAGNOSTICODIAGNOSTICO EN BASE AL PVSGCRITERIOS MAYORESAUMENTO MASA CELULAR >36ML/KG HMUJERES >32ML/KGSATURACION DE OXIGENO >92%ESPLENOMEGALIACRITERIOS MENORESPLAQUETAS >400,000LEUCOCITOSIS >12,000FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA >100VIT B12 >900PG/ML
WHO CRITERIOS PROPUESTOS
CRITERIOS MAYORESHb >18.5g/dl en Hombres, 16.5g/dl en mujeres
Presencia de Mutacion JAK2 617V en exon 12 o 14
CRITERIOS MENORES Biopsia de Medula Osea mostrando Hipercelularidad (Eritroide, Granulocitica, Megacariocitica)
Niveles de EPO por debajo de lo Normal
Demostracion in Vitro de Colonias eritroides Endogenas (N/A)
CRITERIOS WHO
Spivak JL, Silver RT. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood 2008; 112:231.
Es necesario se encuentre bajo para pensar en PV.
Tiene una especificidad del 72%, este criterio no formo parte de los criterios PVSG por lo cual en los WHO si fue incluido.
En caso de encontrarse normales debemos pensar en ERITROCITOSIS SECUNDARIA.
Messinezy M, Westwood NB, El-Hemaidi I, et al. Serum erythropoietin values in erythrocytoses and in primary thrombocythaemia. Br J Haematol 2002; 117:47.
ERITROPOYETINA
Es una caracteristica de esta neoplasia mieloproliferativa ya que se encuentran a pesar de la Falta de estimulacion por EPO.
Tiene una sensibilidad y especificidad del 100% sin embargo solo se pueden demostrar In Vitro y no esta del todo aprobado por la FDA.
Siempre y cuando el paciente no haya recibido previamente Terapia citoreductora ya que ahí baja su sensibilidad y especificidad al 50%.
Shih LY, Lee CT, See LC, et al. In vitro culture growth of erythroid progenitors and serum erythropoietin assay in the differential diagnosis of polycythaemia. Eur J Clin Invest 1998; 28:569.
COLONIAS ERITROIDES ENDOGENAS
Especifica en un 94-97% pudiendo involucrar el Exon 12 o el 19, proviene esta mutacion del brazo corto del cromosoma 9.
Mutacion 617VF, muy util para diferenciar entre Policitemia Vera y las causas secundarias.
Scott LM. The JAK2 exon 12 mutations: a comprehensive review. Am J Hematol 2011; 86:668.
MUTACION JAK 2
PSVG Trial.- Estudio Pivote el cual inicia en 1967-1987
Incluye 400 pacientes, involucra los siguientes aspectos:
1.- Flebotomia para mantener un Hto de 45% 2.- Clorambucil + Flebotomia 3.- Fosfato Radiactivo + Flebotomia
Al año 1987 el 51% de los pacientes habia muerto. La causa principal TROMBOSIS (29%).
Berk PD, Wasserman LR, Fruchtman SM, Goldberg JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders, Wasserman LR, Berk PD, Berlin NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995. p.166.
TRATAMIENTO
La supervivencia mas alta fue con Flebotomia (13 años) sin embargo fue la que mas se asocio a Trombosis (23%).
La conversion a Leucemia Mieloide Aguda se dio en un 13% principalmente en el manejo con CLORAMBUCIL.
Asi como el aumento en neoplasias Gastricas y de piel.
Berk PD, Wasserman LR, Fruchtman SM, Goldberg JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders, Wasserman LR, Berk PD, Berlin NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995. p.166.
En un estudio subsecuente que incluyo a 51 pacientes se les administro HIDROXIUREA 30mg/kg/1 semana con dosis posteriores de 15mg/kg en busqueda de mantener plaquetas <600,000 y Hto< 50.
Se dio un seguimiento durante 8 años concluyendose que el uso de HIDROXIUREA se correlacion a una conversion a LMA en 17%.
Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, et al. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997; 34:17.
Se logra un control de la eritrocitosis en un 80% aproximadamente.
La dosis aplicada es de 3millones 3 veces/semana
Disminucion del prurito y la esplenomegalia
Sin embargo hay reportes de que el 35% de los pacientes abandono su tratamiento debido a sintomas tales como: FIEBRE, NAUSEA y VOMITO.
Kiladjian JJ, Chomienne C, Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2008; 22:1990.
IFN- ALPHA
En un segundo estudio en el cual se uso el IFN-Pegilado con una dosis inicial de 90mcg/Sem SC hasta una dosis maxima de 180mcg/sem
Se encontro una remision completa en el 35% pacientes y en 7% una remision de la mutacion JAK2 V617F hasta valores indetectables.
Siendo esta una excelente opcion de tratamiento en los pacientes.
Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J, et al. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study. Cancer 2007; 110:2012.
Un derivado Quinazolinico fue desarrollado como un inhibidor de la funcion plaquetaria siendo un agente Trombocitopenico se cree que afecta la Fase Postitotica en el desarrollo megacariocitico.
La dosis de inicio va de 0.5mg 4/dia a 1mg/bid con un ajuste de la dosis hasta el efecto 4mg/dosis maxima.
ANAGRELIDE redujo la cuenta plaquetaria en un 50% o menos en 93% de los pacientes a 28 dias.
Patrono C, Rocca B, De Stefano V. Platelet activation and inhibition in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood 2013; 121:1701.
ANAGRELIDE
Aspirina.- Tiene grandes efectos beneficos en evitar episodios tromboticos de eleccion en pacientes jovenes. A dosis bajas de 75-100mg/dia.
Imatinib.- Se ha visto mejoria solo en disminuir la frecuencia de Flebotomias sin embargo no mejora la TROMBOCITOSIS.
Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350:114.
Jones AV, Silver RT, Waghorn K, et al. Minimal molecular response in polycythemia vera patients treated with imatinib or interferon alpha. Blood 2006; 107:3339.
La FLEBOTOMIA es el tratamiento de eleccion en cualquier paciente de reciente diagnostico.
Se puede agregar HIDROXIUREA a una dosis inicial de 15-20 mg/kg/dia en pacientes con alto riesgo de trombosis (edad>60,antec.tromboticos)
RESUMEN
No se recomienda CLORAMBUCIL ni P32 en pacientes jovenes por su alta incidencia de conversion a LMA.
El uso de IFN Pegilado se reserva para pacientes con sintomatologia muy exacerbada y resistente al resto de tratamientos.
En pacientes con Hiperuricemia agregar ALOPURINOL 300mg/dia.
Es un diagnostico de EXCLUSION también llamado Trombocitosis Primaria.
Trobocitosis Reactiva.- Derivada de algún proceso infeccioso.
Trombocitosis Autonoma.- Aquella derivada de un Sx mieloproliferativo como es el caso de la Trombocitosis Esencial.
Sospechar en pacientes con cifras plaquetarias >600,000 sin embargo se han visto casos donde se encuentra con cifras bajas.
Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Semin Hematol 1997; 34:29.
TROMBOCITOSIS ESENCIAL
Generalmente es un Trastorno Autosomico Dominante.
Se encuentran niveles de TROMBOPOYETINA elevados secundario a mutaciones en el gen receptor C-MPL
Provocando una expresión deficiente del mismo. Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders:
a study of 1182 patients. Blood 2006; 108:3472.
PATOGENESIS
Una incidencia de 25 casos/ 100,000 habitantes.
Un diagnostico de 6,000 casos aproximadamente en el año.
Predominio en el sexo FEMENINO.
Con una media de edad al momento del diagnostico de 60 años.
Supervivencia a 5 años de 93% y a los 10 años de 84%.
Ma X, Vanasse G, Cartmel B, et al. Prevalence of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Hematol 2008; 83:359.
EPIDEMIOLOGIA
En un 40% se reportan lo que son los “SINTOMAS VASOMOTORES”
Cefalea Sintomas Migrañosos Sincope Dolor Toracico Atipico Parestesias Acrales Livedo Reticularis Eritromelalgia Amaurosis Fugax, Fotopsias.
Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood 2011; 117:5857.
CLINICA
DIAGNOSTICOWHO CRITERIA
Recuento Plaquetario >450,000
Hiperlasia Megacariocitica en el AMO
Ausencia de Cromosoma Philadelphia y BCR/ABL
Descartadas las causas de Trombocitosis Reactiva
No es concluyente con otro Sind. Mieloproliferativo
Ferritina sérica Normal, VCM Normal.
Imbert M, Vardiman JW, Pierre R. Essential thrombocythaemia. In: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Eds), IARC Press, Lyon 2001.
Intensa Hiperplasia Megacariocitica
Basicamente manejo de las complicaciones y prevención de las mismas… (ASA 75-100mg)
Hidroxiurea.- En un estudio aleatorizado el cual se involucro a 114 pacientes vs Placebo demostró reducir el riesgo de trombosis en un 24% en una media de seguimiento de 27 meses, se encontró solo como complicación el sangrado gastrointestinal, hiperpigmentacion y alteraciones ungueales.
En un segundo estudio de seguimiento se encontró que si aumentamos a la dosis estándar de 15mg/kg una dosis baja diaria de ASA 75-100mg mejoramos los resultados.
El objetivo es mantener las cifras entre 100-400,000 plaquetas. El esquema pasado nos evita la presencia de complicaciones como NEUTROPENIA y ANEMIA.
Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353:33.
TRATAMIENTO
Al ser un Inhibidor de la RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA puede llegar a producir anemia y neutropenia indirectamente.
Se deben Suplementar la Vit.B12 y el Ac.Folico ya que estos si son efectos secundarios directos de la Hidroxiurea.
Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353:33.
La dosis usual de mantenimiento va de 1 a 4 mg/dia.
En multiples estudios se ha comparado vs Hidroxiurea encontrandose mayors complicaciones tromboticas por lo cual se prefiere la combinacion de Hidroxiurea-ASA.
Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte proliferation and maturation in essential thrombocythemia. Blood 2002; 99:1602.
ANAGRELIDE
El estudio ANAHYDRET el cual incluyo 730 pacientes concluyo que no había diferencia significativa entre el uso de Hidroxiurea y Anagrelide.
Sin embargo hizo recomendaciones acerca de agregar ASA solo a pacientes seleccionados con un riesgo tromboembolico alto.