Postmenopausal hormonal treatment- when and how?

02.11.2014

1

Postmenopozal hormon kullanımı - ne zaman? kime ?

Dr Tevfik YoldemirMarmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

Üreme Endokrinolojisi ve İnfetilite B.D.

[email protected]

HT & Vazomotor Semptomlar

�ET ± progestojen menapoza bağlı vazomotor semptomlar için en etkili tedavidir

�Hemen hemen tüm sistemik HT ürünleri vazomotor semptomların giderilmesi için onaylanmıştır

NAMS position statement. Menopause 2012.

HT & Vaginal Semptomlar

�ET orta ve şiddetli vulvar ve vaginal atrofideen etkili tedavidir

�Birçok sistemik HT ve lokal vaginal ET ürünleri bu semptomların tedavisi için mevcuttur


HT & Seksüel Fonksiyon

�Düşük doz lokal ET vaginal dokudaki hissi ve kan akımını arttırarak ve lubrikasyonu iyileştirerek seksüel memnuniyeti iyileştirmektedir.

�HT diğer seksüel fonksiyon problemlerinin tek tedavisi için önerilmemektedir ( azalmış libidogibi)


HT & İdrar yolları sağlığı

� Lokal ET overaktif mesanesi olan bazı kadınlarda faydalı olabilir

� İdrar yolları enfeksiyonları için sadece vaginal ET etkilidir

� Sistemik ET stres inkontinansı kötüleştirebilir veya tetikleyebilir

�Ultradüşük-doz transdermal ET inkontinans üzerine etkisi yoktur


HT & Yaşam kalitesi

�HT yaşam kalitesini arttıcı olarak onaylanmasa da, HT semptomatik kadınlarda sağlığa bağlı yaşam kalitesini iyileştirebilir

�Asemptomatik kadınlarda HT nin sağlığa bağlı yaşam kalitesini iyileştirdiği belirsizdir.


02.11.2014

2

HT & Osteoporoz (1)

�HT kırık riskini ( kalça, omurga, omurga dışı) postmenopozal kadınlarda azaltmıştır (WHI)

�Birçok sistemik HT ürünü postmenopozal osteoporozu önlemek için onaylanmıştır

�Osteporozun tedavisi için hiçbir HT ürünüonaylanmamıştır


HT & Osteoporoz (2)

�Alternatif tedaviler uygun olmadığında uzatılmış HT kullanımı osteoporotik kırık riski yüksek kadınlar için uygun olabilir.

�Uzun süreli HT riskleri gözönünde bulundurulmalıdır.

�Kemik kütlesi üzerine olan HT yararları tedavi kesilmesinden sonra hızla kaybolur


Postmenapozal osteoporoz önleme

• ET

– CE oral, başlama dozu 0.3 mg /gün

– Östradiol TD, başlama dozu 0.05 mg /haftada 2

• EPT

– CE/MPA oral, başlama dozu 0.3 mg/1.5 mg /gün

Kimlere test yapılmalı?

• ACP, NAMS, AACE, NOF farklı rehber kitaplar

• 65 yaş ve üzeri tüm kadınlar

• Kırığı olan Postmenopozal kadınlar

• Medikal nedenli kemik kaybı

• Ek risk faktörleri olan 50 yaş üzeri postmenopozal kadınlar

Osteoporozis risk faktörleri http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=6

• FRAX kullanılarak kırık riski hesaplanan kadınlar şu şekilde gruplanabilir:

– Düşük risk – Hasta 5 yıl veya klnik durumuna göre daha erken tekrar değerlendirilir.

– Orta risk- KMY ölçülmelidir ve kırık riski bireysel risk müdahale eşiğinin üstünde mi altında mı hesaplanmalıdır

– Yüksek risk- KMY bakılmaksızın hastaya tedavi başlanabilir. Ancak genç postmenopozal kadınlarda KMY bakılması doğru olabilir.

02.11.2014

3

Omurga KKY

JAMA 2002;287:2668-2676

Omurga KKY

JAMA 2002;287:2668-2676

Omurga KKY- ultra-düşük doz transdermal estradiol (0.014 mg/g)

Obstet Gynecol 2004;104:443–51

Tüm kalça KKY- ultra-düşük doz transdermal estradiol (0.014

mg/g)

Obstet Gynecol 2004;104:443–51

HT & Koroner kalp hastalığı

�ET rahimi olmayan erken dönem postmenapozal kadınlarda KKH ve koroner arter riskini azaltabilir.

�HT hiçbir yaş grubundaki kadınlarda koroner koruma için önerilmemektedir.


HT & İnme

�Hem ET ve EPT iskemik inme riskini azaltır ancak hemorajik inme riski üzerine etkisi yoktur.


02.11.2014

4

HT & Venöz Tromboemboli

�Oral HT postmenapozal kadınlarda VTE riskini arttırır

�VTE risk HT başlanmasından kısa bir süre sonra ortaya çıkar (1-2 yıl) ve zamanla azalır

�60 yaş öncesi kadınlarda hem EPT hem ET ile düşük VTE riski vardır

�Transdermal ve düşük oral HT dozları ile muhtemel düşük VTE riski . RKÇ kanıt yok


HT & Diabetes Mellitus

�HT yeni başlangıçlı DM azaltır, ancak önleme için hiçbir HT ürünü onaylanmamıştır.

� Inadequate evidence to recommend HT for sole or primary indication for DM prevention in Peri- veya postmenopozalkadınlarda DM önleme için HT nin primer endikasyon olarak önerilmesini sağlayacak yeterli kanıt yoktur.


HT & Endometrial Kanser

�Rahimi olan postmenopozal kadınlarda karşılanmamış sistemik ET doz ve kullanım süresine bağlı olarak artmış endometrial kanser riski ile ilişkilidir.

�Endometrial kanser öyküsü olan kadınlarda HT önerilmemektedir.


HT & Meme Kanser

�3-5 yıldan daha uzun EPT kullanımı meme kanseri tanısını arttırmaktadır

�Sürekli ve ardışık progestogen kullanımı arasında EPT riskinin farklı olup olmadığı belirsizdir

�EPT ve az da olsa ET meme hücrelerinin proliferasyonunu, meme ağrısını ve mamografik dansiteyi arttırır.


HT & Meme kanseri (2)

� EPT mamografilerin tanısal değerlendirmesini bozabilir.

�Meme kanseri tanısı EPT bırakılmasından 3 yıl sonrasında kaybolur.

� EPT alan kadınlarda plasebo alanlara göre meme kanseri mortalitesi yüksektir.

�Menapozdan hemen sonra EPT başlayan kadınlar da artmış meme kanseri riski vardır, ancak 5 yıldan daha fazla ara olanlarda risk artmamıştır.


HT & Meme kanseri (3)

�WHI çalışmasının ET kolunda ortalama 7.1 yıl kullanım sonrasında artmış kanser riski görülmemiştir.

�Meme kanseri hastalarında ET ve EPT kullanımı rekürans riskini arttırmaktadır.


02.11.2014

5

Stockholm çalışması-Rekürans veya ölüm

European Journal of Cancer (2013) 49, 52– 59

Stockholm çalışması-Rekürans veya ölüm

European Journal of Cancer (2013) 49, 52– 59

Lancet 2004; 363: 453–55

Hormon alan ve almayan gruplarda yeni meme kanseri görülme zarar riski (HR)

HT & Over Kanseri

�HT ve over kanser risk ilişkisi tartışmalıdır

�WHI çalışmasında EPT kullananlarda over kanseri riski artmıştır ancak istatistiksel anlama erişmemektedir.


HT & Akciğer kanseri

�WHI çalışmasında 7.1 yıldan daha fazla EPT kullanımı ile küçük hücreli akciğer kanseri dışındaki kanserlerde anlamlı artış görülmemiştir.

�EPT kullanımı ile akciğer kanseri mortalitesi yüksektir.

�ET ile insidans ve mortalitede artış izlenmemiştir.


HT & Mood ve Depresyon

�Klinik depresyon yokken mood üzerine HT etkisi kanıtları karışıktır.

�EPT içindeki progestogenler PMS, PMDD veya klinik depresyon öyküsü varken mood kötüleştirebilir.

�HT antidepresan olarak önerilmemelidir.


02.11.2014

6

HT & Kognitif Yaşlanma/Demans

�Menapoz sırasındaki kognitif duruma Htnin etkisi kanıtlar karışıktır

�Menapoz sırasında ETnin episodik hafıza veya “executive” fonksiyonlara etkisi yoktur

�WHI Memory Study - 65-79 yaş arası HT kullanımı ile artmış demans

�HT hiçbir yaşta kognitif yaşlanma veya demansın önlenmesi veya tedavisi için önerilmemelidir.


HT & Prematür Menapoz/ PrematürOver Yetmezliği

�50 yaş üzerinde HT kullanan kadınlardan çıkartılan veriler genç postmenapozal kadınlar için kullanılmamalıdır.

�HT bağlı riskler genç kadınlarda daha düşük, yararlar daha fazladır.

�HT veya oral contraseptiflerin kullanımı menapozun medyan yaşına kadar devam etmeli ve sonrasında tekrar değerlendirilmelidir.


HT & Total Mortalite

�Menapozdan hemen sonra başlandığında total mortalite azalır.

�Hem ET hem de EPT 60 yaşından önce başlanıldığında total mortaliteyi %30 azaltır


Hormon tedavisi riskleri

EPT vs ET

0

10

20

30

40

50

60

Hip Vert Colon

Kalça Kırığı Omurga Kırığı Kolon kanseri

HRT faydaları(10,000 Kadında yılda 65-74 Yaş arası)

9 574

346

USPSTF

WHI

5 6

02.11.2014

7

0

10

20

30

40

50

60

CAD Stroke VTE Breat Cholecys

KKH Meme kanseriVTE İnme Kolesistit

HRTnin yolaçtığı olaylar(10,000 Kadında yılda 65-74 Yaş arası)

7 1.5 12

53.5

30 8

USPSTF

WHI

188

PRATİKTEDAVİ KONULARI


Sınıf vs Spesifik Ürün Etkisi

�Tüm östrojenler ortak özellikler taşır ancak özgün nitelikleri de olabilir.

�Aynısı progestogenler için de doğrudur

�RKÇ olmadığında, bir ajan için olan veri aynı hormon ailesindeki tüm ajanlara genelleştirilmelidir.

�Daha fazla çalıma gereklidir


Estrojen eşdeğerleri

Climacteric 2005;8(Suppl 1):3–63

KEE M 17β E EV EE 17β E flaster 17β E jel 0.625mg 1 mg 1 mg 5µg 0.05mg 35µg/gün

http://www.empr.com/oral-and-transdermal-estrogen-dose-equivalents/article/266787/

Standard ve düşük doz östrojen Tedavileri

(menapozal semptomlara yönelik)

Konjuge ekinin östrojen 0.625 0.3, 0.45

Esterifiye östrojen 0.625 0.3

17ββββ-estradiol 1.0 0.5

Estropipate 0.625 -

Ürün Standard – Doz Düşük doz(mg/g) (mg/g)

Oral

Transdermal

17ββββ-östradiol 0.05 0.0375, 0.025

Standard ve düşük doz östrojen + progesteron

Tedavileri (menapozal semptomlara yönelik)

KEE/MPA 0.625/2.5, 0.625/5.0 0.3/1.5, 0.45/1.5

17 ββββ- estradiol/norethindrone acetate 1.0/0.5 -

17 ββββ- estradiol/norgestimate 1.0/0.09 -

Ethinyl estradiol/norethindrone acetate 0.005/1.0 -

Ürün Standard – Doz Düşük doz(mg/g) (mg/g)

Oral

Transdermal

17 ββββ- estradiol/norethindrone acetate 0.05/0.25,0.05/0.14 -

02.11.2014

8

Progestogen Endikasyonu

�Primer menopoz- sistemik ET den endometriumun korunması

� Intakt uterusu olan sistemik ET kullanan kadınlarda yeterli progestogen önerilmelidir.

�Progestogen genellikle vaginal atrofide kullanılan düşük doz lokal ET için kullanılmaz


Endometrial korunma

Östrojen dozu(mg/g)

Progestrojen dozu(mg/g)

- 17 β-östradiol 1.0 Norethindrone acetate

- EE 0.001, 0.0025 0.1, 0.2, 0.5

- Transdermalöstradiol

0.025, 0.0125

Kurman RJ, et al. Obstet Gynecol 2000; 96:373-379

Brynhildsen J, et al. Menopause 2002;9:137-144

Standart östrojen ile kullanılması gereken

min. progestogen dozuMenopause, Volume 10(2).March 2003.113-132

Doz & Uygulama yolu

�Terapötik amaç bireyin tedavi hedefleri, faydalar ve riskler ile tutarlı en düşük etkili östrojen dozunu, rahim varsa da uygun progestogen verilmesidir

�Düşük dozların daha az yan etkileri vardır ve standart dozlara göre daha iyi fayda-risk oranları vardır ancak düşük dozlar uzun dönem çalışmalar ile test edilmemiştir.


Doz & Uygulama yolu(2)

� Tüm ET uygulama yolları menapozal semptomları etkili şekilde tedavi eder.

�Oral yol dışındaki uygulamalar oral kullanıma göre hem avantaj hem de dezavantaj sağlayabilir (RKÇ sonuçları yoktur)

� Transdermal ET düşük DVT, inme ve MI ile ilişkilidir

� Endometrial koruma için birçok progestogen seçeneği vardır


Bio-eşdeğer Hormon Tedavisi (BHT)

�Birçok test edilmiş, onaylanmış HT ürünleri yumurtalıklardan yapılan hormonlara benzer hormonlar içerir.

� “BHT” özel birleştirilen formulasyonlar içerir

�Custom BHT birkaç hormonu birleştiri ve standard olmayan uygulama yolları kullanılır

�Birleştirilmiş BHT ve tükürük hormon testiönerilmemektedir


02.11.2014

9

Bio-eşdeğer Hormon Tedavisi(2)

�BHT etkinlik, güvenlilik, batch satadardı veya saflık açısından test edilmemektedir

�BHT paketlerinde fayda ve riskleri açıklamalıdır

�Birleştirilmiş HT sadece onaylanmış ürünlere allerjisi olan kadınlarda kullanılmalıdır


TEDAVİ UYGULAMALARI


Kullanım süresi

� 3-5 yıl EPT kullanımı ile artmış meme kanseri risk insidansı ve mortalite

� ET ile erken postmenapozal kullanım ile artmamış meme kanseri; decrease found after hiatus in estrogen exposure

� ET ile, erken kullanım ile potansiyel KAH and KKHfaydaları

� EPT menapozdan uzak dönemde başlanıldığında artmış KKH riski


Kullanım süresi (2)

�EPT kullanımını uzatmak şu durumlarda kabul edilebilir:

• Bunu isteyen kadınlarda potansiyel riskler ve faydaların iyi bilinmesi

• Alternatif tedavilerin uygun olmadığı veya kabul edilemez yan etkiler olduğunda osteoporoza bağlı kırıkların önlenmesinde


Kesilmesi

� 3 yıl EPT kullanımı sonrası kesilmesi: � Kardiovasküler olaylar, kırıklar, kolon kanseri

oranları plasebo ile benzer� Tüm kanserlerde ve meme kanseri

mortalitesinde artış

� 3 yıl ET kullanımı sonrası kesilmesi :

� KKH, DVT, inme, kalça kırığı, kolorektal kanser, veya total mortalitede artış yok

� Meme kanserindeki azalma devam eder

Kesilmesi (2)

�Tüm mortalite nedenleri için her ikisi için de HR nötr

�HT kesildiğinde vazomotor semptomlarda %50 tekrarlama olasılığı

�Semptomların tekrar görülmesi birden kesme ile doz azaltarak kesmede benzer

�HT devam kararı bireyselleştirilmelidir


02.11.2014

10

40 50 55 60 65 70 8045

Yaş

- prematur menopoz

- ovaryendysgenezi

SD-HTSD-HT

Perimenopoz

50-55

SD-HT

VS DD-HT

55-65 y.DD-HT

> 65 y.Ultra düşük doz HTvs AlternatifTedaviler

HT Pratik yaklaşımlar

Ne zaman

- semptomlar

- vazomotor semptomlar : - şiddeti

- süresi

- Vulvovaginal semptomlar : Lokal ET

- Osteoporozis :

- şiddetli : SD-ET

- hafif : DD-ET

- genç yaş + semptomlar : SD-ET

- ileri yaş

- menapozal semptomlar yok: alternatif tedavi

-menopozal semptomlar var: DD-ET



Uterus yok

-< 50 yaş

- SD - ET

-> 50 yaş- DD-ET- semptomların şiddetine bağlı


Uterus var

Yaş

- Genç (Prematur menapoz, ovaryen disgenezi): SD-HT

- İleri yaş: DD-HT

Nasıl- ağızdan– sadece E – histerektomize kadın

- E + P siklik ardışık- Perimenopoz

- Erken menopoz- E + P sürekli kombine

- Postmenopoz

-Transdermal : - Geçirilmiş hepatit öyküsü

SD50µµµµg

DD25µµµµg

Ultra DD12.5 µµµµg14 µµµµg

- anormal karaciğer enzimleri

- jel - krem – vulvovaginal - suppository- halka- implant- nazal

- ↑↑↑↑ TG

SD – 15 mg.

DD – 7.5 mg.

SD DD

Sonuçlar & Öneriler

� HT kullanım kararı bireyselleştirilmelidir

� Kadının sağlık ve yaşam kalitesi öncelikleri ve kişisel VTE, KKH,inke, ve meme kanseri riskleri dikkate alınmalıdır


02.11.2014

11

Sonuçlar & Öneriler(2)

� EPT ve ET için kullanım süresi önerileri farklıdır :

� EPT için, süre 3-5 yıl kullanım ile artmış meme kanseri riski ve meme kanseri mortalitesi nedeniyle sınırlıdır

� ET için, ortalama 7 yıl kullanım ve sonrasındaki 4 yıl takipte daha iyi fayda-risk profili, bu da kullanım süresinde daha esnek olmayı sağlar



� ET vulvar ve vaginal atrofi için en etkili tedavidir; sadece vaginal semptomlar varlığında düşük doz lokal vaginal ET önerilir

� Prematür veya erken menopoz olan kadınlar menapoz medyan yaşa kadar (51 y) HTkullanabilir; daha uzun kullanım semptomların yönetimi için düşünülmelidir



� WHI çalışmasında ET meme kanser riskini arttımasa da, meme kanseri hastalarında güvenlik verileri yetersizdir; bir RKÇ rekürans oranlarında artış bildirmiştir

� Hem transdermal hem düşük doz oral östrojen düşük VTE ve inme riskine sahiptir ancak RKÇ halen yoktur.


Dikkatiniz için teşekkür ederim.

[email protected]

Tamam..Östrojen haplarını internet üzerinden almak belki de iyi bir fikir değildi…

Health & Medicine

Postmenopausal hormonal treatment- when and how?