Prise en charge d’une maladie rare d’origine génétique

Dr Ridha M’radService des maladies congénitales et héréditaires .

Hôpital Charles Nicolle Tunis

Maladie rare

1. 5000 à 7000 pathologies .

2. Elles concerneraient 3 millions de personnes en France et près de 25 à 30 millions en Europe.

3. Le terme maladie rare est défini par des seuils de prévalence qui diffèrent d’un pays à un autre : 1. En France et en Europe : moins de 1 naissance sur 20002. Aux Etats-Unis : <1/1000 3. Danemark, Suède : <1/ 10 0004. Angleterre : <1/ 50 000

Maladies rares1. Infectieuses2. Auto immunes 3. Auto inflammatoires4. Cancéreuse5. Génétiques– Congénitales non héréditaires– Héréditaires non congénitales– Congénitales et héréditaires

Les maladies rares: un problème de santé publique

65 % des maladies rares sont graves et invalidantes.

1.Début précoce dans la vie, 2/3 cas avant 2 ans

2.Douleurs chroniques chez 1/5

3.Déficit moteur, sensoriel ou intellectuel dans 50%

4.Incapacité réduisant l’autonomie dans 1/3

5.Pronostic vital dans 50% des cas, 35 % des décès < 1 an, 10 % entre 1 et 5 ans 12 % entre 5 et 15 ans.

Prise en charge lourde Problème de santé public

Rare, prise isolémentFréquente, considérée

dans sa totalité Handicapante

Plusieurs systèmes

Incurable

Médicaments orphelins

Récurrente, Fardeau génétique

Prévention+++

Nécessité centre de référence

Multidisciplinarité

Exemple de prise en charge d’une maladie rare d’origine génétique

• Mme R, 30 ans, a été envoyé à notre service pour conseil génétique. Mme R est actuellement enceinte de 10 SA.

• L’enquête familiale montre que Mme R et Mr R ne sont pas apparenté mais originaire de la même région.

• Mme R a eu une première grossesse au cours de laquelle sont apparus un oligoamnios sévère avec un aspect hyperéchogènes des reins vers 18 SA. Une IMG a été alors pratiquée, aucune exploration n’a été réalisée alors pour étiqueter l’étiologie.

• Le reste de l’enquête familiale est sans particularités.

LE CONSEIL GENETIQUE• ACTE MÉDICAL

– Évaluer • le risque de développer • de transmettre une maladie génétique

– Informer • des conséquences de telles maladies, • du risque de les développer ou de les

transmettre, • de la façon dont elles peuvent être

prévenues ou traitées.

LE CONSEIL GENETIQUE DÉMARCHE MÉTHODIQUE :

le diagnostic clinique / moléculaire de la maladiemode de transmission / le risque. contexte familial particulier

LES TESTS DIAGNOSTIQUES sont la conséquence directe du conseil génétique

lorsque le risque estimé est élevéla mutation a été identifiée

CADRE JURIDIQUE STRICT

ASPECT PSYCHOLOGIQUE

Le conseil génétique intègre des données médicales mais s’inscrit toujours dans un contexte humain singulier. C’est une démarche méthodique qui est fonction de l’état des connaissances et des techniques du moment.

POUR QUI

• la personne ou un membre du couple est atteint d’une maladie génétique

• un membre de la famille (apparenté) est atteint d’une maladie génétique

• le couple a déjà donné naissance à un enfant atteint ou décédé

à la naissance,

• une anomalie génétique a été dépistée pendant la grossesse ;

• les membres du couple sont apparentés

Exemple de prise en charge d’une maladie rare d’origine génétique

• Mme R, 30 ans, a été envoyé à notre service pour conseil génétique. Mme R est actuellement enceinte de 10 SA.

• L’enquête familiale montre que Mme R et Mr R ne sont pas apparenté mais originaire de la même région.

• Mme R a eu une première grossesse au cours de laquelle sont apparus à 20 SA un oligoamnios sévère avec un aspect hyperéchogènes des reins, kystes rénaux?. Une IMG a été alors pratiquée à 22SA , aucune exploration n’a été réalisée alors pour étiqueter l’étiologie.

• Le reste de l’enquête familiale montre qu' une cousine maternelle a eu le même cas.

• Cette démarche renvoie à plusieurs questions posées par le couple: – “Suis-je porteur de l’anomalie génétique ? – Ai-je un risque de développer la pathologie dans

l’avenir et/ou de la transmettre ?”.

• Entreprise avant un projet de procréation: situation idéale

• Elle peut l’être sans lien direct avec celui-ci, pour lever une inquiétude sur son propre statut

• Souvent femme enceinte

Cette démarche renvoie à plusieurs questions posées par le staff soignant :

Maladie héréditaire? Etiologie: chromosomique, génique

Hétérogéneité: ARPKD, ADPKD, STB, BBS, TCF2, Examen des parents et échographies des parents Echographie morphologique fœtaleAnalyser la pathologie la plus probable?Faire du NGS?Sachant que le couple n’a pas de couverture sociale et n’as pas des moyens financiers pour assumer les dépenses.

Concertation multidiciplinaire

– Généticien, néphropédiatrie, gynécologue, couple– Etude moléculaire du gène PKHD1 sur l’ADN des

parents.

– Résultats: mise en évidence d’une mutation délétère à l’état hétérozygote chez les deux parents.

– Résultat compatible avec la forme sévère retrouvée chez le fœtus ( corrélation phénotype-génotype)

– Diagnostic de ARPKD confirmé, DPN possible

The goal of prenatal diagnosis is not to generate perfect babies.

“The are no perfect human specimens - we are all genetically flawed in some

way.” - F.Collins

Le DPN des maladies héréditairesDéfinition:

Pratiques médicales ayant pour but de détecter in utéro chez l’embryon ou le fœtus une affection d’une particulière gravité.

Il doit être précédé d’une consultation de conseil génétique.

A différencier du dépistage anténatal.

Le DPN des maladies héréditaires :

Principaux Objectifs:

1.Permettre au couple de commencer une grossesse sachant que le statut du fœtus peut être connu

2.Augmenter l’assurance et diminuer l’anxiété du couple à risque

3.Eviter la naissance d’un enfant atteint d’une maladie grave

4.Permettre une prise en charge optimale in utéro où à la naissance d’une maladie traitable.

5.Permettre au couple de se préparer à la naissance d’un fœtus atteint

Maladie grave: létale à court terme ou maladie dont la prise en charge est

particulièrement lourde et ne permet pas d’éviter un handicap sévère.

Organisation générale du DPN Procédure complexe

Plusieurs intervenants cliniques et para cliniques

Obligation de qualité des soins

Cadre juridique?

A pratiquer dans le contexte d’un centre pluri- disciplinaire de DPN ( CPDPN) dont les mission conditions d’agrément et de fonctionnement doivent être précisés

Consultation génétique PréDPN:

L’idéale à réaliser avant toute grossesse afin de préserver la sérénité du couple et des soignants.

A prendre en considération:1- Le diagnostic est il établi: Diagnostic précis = pré

requisessentiel avant tout DPN

2- Chiffrer le risque de récurrence

3- Le DPN est il techniquement réalisable:

4- Si étude indirecte ADN parents et cas index doiventêtre disponibles

5- Récolter le consentement libre et éclairé pour analyse de

l’ADN du couple, cas index et fœtus

Répondre aux questions du couple: où sera faite l’analyse, où se faire prélever, comment acheminer le matériel biologique, comment payer les frais d’analyses

Insister sur le caractère obligatoire d’une nouvelle consultation à chaque grossesse car on constate:

– Souvent les données de base sont oubliées ou mal comprise.

– Des questions non abordées font le jour

– Procédures de DPN ont évolué

Le DPN est il éthiquement justifié?

La polykystose rénale autosomique récessive est un calvaire pour l’enfant et ses proches, DC en bas age,IRT, Hémodialyse

1. Expressivité variable de certaines affections/OTC où certains mâles sont asymptomatiques au prix de mesures hygièno-diététiques peu contraignantes VS filles formes graves

2. Corrélation phénotype génotype pas toujours la règle

3. Notion de gravité et variabilité susceptible d’évoluer dans le temps exp: PCU

C’est pourquoi il est sage de se garder d’établir une liste de maladies graves et incurables

Quelle est la demande du couple

DPN Fœtus atteint IMG. ( vision réductrice)

IMG récusée pour cause morale ou religieuse

Se préparer à accueillir à la naissance un enfant atteint dans les meilleures conditions en partenariat avec le néonat, le réa, le psychologue …

La demande d’un même couple peut changer d’un DPN à un autre vu l’hétérogénéité phénotypique intrafamiliale.

1. Quels tests génétiques sont disponibles?

2. Quels tests génétiques peut-on offrir ?3. Quels tests génétiques doit on

recommander?

1- Tests de dépistage

2- Tests de diagnostic

3 possibilités de dépistage avec dosage des marqueurs sériques maternels au 1er / 2ème

trimestre de la grossesse– le dépistage combiné du 1er trimestre associant les

mesures échographiques (LCC, CN, et date de l’échographie) aux marqueurs sériques maternels du 1er trimestre (PAPP-A et ßhCG libre).

– Le prélèvement est effectué entre 11SA-13SA+6 j (45<LCC <84 mm)

– le dépistage séquentiel intégré au 2ème trimestre associant les mesures échographiques du 1er trimestre aux marqueurs sériques maternels du 2ème trimestre (hCG totale ou sous-unité ßhCG libre, et AFP +/- estriol).

– Le prélèvement est effectué entre 14SA-17SA+6 j.

– le dépistage par les seuls marqueurs sériques maternels du 2ème trimestre.

Maternal Age Trisomy 21 Trisomy 18 Trisomy 13

15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000 20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000 25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000 30 - 34 1:700 1:7100 1:14000 35 - 39 1:240 1:2400 1:4800 40 - 44 1:70 1:700 1:1600 45 - 49 1:20 1:650 1:1500

Echographie morphologique

Manifestations anténatales Echographie morphologique

rein fœtal polykystique

Réalisation du DPNA- Dosage de métabolites

• Utile /AO• Nécessité contrôle sur culture cellulaire

B- dosage activité enzymatique• Tissu extra embryonaire; Tissu embryonnaire, • Tissu fœtal pur• Quantité de matériel nécessaire: nécessité culture

cellulaire 2S en moyenne de délai• Nécessité normes dans le tissu considéré:

Résultat évident si 0% ou 100% d’activité Plus difficile si taux intermédiaires Exemple dosage activité chaine respiratoire sur tissu fœtal

vu l’existence d’isoformes et de protéines de structure complexe

Pseudodéficit; intérêt d’étudier les parents hétérozygotes

Génétique moléculaire: 2 parties1. Identification du statut sain ou atteint du fœtus2. Elimination d’une contamination par de l’ADN

maternel Etape1: Examen visuel et à la loupe binoculaire du tissu

prélevé Élimine une contamination massive par le tissu maternel Caractère hémorragique du LA Trophoblaste: tri à la loupe binoculaire analyse directe et mise en culture

Etape2: Statut du fœtus 2 approches Etude directe:

Mutation délétère préalablement identifiée chez le cas index

Précaution: une variation dans un gène donné n’est pas synonyme de mutation (SNP)

Nécessité de réunir des arguments sérieux en faveur de la responsabilité vis-à-vis de la maladie du variant avant de se lancer dans une procédure de DPN

Etude indirecte

ADN fœtal circulant

• ADN fœtal circulant dans le sang maternel

• Concentration faible.

• Maladies métaboliques: peut être utilisé pour le sexage.

Résultats retrouvés • A 12 SA

– 1- clarté nucale:– 2- triple test :– 3- CVS : mise en

culture

• Analyse moléculaire– PKHD1:– Analyse pureté ADN

fœtal

• 3mm• AFP↓ , b HCG↑, oest ↓

• caryotype fœtal • 47,XX,+21

• Fœtus HTZ• vérifiée

La consultation du « rendu du résultat »

• Médecin prescripteur de l’analyse

• Répond aux questions du couple

• Organise l’IMG si fœtus atteint :

• Envisage l’avenir

refus !

• Fœtus porteur de T21

• Conseil génétique rediscuté avec couple

• Couple décide de poursuivre la grossesse

Améliorer la qualité de la prise en charge du patient

Accès au diagnostic et à la prise en charge des patients atteints de maladie rare

1. Structurer des filières « maladies rares » Exp: Anomalies du développement déficience intellectuelle de causes rares, maladies rénales héréditaires, maladies cardiaques héréditaires……

2. Donner à la biologie toute sa place au coté de la clinique

3. Développer les approches à haut débit (CGH et séquençage) dans le cadre des plateformes nationales de laboratoires de diagnostic approfondi

4. Coordonner les structures « maladies rares » par un système d’information unique

5. Favoriser le développement de la télémédecine dans la prise en charge des maladies rares

6. Améliorer les dispositifs de dépistage et de diagnostic intéressant les maladies rares

La banque nationale de données maladies rares

1- Optimiser les modalités d’évaluation et de financement des centres de référence maladies rares : Créer, financer, optimiser l’évaluation de centres de référence de maladies rares.

2- Mise en place de programmes pour élaborer des protocoles nationaux de diagnostic et de soins de maladies rares

3- Garantir la qualité de prise en charge médicamenteuse adaptée à chaque patient atteint de maladie rare ( accès , disponibilité, améliorer la connaissance )

Développer les liens entre les acteurs de la prise en charge et l’accompagnement 1- Promouvoir le recours techniciens d’insertion

2- Améliorer et diffuser les connaissances sur les conséquences des maladies rares en termes de handicap et de retentissement sur la scolarité et la qualité de vie des personnes, des risques inhérent a leur handicap,

Améliorer les pratiques des professionnels de santé1- Evaluer l’apport des nouveaux métiers pour les maladies rares. 2- Renforcer les connaissances sur les maladies rares des professionnels de santé et du secteur social, actualiser les connaissances sur les maladies rares des professionnels de santé (FMC), diffuser des recommandations de bonnes pratiques sur les situations d’urgence liées aux maladies rares, produire des modules d’enseignement numérique, intégrer un module maladies rares dans le programme de la « médecine de famille »

• Rendre accessible l’information et la diffuser

• 1- Organiser une action de communication nationale annuelle sur les maladies rares

• 2- Promouvoir « Maladies Rares Info

Services » comme numéro unique de renseignement téléphonique maladies rares

• 3- Diffuser des informations aux patients et à leurs médecins traitants