Referat: Das Unbehagen mit biotechnolgischen Onkologika

17.08.2011 1

Das Unbehagen mit biotechnologischen Onkologika (dt. Übersetzung Präsentation 4th Annual Oncology Summit Europe 24-25 Nov. 2011, Berlin)

santésuisse

19. Jan. 2012

Juho Peters,

Projektleiter Ressort Tarifstrukturen santésuisse

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Zu meiner Person

• santésuisse Berater für medizinische Belange der Spezialitätenliste, Analysenliste, TARMED, MiGeL, Anfragen

• FMH Innere Medizin, Spez. Nephrologie (1989), FMH Pharmazeutische Medizin (1997)

• Curriculum Vitae: 10 Jahre Spital, 15 Jahre Industrie, 3 Jahre Swissmedic Clinical Reviewer, seit 2005 santésuisse

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ÜBERSICHTTeil I: Einführung in Thematik

Teil I: Einführung in Thematik

• Motivation und Rahmen

• Epidemiologie (Mortalität CV, Onkologie)

• Wirksamkeitsnachweis (Surrogat- Endpoints, Hard Endpoints)

- RCT in Mortalität/Morbidität Endpoints

- WZW gemäss Gesetz und Verordnungen

• Marktzulassung (Swissmedic: => FI) – Kassenpflicht (BAG: => SL)

• Kostenentwicklung

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ÜBERSICHTTeil II: Unbehagen

Teil II: Unbehagen

• Biotechnologische Onkologica

- Methode

- Resultate

- Zusammenfassung, Interpretation, Konklusion

• Vorschläge

• Diskussion

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Teil I: Einführung in ThematikMotivation und Rahmen

• Wachsendes Unbehagen bez. Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit

• Grundkonstellation:

- Sicherstellen von wirksamer Therapie (zu vollen Kosten)

- Infragestellung von unwirksamer Therapie zu vollen Kosten

- Vermeiden von viel bezahlen für Wenig Wirksamkeit

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Epidemiologie (Mortalität CV, Onkologie)

• Sterbeursache Nr. 1: Gefässverschlüsse:

- Coronare Herzkrankheit: Infarkt, Arrhythmie, Herzinsuffizienz

- Cerebrovasculäre Insulte (Hirnschläge)

• Sterbeursache Nr. 2: Maligne Tumore (Krebs)

- Lunge

- Brust

- Colo-Rectal

- Prostata

- Gynäkologische Organe

- usw

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Krebs 2009

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Epidemiologie (Mortalität CV)

Longitudinalverlauf in den letzten 50 Jahren:

• CV: peak in den 70er-Jahren mit Mortalität 450/100‘000 jährlich, heute 350/100‘000 jährlich dank folgender Interventionen

- Blutdrucksenkung

- Hyperlipidämiesenkung

- Ernährungsumstellung

- Antithrombotika (Aspirin…)

- Akutinterventionen, vor allem coronar

- Diabetesbehandlung

• Senkung von hohem BD, Hyperlipidämie, hohem BZ: sind seit Ende letztes Jahrhundert validiert durch grossangelegte Mega RCT:

⇒ Reduktion von Tod, MI, CVI, Hospitalisation..

⇒ Senkung von BD, Lipide, BZ reduziert Ereignisse von erheblicher klinischer Relevanz

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Epidemiologie (Mortalität CV)


⇒ Outcome Mortalität/Morbidität in CV Medizin ist adressiert

⇒ zu annehmbaren Kosten (z. Bsp CHF 10.- bis 30.-/Tag)

KEIN UNBEHAGEN!

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Epidemiologie (Mortalität Onkologie)


Krebs

• Maligne Tumoren: Mortalität steigt seit 100 Jahren an, von ca 80/100‘000 auf 250/100‘000, Ursachen heterogen (Alter, Diagnostik, Geographie, Erfolgreiche Bekämpfung von z. Bsp Infektionen, limitierte therapeutisch Möglichkeiten…)

• Interventionen: Chirurgie, Radiotherapie, Chemotherapie, Hormontherapie

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Chemotherapie: Longitudinalverlauf in den letzten 50 Jahren: Punktuelle Erfolge

� Testis (Inzidenz 1,1%) => Heilung

� Lymphome (Inzidenz Non-Hodgkin 3,9%; Hodgkin (0,6%) => Langzeitremission/Heilung

� Leukosen (Inzidenz 2,4%) => Langzeitremission/Heilung

Ungefähr 6,5% der diagnostizierten Krebsarten erfolgreich behandelbar.

Mortalität von den häufigen Krebsarten (Lunge, Brust, Colorectal, Prostata, Pankreas, Leber) verbessert, etwa dank biotechnologica ?

⇒ Krebsmortalität seit 1990 +/- konstant im Lande 250/100‘000 Einwohner

⇒ Von Durchbruch seit Einführung biotechnologica kann nicht die Rede sein

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From bench to bedside: Frage der Ueberlebensverlängerung infolge Einwirkung auf erwähnte Targets

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Beispiel Brustkrebs• BMJ, 11. Aug. 2010: Disparities in breast cancer mortality trends between 30European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database

- Zeitraum 1989-2006;

- Interventionen sind Mammographie-Screening, Chirurgie, Radiotherapie, Onkologie, Hormontherapie

- Resultate: Länder mit Reduktion bis 30% (UK, NL), Länder ohne Reduktion (Skandinavien), Länder mit Anstieg (Baltikum, Osteueropa); Impact der Onko-therapie im Paper nicht festgehalten.

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Einführung

Beispiel Darmkrebs: Erstindikation von Avastin: metast. ColoRectalCarcinom (m CRC): Zusammenfassung von 40 Jahren Onkotherapie

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Epidemiologie (Onkologie)


Krebs

⇒Outcome Mortalität/Morbidität in der Onko-Therapie adressiert?

⇒ zu annehmbaren Kosten? (z. Bsp. Mabthera CHF 68.-, YondelisCHF 425.-/Tag)

WACHSENDES UNBEHAGEN!

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Wirksamkeitsnachweis (Surrogate markers, Hard Endpoints)WZW gemäss Gesetz und Verordnungen

• KVG Art. 32: Die Leistungen nach den Artikeln 25–31 müssen wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich sein. Die Wirksamkeit muss nach wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen sein

• Ist mit biotechnologischen Onkologica der wissenschaftliche Wirksamkeitsnachweis für die Kassenpflicht erbracht?

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Wirksamkeitsnachweis (Surrogate markers, Hard Endpoints)

• Evidenced Based Medicine (EBM): Wirksamkeitsnachweis mittels prospektiven, kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studien (RCT)

- Hard Enpoints: in valablen klinischen Endpunkten

- Surrogate markers : a biomarker intended to substitute for a clinical endpoint

• CV

- BD, Hyperlipidämie, BZ als Surrogat Markers: sind seit Ende letztes Jahrhundert validiert durch grossangelegte Mega RCT: Therapie führt zu Senkung von Mortalität und Morbidität als valable klinische Endpunkte

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• Onkologie:

- Hard Endpoints: Mortalität, Morbidität:

Overall Survival, (Event Free Survival bei adjuvanten Therapien), Remission bei Leukosen / Lymphomen

• Surrogate markers: Progressionfree survival (PFS), Overall Response (OR), Time to Progession (TTP), laborchemische und cytologischeBiomarkers etc.

• PFS als Surrogate marker:

- Hat vorübergehendes Aufhalten des Tumorwachtums einen lebensverlängernden Effekt?

- Ist er validiert?

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Zitat: „For the first year, there was a statistically significant 40% difference in Disease Free Survival compared to the FOLFOX without bevacizumab group or no therapy with wide separation of the curves. However continuation for a further two years indicated that these benefits were were transient and statistical significance was lost completely by the end of 3 years.“

(ASCO 2009: Avastin adjuvant in CRC, NSAPB C-08)

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Marktzulassung (Swissmedic) –Kassenpflicht (BAG)

MARKTZULASSUNG:

1. Schritt: Überprüfung von Wirksamkeit, Sicherheit, Qualität (Risiko-Nutzen)

Gesuchsteller stellt Gesuch anSwissmedic:

• Verfügung und Veröffentlichung der Fachinformation

Verkauf

KASSENPFLICHT

2. Schritt: Überprüfung von Wirksamkeit, Zweckmässigkeit, Wirtschaftlichkeit (WZW) (Kosten-Nutzen)

Marktzulassungsinhaber stellt Gesuch an BAG:

• Verfügung und Eintrag in die Spezialitätenliste mit/ohne Limitatio

Verkauf mit Kostenübernahme durch Grundversicherung

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Marktzulassung (Swissmedic) –Kassenpflicht (BAG)

• Die von Swissmedic verfügte Fachinformation (FI) im Arzneimittel-Kompendium ist Referenzdokument für ärztliche Verordnung.

• Spezialitätenliste des BAG, mit/ohne Limitationen:

• Kassenpflicht:

→ Für Rückvergütungen müssen beide Dokumente eingehalten werden.

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Kostenentwicklung nach Indikationsgebiet

Übrige; 25.0% Übrige; 23.6%

Muskel/Skelettsystem; 6.0%

Muskel/Skelettsystem; 6.9%

Haut; 8.0%Haut; 3.7%

Infektionen; 10.0%Infektionen; 11.2%

Atemwegsystem; 10.0%

Atemwegsystem; 6.7%

Magen-Darm; 10.0%

Magen-Darm; 7.7%

Zentralnervensystem; 13.0%

Zentralnervensystem; 16.4%

Herz-Kreislauf; 15.0%

Herz-Kreislauf; 14.3%

Zytostatika/Krebs; 3.0%Zytostatika/Krebs; 9.5%

1994 2009

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Kostenentwicklung nach Indikationsgebiet

1999-2009: Kostenentwicklung bei biotechnologischen Oncologica

234 Mio14 Mio.Fabrikabgabepreis (CHF)

20091999

CHF 4,7 MiaCHF 23,2 Mia

Kostenblock MediOKP-Kosten 2008

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Teil II: UnbehagenBiotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Übersicht

Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011

• Einführung

• Methode

• Resultate

• Zusammenfassung, Interpretation, Konklusion

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Teil II: UnbehagenBiotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Einführung

Krebstherapie:

Lokaltherapie: von soliden Tumoren

• Chirurgie bei Erstdiagnose und bei Metastasen

• Radiotherapie bei Erstdiagnose und bei Metastasen

Systemische Therapie: von hämatologischen Tumoren (des blutbildenden Markes, Lymphknoten) und Metastastic Disease von soliden Tumoren

• Klassische Chemotherapie → biotechnologische Onkologica „on top“

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Methode

• Überprüfen der Wirksamkeit anhand

- Swissmedic verfügter FI, EU SmPC und FDA PrescriptionInformation. Durch rigorosen Review und behördlicher Verfügung entspricht enthaltene Information medizinisch und juristisch der„Wahrheit“.

- Konsultation von Peer Reviewed Artikel

• Einpflegen folgender Information in eine Excel Datenbank (Spaltenüberschrift):

- Name Produkt und Wirkstoff

- Indikationen gemäss FI, Markt-Zulassungsdatum jeder Indikation

- SL Eintrag, allfällige Limitatio, Datum Aufnahme in Kassenpflicht genannter Indikationen

- Tagestherapiekosten (TTK)

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Methode

- Wirksamkeitsnachweis gemäss Aussagen zur Statistik, Irrtumsgrenze 0,05 (p)

� Hard Endpoint wie Overall Survival, Event Free Survival, Remission bei Leukosen/Lymphomen

� Surrogate Marker: Progression Free Survival, Over All Response, Time to Progession, biochemisch und zytologische Marker, usw.

- Kommentar zum Wirksamkeitsnachweis: Studiendesign, Anzahl Patienten, Dauer

- Evidenzklasse gemäss Erfordernissen der EBM Ib-IV (Cochrane Classification)

- Dauer der Wirksamkeit in Monaten

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Einführung

Biotechnologische Onkologica finden Anwendung seit 1998 (Mabthera)

Heute verfügbare Wirkstoffe in folgenden Tumorerkrankungen:

18 Wirkstoffe, 37 Indikationen:

• 15/37 in metastasierenden Tumoren

• 2/37 im Frühstadium (adjuvant )

• 9/37 in nicht soliden Tumoren (Leukämien, Lymphomen)

• 10/37 in lokal fortgeschrittenen Tumoren, Glioblastom…

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Resultate

18 Wirkstoffe,

36 Indikationen

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• Late Breaking News: � US FDA removes bevacizumab (Avastin®) breast cancer indication

� Date published: 21/11/2011 17:06

“Genentech (Roche) subsequently completed two additional studies; data from these showed that the addition of bevacizumab to chemotherapy resulted in only a small effect on tumour growth without any evidence of an improvement in overall survival or quality of life, compared to chemotherapy alone.”

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• Beispiele von Wirksamkeit in Hard Endpoints:

- Overall Survival (OAS)

- Überlebenszeit

- Gesamtüberleben

- Median Survival

- Todesrate

- Hazard Ratio (zu OAS)

- (Event Free Survival)

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Beispiele von Wirksamkeit in Hard Endpoints:• Erbitux® (Cetuximab):

In Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem Wildtyp-K-Ras-Gen, wenn eine zytotoxische

Therapie unter Einschluss von Irinotecan versagt hat.

RCT in Pat. ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, Kombo von Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) vs

Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde.

Retrospektive Analyse der KRAS-Wildtypus von 63% der Pat. ergab: Gesamtüberlebensvorteil (OS) um 3,5 Monate (23,5 Monate vs. 20,0 Monate, HR =

0,796, p= 0,0093).

Kassenpflicht seit 2004 zu TTK CHF 220.- (70kg Pat), Jahr CHF 81‘645.- (3,5 Monate Überlebensvorteil).

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Beispiele von Wirksamkeit in Hard Endpoints:• Herceptin® (Trastuzumab):

-metastasiertem Mammakarzinom, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren;

offene RCT: Herceptin + all Chemotherapy (n=235) vs. all Chemotherapy (n = 234)

Median Survival um 5 Monate (22,3 Monate vs. 17,25 Monate, p= 0,05) verlängert.

Kassenpflicht seit Nov. 2002 zu TTK CHF 148.- , Jahr CHF 54‘020.- (5 Monate Überlebensvorteil).

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Beispiele von Wirksamkeit in Hard Endpoints:• Mabthera® (Rituximab)

- Behandlung CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie; Erhaltungstherapie

Randomisierte, offene RCT Studie , CVP + Mabthera vs CVP alleine in N=321 Pat.

Todesrate (3 Jahre Überleben ) signifikant besser mit 93% gegenüber 85%;

Kassenpflicht seit 1998 zu TTK CHF 68.-, Jahr CHF 24820.- (3-Jahre Überlebensvorteil 7% besser als Kontrollbehandlung).

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• Beispiele von Surrogat Markers:

- Progression Free Survival (PFS)

- Over All Response (ORR)

- Locoregionale Kontrolle des Tumors

- Complete Hematologic Response (CHR)

- Time To Progression (TPP)

- Cytogenetisches Ansprechen (CyR)

- Hämatologic Response (HR)

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Beispiele von Wirksamkeit in Surrogat Markers:

• Afinitor® (Everolimus):

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib (Sutent ®)oder Sorafenib (Nexavar ®)

Doppelblinde RCT in 410 Pat vs Pc (2:1) nach Vorbehandlung mit Sutent/Nexavar/Avastin/Interferon.

Bez. Gesamtüberleben kein Unterschied, PFS 4,0 vs 2 Monate zu Gunsten Afinitor;

Kassenpflicht seit 01.02. 2010 zu Tagestherapiekosten CHF 187.-. Jahrestherapie zu CHF 68‘000.-

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Beispiele von Wirksamkeit in Surrogat Markers:• Yondelis® (Trabectedin):

Behandlung von Patienten mit Liposarkom und Leimyosarkom nach Versagen oder Intoleranz von Anthrazyklinen und Ifosfamid

Keine Kontrolltherapie; 2 verschiedene Dosisgruppen in Gruppe Leiomyosarkom, 1 Gruppe Liposarkom; ca. 100 Pat. Behandelt bis zu 38 Zyklen;

Keine Wirksamkeit nachvollziehbar

Kassenpflicht seit 01.04. 2010 zu Tagestherapiekosten CHF 425.-. Jahrestherapie zu CHF 155‘000.-

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• Wirksamkeit in Hard Endpoints (Überleben, Eventfree Survival …):

16 von 36 Indikationen

(TTK Schnitt: CHF 185.-)

• Wirksamkeit in Surrogatmarker (Progression Free Survival, Time To Progression Labormarker ...):


(TTK Schnitt: CHF 141.-)

• Wirksamkeit nicht nachgewiesen: (keine vergleichende Studie, Fallberichte..)


(TTK Schnitt: 192.-)

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Zusammenfassung, Interpretation, Konklusion

Unbehagen mit biotechnologischen Onkologica:

• Mangelhafter Wirksamkeitsnachweis:

• Hard Endpoints in bestenfalls 50% der Indikationen, Überlebensvorteil um Wochen bis Monaten bei jahrelangem tumorleiden

• Surrogatmarker genügt für Kassenpflicht in bis zu 50% der Indikationen

• Keine nachvollziehbare Wirksamkeit in bis zu 15% der Indikationen

• Mangelhafte Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben Art. 32 KVG für Kassenpflicht:

• Vollpreise trotz mangelhafter Wirksamkeit

• Wenig Effekt zu sehr hohen Kosten

• Seit Einführung erheblicher Preisanstieg, von TTK CHF 68.- auf CHF 425.-

• Kein Zusammenhang zwischen Preis und Wirksamkeit

• Gegenüber herkömmliche Onkologica Preisanstieg 10-100-fach

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Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011: Perspektive

Neue Immunstimulierende biotechnologische Onkologica, noch nicht OKP pflichtig

• Yervoy® (Ipilimumab) in metast. Melanom:

Überleben von median 6 Monate auf max. 10 Monate verlängert gegenüber Dacin®

(Decarbazin)

Vorstellung des Zulassungsinhabers: Therapiekosten ca. 50-100 x Dacin®

• Zelboraf® (Vemurafenib) in metast. Melanom:

Überleben von median 7,9 Monate auf 9,6 verlängert gegenüber Dacin® (Decarbazin)

Vorstellung des Zulassungsinhabers: Therapiekosten ca. 60 x Dacin®

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„Personalized“ Medicine• Heute: Populations bezogener Wirksamkeitsnachweis gemäss wissenschaftlichen

Kriterien (Studiengruppen > 100 Patienten)

• Zukunft: Rückfall in „Fall von“- Denken (Fallserien)

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Kultur heute für Rückvergütung bei onkologischen Biotechnologica:

• Sehr hohe Preise für sehr wenig Wirksamkeit, Nutzen/Kosten grotesk unverhältnismässig.

• Permissive Rückvergütung ohne obere Grenze

Für SL-Produkte: HTA-Anwendung des EDI/BAG ist unterwegs.

• „Operationalisierung“ WZW zur Beurteilung: Vernehmlassung seit Mitte Juni, Frist bis 31. 08. 2011

• „Operationalisierung“ WZW zur Beurteilung im Einzelfall für OLU und Indikationen ausserhalb SL gemäss KVV Art. 71a/b: AG WZW hat branchenintern ein Arbeitspapier in Vernehmlassung, Frist 31. 08. 2011

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Vorschläge

Teilpreis für mangelhaft bis nicht belegte Wirksamkeit

Kassenpflicht bei mangelhaftem Wirksamkeitsnachweis ablehnen

Zulassungsbehörden (Swissmedic, BAG) auffordern, Wirksamkeitskriterien gemäss Gesetz umzusetzen.

Surrogat marker für Wirksamkeitsnachweis in Frage stellen

Auch für onkologische Indikationen wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis für Hard Endpoints

Einführen neue Preisfestsetzung: APV und QV obsolet, Ergänzung mittels HTA

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Vorschläge

No cure - no pay

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Haben Sie auch ein Unbehagen?

Herzlichen Dank

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Diskussion

Health & Medicine

Referat: Das Unbehagen mit biotechnolgischen Onkologika